陳 煒,張念志,朱福生
1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031; 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230000
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)(簡稱慢阻肺)是一種常見的氣道慢性炎癥性的疾病。氣道炎癥是COPD 的重要特征[1]。COPD 主要表現(xiàn)為咳、痰、喘,屬于中醫(yī)之“肺脹”范疇。慢阻肺反復(fù)加重會產(chǎn)生諸多的合并癥和并發(fā)癥,累及心腦血管、情感認(rèn)知功能、骨骼肌等諸多方面,損害機體功能和健康狀況,使住院率和死亡率上升。感染仍是COPD 急性加重的主要因素,中醫(yī)責(zé)之于痰濁潴留,感受外邪而發(fā),尤以感寒者居多。四子溫肺湯乃首屆全國名中醫(yī)韓明向教授從溫辨治COPD的經(jīng)驗方[2]。導(dǎo)師韓明向教授認(rèn)為,肺脹總屬陽虛陰盛,本虛標(biāo)實之證,風(fēng)寒外襲是肺脹最常見的外因,而痰飲是肺脹形成的重要病理因素,若陽氣足則溫煦推動作用正常,飲邪自除,猶“離照當(dāng)空,陰霾四散”。故從溫立法,首創(chuàng)四子溫肺湯辨治肺脹。前期研究發(fā)現(xiàn),四子溫肺湯可有效改善慢阻肺急性加重的臨床癥狀,減輕氣道黏液高分泌[3]。故在前期研究的基礎(chǔ)上,觀察四子溫肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對痰濕蘊肺證慢阻肺急性加重期患者高遷移率族蛋白B1(High mobility group protein B1,HMGB1)、克拉拉細(xì)胞蛋白16(Claraz cell protein-16,CC16)表達(dá)的影響,從中醫(yī)證候積分變化和氣道炎癥指標(biāo)變化來觀察療效,探討其可能的作用機制。
1.1 臨床資料選擇2019 年2 月至2020 年2 月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的60 例慢阻肺急性加重期痰濕蘊肺型患者為觀察對象,隨機分為觀察組和對照組,每組各30例。觀察組中男20例,女10例;平均年齡(65.53±8.66)歲;平均病程(11.25±3.25)年。對照組中男18例,女20例;平均年齡(65.43±6.85)歲;平均病程(9.24±4.60)年。兩組患者基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入:1)符合《2019 年GOLD 慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀》[1]中慢阻肺急性加重期且中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011 版)》[4]中痰濕蘊肺證者;2)年齡40~85 周歲者;3)肺功能分級為Ⅱ~Ⅳ級者;4)本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號:2017AH-08),知情同意且自愿參與研究治療者。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除:1)由腫瘤、結(jié)核、真菌等其他因素引起的咳喘者;2)合并嚴(yán)重心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病者;3)精神病患者;4)對中藥過敏者。
1.4 治療方法對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療[1]:根據(jù)病情,合理使用抗生素;靜脈使用激素、茶堿類藥物;必要時吸入β2受體激動劑,抗膽堿能藥物;必要時使用無創(chuàng)呼吸機進(jìn)行輔助通氣。觀察組在對照組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用四子溫肺湯。藥物組成:黃荊子10 g,白芥子10 g,五味子10 g,紫蘇子10 g,蜜百部10 g,紫菀10g,款冬花10 g,蜜麻黃6 g,射干10 g,細(xì)辛3 g。隨癥加減:喘劇,加用葶藶子(包煎)10 g、杏仁(后下)9 g;寒甚,加用附子(先煎)10 g、肉桂10 g;痰黏,加用姜半夏9 g、陳皮10 g。上述藥物均來自安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房,院方代煎,每劑煎煮2 袋,每袋200 mL,早晚各1袋,溫服,10天為1個療程。
1.5 觀察指標(biāo)
1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》擬定臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)。無效:證候積分(各個癥狀的計分總和)減少<30%;有效:30%≤證候積分減少<70%;顯效:70%≤證候積分減少<95%;臨床控制:證候積分減少≥95%。
1.5.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評定,按氣短、胸悶、咳嗽、咳痰、喘息的輕重程度,由重到無分為4級,分別計3、2、1、0分。
