四子溫肺湯治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰濕蘊肺證患者臨床觀察*

陳 煒，張念志，朱福生

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031； 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）（簡稱慢阻肺）是一種常見的氣道慢性炎癥性的疾病。氣道炎癥是COPD 的重要特征［1］。COPD 主要表現(xiàn)為咳、痰、喘，屬于中醫(yī)之“肺脹”范疇。慢阻肺反復(fù)加重會產(chǎn)生諸多的合并癥和并發(fā)癥，累及心腦血管、情感認(rèn)知功能、骨骼肌等諸多方面，損害機體功能和健康狀況，使住院率和死亡率上升。感染仍是COPD 急性加重的主要因素，中醫(yī)責(zé)之于痰濁潴留，感受外邪而發(fā)，尤以感寒者居多。四子溫肺湯乃首屆全國名中醫(yī)韓明向教授從溫辨治COPD的經(jīng)驗方［2］。導(dǎo)師韓明向教授認(rèn)為，肺脹總屬陽虛陰盛，本虛標(biāo)實之證，風(fēng)寒外襲是肺脹最常見的外因，而痰飲是肺脹形成的重要病理因素，若陽氣足則溫煦推動作用正常，飲邪自除，猶“離照當(dāng)空，陰霾四散”。故從溫立法，首創(chuàng)四子溫肺湯辨治肺脹。前期研究發(fā)現(xiàn)，四子溫肺湯可有效改善慢阻肺急性加重的臨床癥狀，減輕氣道黏液高分泌［3］。故在前期研究的基礎(chǔ)上，觀察四子溫肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對痰濕蘊肺證慢阻肺急性加重期患者高遷移率族蛋白B1（High mobility group protein B1，HMGB1）、克拉拉細(xì)胞蛋白16（Claraz cell protein-16，CC16）表達的影響，從中醫(yī)證候積分變化和氣道炎癥指標(biāo)變化來觀察療效，探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2019 年2 月至2020 年2 月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的60 例慢阻肺急性加重期痰濕蘊肺型患者為觀察對象，隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。觀察組中男20例，女10例；平均年齡（65.53±8.66）歲；平均病程（11.25±3.25）年。對照組中男18例，女20例；平均年齡（65.43±6.85）歲；平均病程（9.24±4.60）年。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合《2019 年GOLD 慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀》［1］中慢阻肺急性加重期且中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011 版）》［4］中痰濕蘊肺證者；2）年齡40～85 周歲者；3）肺功能分級為Ⅱ～Ⅳ級者；4）本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：2017AH-08），知情同意且自愿參與研究治療者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）由腫瘤、結(jié)核、真菌等其他因素引起的咳喘者；2）合并嚴(yán)重心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病者；3）精神病患者；4）對中藥過敏者。

1.4 治療方法對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療［1］：根據(jù)病情，合理使用抗生素；靜脈使用激素、茶堿類藥物；必要時吸入β2受體激動劑，抗膽堿能藥物；必要時使用無創(chuàng)呼吸機進行輔助通氣。觀察組在對照組西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用四子溫肺湯。藥物組成：黃荊子10 g，白芥子10 g，五味子10 g，紫蘇子10 g，蜜百部10 g，紫菀10g，款冬花10 g，蜜麻黃6 g，射干10 g，細(xì)辛3 g。隨癥加減：喘劇，加用葶藶子（包煎）10 g、杏仁（后下）9 g；寒甚，加用附子（先煎）10 g、肉桂10 g；痰黏，加用姜半夏9 g、陳皮10 g。上述藥物均來自安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房，院方代煎，每劑煎煮2 袋，每袋200 mL，早晚各1袋，溫服，10天為1個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》擬定臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)。無效：證候積分（各個癥狀的計分總和）減少＜30%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；顯效：70%≤證候積分減少＜95%；臨床控制：證候積分減少≥95%。

1.5.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進行評定，按氣短、胸悶、咳嗽、咳痰、喘息的輕重程度，由重到無分為4級，分別計3、2、1、0分。

1.5.3 血清HMGB1、CC16水平 收集兩組患者肘靜脈血2 mL，檢測血清HMGB1、CC16 水平（試劑盒來自武漢基因美科技有限公司），具體操作詳按說明書。

1.5.4 安全性指標(biāo) 檢測兩組患者治療前后血常規(guī)、肝、腎功能及心電圖。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n，%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效總有效率觀察組為93.33%（28/30），對照組為80.00%（24/30），觀察組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 ［n（%）］

