恩替卡韋聯(lián)合乙轉(zhuǎn)靈治療乙型肝炎肝纖維化患者LSM 值與中醫(yī)證候積分的相關(guān)性研究*

葉苗青，唐穎慧，楊躍青，何瑾瑜，薛敬東，李粉萍

陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003

肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展過程中常見的一個(gè)發(fā)展階段。在我國，病毒性肝病，尤其是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是導(dǎo)致肝纖維化最重要的原因［1-2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在我國慢性HBV 感染者有7000 多萬人，其中慢性乙型肝炎患者約有2000 萬～3000 萬例［3-4］。肝纖維化是各種以細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重塑為特征的病理過程［5］。肝纖維化的形成比較復(fù)雜，目前治療慢性肝炎的方法，主要包括去除致病因素、阻止肝臟細(xì)胞炎癥、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)能、阻止ECM 肝內(nèi)過多堆積、改善肝臟微循環(huán)障礙、改善肝臟代謝、阻止其他病變的產(chǎn)生等［6-8］。瞬時(shí)彈性掃描（Fibroscan）是目前全球最先進(jìn)、新型的評(píng)估及診斷肝纖維化的技術(shù)，無創(chuàng)性的通過測(cè)定肝臟硬度值來評(píng)估慢性肝臟疾病患者肝纖硬化程度，對(duì)肝臟硬化的程度進(jìn)行量化，與肝活檢相比具有安全無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性好及價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)。肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）越 高，肝 臟 纖 維 化 程 度 就 越 重［9-10］。用Fibroscan 對(duì)中醫(yī)證候進(jìn)行佐證，有助于闡明中醫(yī)證候的實(shí)質(zhì)，目前的評(píng)價(jià)指標(biāo)是LSM 值，F(xiàn)ibroscan 檢測(cè)結(jié)果主要應(yīng)用肝臟瞬時(shí)彈性硬度的結(jié)果，在一定程度上反映肝臟纖維化的情況［11-12］。因此制定精確的標(biāo)準(zhǔn)，將Fibroscan與中醫(yī)證候結(jié)合，量化肝臟纖維化程度的相關(guān)指標(biāo)，仍需進(jìn)一步深入研究。筆者將從衡量肝臟纖維化程度的LSM 值切入，探討乙型肝炎肝纖維化患者LSM值與中醫(yī)證候的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2016年12月至2018年1月在陜西省中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診就診的患者，按就診順序，將符合乙型肝炎肝纖維化西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及肝郁脾虛、肝腎陰虛證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的80 例患者，按單盲隨機(jī)方法分為對(duì)照組和觀察組，各40例。觀察組中男26 例，女14 例；平均年齡（44.30±12.84）歲；平均病程（14.03±8.93）年；平均LSM 值（10.12±5.66）db/m。對(duì)照組中男29例，女11例；平均年齡（41.85±13.19）歲；平均病程（13.98±9.61）年；平均LSM值（9.88±6.42）db/m。兩組患者性別、年齡、病程等基線水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)1）肝腎虧損、脾虛挾瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)（2012年1 月）》［13］《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［14］及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［15］，并結(jié)合臨床；2）慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［16］；3）肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［14］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合慢性乙型肝炎肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)且屬肝腎虧損、脾虛挾瘀證者；2）有抗病毒治療指征者；3）年齡18～65 歲，性別不限；4）近期未進(jìn)行過抗病毒治療或已口服恩替卡韋分散片抗病毒治療者；5）患者知情同意并簽署知情同意書者，本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（批準(zhǔn)號(hào)：GBK2017.YYQ1.1）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）合并感染其他病毒性肝病者；2）合并其他慢性重型肝炎、肝硬化、肝癌等嚴(yán)重或終末期肝病者；3）伴有心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝、免疫及胃腸道原發(fā)病且藥物控制不穩(wěn)定者或精神病者；4）妊娠或哺乳期婦女；5）過敏體質(zhì)或?qū)λ弥兴庍^敏者；6）正在使用其他核苷類藥物抗病毒治療且有效者。

1.5 治療方法對(duì)照組給予恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片）口服，每次0.5 mg，每日1 次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予乙轉(zhuǎn)靈片（陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜藥制字Z20130061，規(guī)格：100片/瓶）口服，每次5 片，每日3 次。兩組均以連續(xù)用藥24 周為1 個(gè)療程。在服藥期間禁飲酒，注意休息，治療結(jié)束后。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 影像學(xué)指標(biāo) 于治療前及治療12、24周后采用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）檢測(cè)兩組患者LSM 值。檢查儀器為法國Super Sonic Imagine公司生產(chǎn)的Aixplorer，M 型探頭。檢測(cè)時(shí)患者取仰臥位，右手置于顱后，暴露肝右葉區(qū)的肋間隙。取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區(qū)域?yàn)闄z測(cè)區(qū)域。探頭垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定測(cè)量位置，檢查者按探頭按鈕開始采集圖像并獲得測(cè)量值。10 次成功測(cè)量值的中位數(shù)即為最終測(cè)量值（單位：kPa），有效TE 檢測(cè)的評(píng)價(jià)指標(biāo)為：對(duì)于有效的Fibroscan 檢測(cè)，要求操作成功率≥60%且四分位數(shù)間距/中位數(shù)（IQR/M）≤0.3。但LSM＜7.1 kPa 時(shí)，即使IQR/M＞0.3，其結(jié)果也被認(rèn)為是可靠的［17-18］。