1.5.3 血清HMGB1、CC16水平 收集兩組患者肘靜脈血2 mL,檢測血清HMGB1、CC16 水平(試劑盒來自武漢基因美科技有限公司),具體操作詳按說明書。
1.5.4 安全性指標(biāo) 檢測兩組患者治療前后血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖。
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計量資料以±s表示,采用t檢驗;計數(shù)資料以n,%表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 臨床療效總有效率觀察組為93.33%(28/30),對照組為80.00%(24/30),觀察組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。
表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]
2.2 中醫(yī)證候積分治療前兩組中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.05),且觀察組較對照組明顯下降(P<0.05)。見表2。
表2 兩組中醫(yī)證候積分及血清HMGB1、CC16水平比較(±s)
表2 兩組中醫(yī)證候積分及血清HMGB1、CC16水平比較(±s)
注:#表示與同組治療前比較,P<0.05;*表示與對照組治療后比較,P<0.05
組別例數(shù)中醫(yī)證候積分(分)咳痰1.60±0.72 0.70±0.79#*1.73±0.78 0.77±0.73#時間治療前治療后治療前治療后喘息1.67±0.76 0.83±0.75#*1.63±0.67 1.07±0.87#氣短1.77±0.73 0.87±0.78#*1.60±0.62 1.00±0.87#胸悶1.50±0.73 0.97±0.85#*1.57±0.68 1.13±0.86#觀察組CC16(ng/mL)31.04±14.65 40.93±12.35#*29.43±5.96 32.93±6.28#30對照組30咳嗽1.70±0.75 0.60±0.67#*1.63±0.72 0.87±0.73#實驗室指標(biāo)HMGB1(pg/mL)128.73±22.39 103.18±17.08#*133.19±26.47 116.25±28.29#
2.3 血清HMGB1、CC16 變化兩組治療前血清HMGB1 及CC16 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組均較治療前改善(P<0.05),且觀察組較對照組明顯改善(P<0.05)。見表2。
2.4 安全性兩組患者治療前后血常規(guī)、心電圖、肝、腎功能無異常改變,治療過程中未見不良反應(yīng)發(fā)生。
COPD 的特征性改變呈現(xiàn)為氣道、肺實質(zhì)、肺血管的慢性炎癥,炎癥機制為COPD 發(fā)病的核心機制,持續(xù)存在的氣道炎癥會導(dǎo)致肺組織正常結(jié)構(gòu)的受損,逐漸侵犯到終末小支氣管和周圍肺泡,最終引發(fā)了肺彈性不可逆的減退,收縮舒張功能嚴(yán)重受到限制,并引起慢性黏液高分泌狀態(tài),加重氣道阻塞和炎癥反應(yīng)。肺臟不同部位存在的中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與了這一過程,而小氣道的炎癥反應(yīng)的劇烈程度則與COPD 的病情發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[5]。因此,檢測與COPD 氣道炎癥相關(guān)的炎性指標(biāo)有助于病情的嚴(yán)重程度的判斷,從而指導(dǎo)臨床治療,評價療效,判斷預(yù)后。
HMGB1 是近年來發(fā)現(xiàn)的促炎效應(yīng)顯著的細(xì)胞因子,具有顯著的促炎效應(yīng),可由壞死的細(xì)胞釋放后轉(zhuǎn)移到炎癥處,也可由活化后的免疫細(xì)胞分泌到細(xì)胞外,與有關(guān)受體,如TLR2、TLR4 等結(jié)合促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的生成,并介導(dǎo)下游的炎癥反應(yīng)[6-7]。HMGB1 在COPD 的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用,如介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、破壞正常肺組織、誘導(dǎo)氣道重塑等,參與COPD 的多個病理環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),HMGB1能夠誘導(dǎo)瀑布式的炎癥反應(yīng)發(fā)生,加速炎性細(xì)胞的分泌,產(chǎn)出更多的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β),從而形成復(fù)雜的炎癥因子網(wǎng)絡(luò)[8]。研究發(fā)現(xiàn),AECOPD組患者血清HMGB1水平與肺功能指標(biāo)第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,F(xiàn)EV1)和用力肺活量(forced vital capacity,F(xiàn)VC)呈顯著負(fù)相關(guān),因此可用于評估肺功能和炎癥水平,對加強預(yù)防和早期治療能起到積極作用[9]。