2.2 中醫(yī)證候積分治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組較對照組明顯下降（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分及血清HMGB1、CC16水平比較（±s）

表2 兩組中醫(yī)證候積分及血清HMGB1、CC16水平比較（±s）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別例數(shù)中醫(yī)證候積分（分）咳痰1.60±0.72 0.70±0.79#*1.73±0.78 0.77±0.73#時間治療前治療后治療前治療后喘息1.67±0.76 0.83±0.75#*1.63±0.67 1.07±0.87#氣短1.77±0.73 0.87±0.78#*1.60±0.62 1.00±0.87#胸悶1.50±0.73 0.97±0.85#*1.57±0.68 1.13±0.86#觀察組CC16（ng/mL）31.04±14.65 40.93±12.35#*29.43±5.96 32.93±6.28#30對照組30咳嗽1.70±0.75 0.60±0.67#*1.63±0.72 0.87±0.73#實驗室指標(biāo)HMGB1（pg/mL）128.73±22.39 103.18±17.08#*133.19±26.47 116.25±28.29#

2.3 血清HMGB1、CC16 變化兩組治療前血清HMGB1 及CC16 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組較對照組明顯改善（P＜0.05）。見表2。

2.4 安全性兩組患者治療前后血常規(guī)、心電圖、肝、腎功能無異常改變，治療過程中未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

COPD 的特征性改變呈現(xiàn)為氣道、肺實質(zhì)、肺血管的慢性炎癥，炎癥機制為COPD 發(fā)病的核心機制，持續(xù)存在的氣道炎癥會導(dǎo)致肺組織正常結(jié)構(gòu)的受損，逐漸侵犯到終末小支氣管和周圍肺泡，最終引發(fā)了肺彈性不可逆的減退，收縮舒張功能嚴(yán)重受到限制，并引起慢性黏液高分泌狀態(tài)，加重氣道阻塞和炎癥反應(yīng)。肺臟不同部位存在的中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與了這一過程，而小氣道的炎癥反應(yīng)的劇烈程度則與COPD 的病情發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［5］。因此，檢測與COPD 氣道炎癥相關(guān)的炎性指標(biāo)有助于病情的嚴(yán)重程度的判斷，從而指導(dǎo)臨床治療，評價療效，判斷預(yù)后。

HMGB1 是近年來發(fā)現(xiàn)的促炎效應(yīng)顯著的細(xì)胞因子，具有顯著的促炎效應(yīng)，可由壞死的細(xì)胞釋放后轉(zhuǎn)移到炎癥處，也可由活化后的免疫細(xì)胞分泌到細(xì)胞外，與有關(guān)受體，如TLR2、TLR4 等結(jié)合促進炎性細(xì)胞因子的生成，并介導(dǎo)下游的炎癥反應(yīng)［6-7］。HMGB1 在COPD 的進展中發(fā)揮著重要作用，如介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、破壞正常肺組織、誘導(dǎo)氣道重塑等，參與COPD 的多個病理環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1能夠誘導(dǎo)瀑布式的炎癥反應(yīng)發(fā)生，加速炎性細(xì)胞的分泌，產(chǎn)出更多的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β），從而形成復(fù)雜的炎癥因子網(wǎng)絡(luò)［8］。研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD組患者血清HMGB1水平與肺功能指標(biāo)第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）呈顯著負(fù)相關(guān)，因此可用于評估肺功能和炎癥水平，對加強預(yù)防和早期治療能起到積極作用［9］。