1.6.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥研究臨床指導(dǎo)原則》［15］擬定中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)。癥狀包括：脅肋隱痛，腰膝酸軟，口干咽燥，手足心熱，食后腹脹或腹脹午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀溏或時(shí)溏時(shí)干，舌紅，苔少或無或舌質(zhì)淡暗，有瘀斑。將上述癥狀分為重度、中度、輕度，分別計(jì)為6、4、2分。于治療前及治療后12、24周各記錄1次。

1.6.3 臨床療效［15］臨床痊愈：臨床癥狀及體征均消失，中醫(yī)療效指數(shù)≥95%。顯效：臨床癥狀及體征基本消失，中醫(yī)療效指數(shù)≥70%，且＜95%。有效：臨床癥狀及體征均明顯減輕，中醫(yī)療效指數(shù)≥30%，且＜75%。無效：臨床癥狀及體征均無明顯改善，甚至加重，中醫(yī)療效指數(shù)＜30%。

療效指數(shù)=［（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分］×100%。

總有效率（%）=［（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)］×100%［19］

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)均采用Epidata 3.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入管理，采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；其中計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)中的秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LSM 值觀察組治療12、24 周時(shí)LSM 值顯著下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療12周時(shí)LSM值下降，與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周時(shí)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組治療12、24周時(shí)LSM值較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)LSM數(shù)值較（±s） kPa

表1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)LSM數(shù)值較（±s） kPa

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05，△表示與對(duì)照組同期比較，P＜0.05

24周6.78±3.93*△8.42±4.07*組別觀察組對(duì)照組例數(shù)40 40治療前10.12±5.66 9.88±6.42 12周7.91±4.18*△8.72±4.75

2.2 中醫(yī)證候總積分與LSM的關(guān)系治療24周，觀察組LSM 值較對(duì)照組降低幅度大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后中醫(yī)證候總積分、臨床療效與LSM關(guān)系比較

2.3 總有效率與LSM 的關(guān)系治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。經(jīng)治療后，總體有效率越高，LSM值越低。見表2。

3 討論

肝纖維化的形成機(jī)制十分復(fù)雜，目前并沒有完全明確，故臨床治療肝纖維化方面兩組數(shù)據(jù)相差不大，差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19］療效并不理想。

恩替卡韋（entecavir，ETV）可以有效抑制病毒HBV在機(jī)體內(nèi)的復(fù)制［20-23］，是目前最快的抑制病毒復(fù)制的核苷類藥物之一，也是指南推薦的一線抗乙肝病毒用藥之一，具有良好的安全性和低的耐藥性。快速抑制體內(nèi)病毒復(fù)制可以促進(jìn)肝細(xì)胞表面靶抗原的減少，減少肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷，并降低肝壞死的程度和肝臟炎癥。

乙轉(zhuǎn)靈片由柴胡、山萸肉、制何首烏、蒺藜、黃芪、太子參、忍冬藤、酸棗仁等中藥經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝研制而成，具有滋補(bǔ)肝腎、健脾活血的功效。該藥基于祖國醫(yī)學(xué)“精氣奪則虛”的理論，在治療中加強(qiáng)扶正固本，突出養(yǎng)肝益腎，疏肝養(yǎng)肝，健脾益氣、化瘀解毒的功效，起到調(diào)整體內(nèi)陰陽不平衡，提高人體免疫力的作用。該方清補(bǔ)結(jié)合，因此具有驅(qū)散清熱、利濕解毒的功能，使邪毒得解，正氣得復(fù)，對(duì)肝腎的陰陽均衡進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，乙轉(zhuǎn)靈可改善乙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀、體征、血清轉(zhuǎn)氨酶和蛋白電泳等指標(biāo)。乙轉(zhuǎn)靈還具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用［24］。

Fibroscan 是由法國的Echosens 公司研究開發(fā)的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)，是一種新型的無創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)方法，具有快速便捷、非侵襲性、客觀、又可重復(fù)的優(yōu)勢(shì)，并且可通過超聲測(cè)定肝臟瞬時(shí)彈性圖譜來反映肝臟實(shí)質(zhì)硬度的方法［25-27］，在臨床診斷、操作、成本及實(shí)用效果方面均比傳統(tǒng)肝穿刺檢查更有優(yōu)勢(shì)，在臨床數(shù)據(jù)研究中更具有敏感性和特異性［28-30］。

防治乙型肝炎肝纖維化是世界性的難題，近年來，中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝纖維化的臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究都證明了其療效，中醫(yī)藥治療可以改善患者的生活質(zhì)量，減輕臨床癥狀。日后應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)中、西醫(yī)之間的相互協(xié)作，尋求更為有效、毒副作用少的方法。

綜上所述，在采用恩替卡韋治療的基礎(chǔ)使用乙轉(zhuǎn)靈治療肝郁脾虛、肝腎陰虛型乙型肝炎肝纖維化患者，較單純采用恩替卡韋治療的患者相比，F(xiàn)ibroscan 檢測(cè)的LSM 值、中醫(yī)證候積分下降明顯，總有效率提高，并推測(cè)Fibroscan 檢測(cè)LSM 值與中醫(yī)證候總積分、總有效率均具有相關(guān)性，因此，推測(cè)fibroscan檢測(cè)LSM值可用于量化肝纖維化病情，聯(lián)合臨床中醫(yī)證候積分全面評(píng)估治療效果，對(duì)肝纖維化診治具有重要的臨床意義。