CC16 是一種主要由肺細(xì)支氣管黏膜的Clara細(xì)胞分泌的16-KDa 同型二聚體蛋白,參與支氣管上皮損傷后的再生。CC16 與COPD 的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系,具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等功能,可反映支氣管上皮細(xì)胞的完整性并預(yù)測COPD 的嚴(yán)重程度或進(jìn)展情況[10]。研究發(fā)現(xiàn),CC16 可能通過抑制p38 絲裂原激活蛋白激酶(p38 mitogenactivated protein kinase,p38 MAPK)信號通路激活自噬,從而逆轉(zhuǎn)炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的發(fā)生[11]。CC16 參與慢阻肺急性加重的發(fā)生、發(fā)展,AECOPD 患者因氣道上皮受損嚴(yán)重,故分泌的CC16水平較對照組顯著降低,且CC16水平與肺功能呈正相關(guān),與病情嚴(yán)重程度存在負(fù)相關(guān),因此檢測血清CC16 的水平有助于預(yù)測患者的病情變化及療效評價[12]。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,“痰飲”是慢阻肺的重要致病因素,同時也是其常見的病理產(chǎn)物。肺位居上,為嬌臟,不耐寒熱,易受邪犯,且為水之上源,導(dǎo)致肺失宣降,水液布散失調(diào),聚而形成痰飲。脾為后天之本,居中焦,可運化水濕,與肺臟母子相依,若脾陽虧虛,則運化失節(jié),無力治水,易形成痰飲。腎為水之下源,被稱為水臟,腎陽為人一身陽氣之根,若腎陽不足,則溫煦無力,腎之氣化失司,水液代謝失常,蓄而為痰飲??梢姳静√碉嬎疂竦男纬桑嘤蓹C體臟腑陽氣虛弱而致,溫陽化飲顯得尤為必要,故對于病位主要在上焦,證屬痰濕蘊肺者,治則以溫肺化痰,降逆平喘為要。
韓明向教授認(rèn)為,痰飲在肺脹的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。素體陽虛復(fù)感外邪,痰飲阻于氣道,肺氣不降而見咳喘諸癥。飲為陰邪,遇寒則凝,得溫則行。取仲景“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”之意,結(jié)合“肺喜溫而惡寒”的特點,采用溫法辨治肺脹,陽氣旺盛則推動溫煦作用復(fù)常,痰飲可除,喘咳自平。四子溫肺湯是韓明向教授從溫辨治肺脹思想指導(dǎo)下的治療COPD 的驗方,臨床靈活化裁運用[13],溫法在肺系疾病的治療應(yīng)用中療效確切,能有效改善慢阻肺的氣道黏液高分泌狀態(tài),減輕氣道炎癥[14-15]。本方針對肺脹痰濕內(nèi)蘊,痰氣兼治、寓意于溫的經(jīng)驗方,以治痰為核心,以調(diào)暢氣機為要,對慢阻肺采用從溫而治的方法。
四子溫肺湯中以黃荊子、白芥子為君,黃荊子性溫,味辛、苦,歸肺、肝、胃經(jīng),具有祛風(fēng)、化痰、止咳、行氣、止痛之功效。藥理研究發(fā)現(xiàn),黃荊子中分離的黃荊子素、黃酮類等成分,具有增強免疫、解熱鎮(zhèn)痛、抑菌、抗氧化等多種生物活性。白芥子性溫,味辛,歸肺、胃經(jīng),有利氣豁痰、溫中開胃、散痛消腫之功。研究發(fā)現(xiàn),白芥子單藥,可降低大鼠血清IgE 水平,減少其介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒、肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等炎性介質(zhì),從而減輕肺組織的炎癥程度[16]。炙麻黃、炙百部、紫菀、款冬花、紫蘇子為臣藥。百部、紫菀、款冬花潤肺化痰,助肺行肅降功能。紫菀配款冬花則肺潤痰消咳平,協(xié)蘇子降氣平喘。細(xì)辛、五味子、射干共為佐藥。射干具有消痰利咽的功效,善消痰結(jié)。五味子酸斂,細(xì)辛辛散,一散一斂,開合相濟,相互制約,可增強止咳平喘之效。本方有開有合,有宣有降,溫而不燥,潤而不膩,痰氣兼治,共達(dá)溫肺化痰、降肺平喘之功。
溫法是中醫(yī)治療肺系疾病的一種特色治療方法,針對痰濕蘊肺證之肺脹,從溫而治,能有效提高臨床綜合療效。本研究發(fā)現(xiàn),四子溫肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以更好地降低AECOPD 患者血清HMGB1水平,使血清CC16表達(dá)水平較治療前上升,快速緩解慢阻肺急性加重期患者咳嗽、咯痰、喘悶等臨床癥狀,增強AECOPD 患者運動耐力。四子溫肺湯協(xié)同西醫(yī)綜合治療從溫辨治,通過減輕氣道炎癥反應(yīng),改善黏液高分泌狀態(tài)發(fā)揮作用,改善患者的生活質(zhì)量,發(fā)揮中醫(yī)辨治的特色與優(yōu)勢。今后應(yīng)通過體內(nèi)外實驗結(jié)合的研究方法,采用Western blot、RT-qPCR 等分子生物學(xué)技術(shù),更加深入探討四子溫肺湯對COPD 的氣道黏液高分泌和氣道炎癥的作用機制,為中醫(yī)藥防治COPD 的新靶點提供充分的科學(xué)依據(jù)。