CC16 是一種主要由肺細(xì)支氣管黏膜的Clara細(xì)胞分泌的16-KDa 同型二聚體蛋白，參與支氣管上皮損傷后的再生。CC16 與COPD 的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化等功能，可反映支氣管上皮細(xì)胞的完整性并預(yù)測COPD 的嚴(yán)重程度或進展情況［10］。研究發(fā)現(xiàn)，CC16 可能通過抑制p38 絲裂原激活蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）信號通路激活自噬，從而逆轉(zhuǎn)炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的發(fā)生［11］。CC16 參與慢阻肺急性加重的發(fā)生、發(fā)展，AECOPD 患者因氣道上皮受損嚴(yán)重，故分泌的CC16水平較對照組顯著降低，且CC16水平與肺功能呈正相關(guān)，與病情嚴(yán)重程度存在負(fù)相關(guān)，因此檢測血清CC16 的水平有助于預(yù)測患者的病情變化及療效評價［12］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“痰飲”是慢阻肺的重要致病因素，同時也是其常見的病理產(chǎn)物。肺位居上，為嬌臟，不耐寒熱，易受邪犯，且為水之上源，導(dǎo)致肺失宣降，水液布散失調(diào)，聚而形成痰飲。脾為后天之本，居中焦，可運化水濕，與肺臟母子相依，若脾陽虧虛，則運化失節(jié)，無力治水，易形成痰飲。腎為水之下源，被稱為水臟，腎陽為人一身陽氣之根，若腎陽不足，則溫煦無力，腎之氣化失司，水液代謝失常，蓄而為痰飲?？梢姳静√碉嬎疂竦男纬?，多由機體臟腑陽氣虛弱而致，溫陽化飲顯得尤為必要，故對于病位主要在上焦，證屬痰濕蘊肺者，治則以溫肺化痰，降逆平喘為要。

韓明向教授認(rèn)為，痰飲在肺脹的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。素體陽虛復(fù)感外邪，痰飲阻于氣道，肺氣不降而見咳喘諸癥。飲為陰邪，遇寒則凝，得溫則行。取仲景“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”之意，結(jié)合“肺喜溫而惡寒”的特點，采用溫法辨治肺脹，陽氣旺盛則推動溫煦作用復(fù)常，痰飲可除，喘咳自平。四子溫肺湯是韓明向教授從溫辨治肺脹思想指導(dǎo)下的治療COPD 的驗方，臨床靈活化裁運用［13］，溫法在肺系疾病的治療應(yīng)用中療效確切，能有效改善慢阻肺的氣道黏液高分泌狀態(tài)，減輕氣道炎癥［14-15］。本方針對肺脹痰濕內(nèi)蘊，痰氣兼治、寓意于溫的經(jīng)驗方，以治痰為核心，以調(diào)暢氣機為要，對慢阻肺采用從溫而治的方法。

四子溫肺湯中以黃荊子、白芥子為君，黃荊子性溫，味辛、苦，歸肺、肝、胃經(jīng)，具有祛風(fēng)、化痰、止咳、行氣、止痛之功效。藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃荊子中分離的黃荊子素、黃酮類等成分，具有增強免疫、解熱鎮(zhèn)痛、抑菌、抗氧化等多種生物活性。白芥子性溫，味辛，歸肺、胃經(jīng)，有利氣豁痰、溫中開胃、散痛消腫之功。研究發(fā)現(xiàn)，白芥子單藥，可降低大鼠血清IgE 水平，減少其介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒、肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等炎性介質(zhì)，從而減輕肺組織的炎癥程度［16］。炙麻黃、炙百部、紫菀、款冬花、紫蘇子為臣藥。百部、紫菀、款冬花潤肺化痰，助肺行肅降功能。紫菀配款冬花則肺潤痰消咳平，協(xié)蘇子降氣平喘。細(xì)辛、五味子、射干共為佐藥。射干具有消痰利咽的功效，善消痰結(jié)。五味子酸斂，細(xì)辛辛散，一散一斂，開合相濟，相互制約，可增強止咳平喘之效。本方有開有合，有宣有降，溫而不燥，潤而不膩，痰氣兼治，共達溫肺化痰、降肺平喘之功。

溫法是中醫(yī)治療肺系疾病的一種特色治療方法，針對痰濕蘊肺證之肺脹，從溫而治，能有效提高臨床綜合療效。本研究發(fā)現(xiàn)，四子溫肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以更好地降低AECOPD 患者血清HMGB1水平，使血清CC16表達水平較治療前上升，快速緩解慢阻肺急性加重期患者咳嗽、咯痰、喘悶等臨床癥狀，增強AECOPD 患者運動耐力。四子溫肺湯協(xié)同西醫(yī)綜合治療從溫辨治，通過減輕氣道炎癥反應(yīng)，改善黏液高分泌狀態(tài)發(fā)揮作用，改善患者的生活質(zhì)量，發(fā)揮中醫(yī)辨治的特色與優(yōu)勢。今后應(yīng)通過體內(nèi)外實驗結(jié)合的研究方法，采用Western blot、RT-qPCR 等分子生物學(xué)技術(shù)，更加深入探討四子溫肺湯對COPD 的氣道黏液高分泌和氣道炎癥的作用機制，為中醫(yī)藥防治COPD 的新靶點提供充分的科學(xué)依據(jù)。