小肝癌患者不同中醫(yī)證型與臨床指標(biāo)的相關(guān)性研究*

閆瑞娟，李京濤△，魏海梁，閆曙光，惠 毅，劉永剛，常占杰

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000； 2 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000

原發(fā)性肝癌是指在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是我國第四大常見惡性腫瘤及腫瘤死亡的第二大病因［1-2］，其中肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要病理類型。我國每年新發(fā)肝癌占全世界50%以上，且有逐年上升趨勢［3-4］。肝癌是由小到大、從亞臨床到臨床逐步發(fā)展的，小肝癌是相對較為早期的肝癌，因此對小肝癌的研究具有重要意義。肝癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與多種因素的綜合作用有關(guān)，其危險因素主要有病毒性肝炎、黃曲霉毒素、飲用水污染、遺傳因素、社會心理因素等。通過對肝癌危險因素的相關(guān)信息進(jìn)行收集并分析，可在一定程度上反映肝癌的流行病學(xué)特點(diǎn)，為防治肝癌提供參考及依據(jù)。中醫(yī)藥在肝癌的防治方面發(fā)揮著重要作用，諸多研究表明中醫(yī)藥治療肝癌療效確切，特別是在延長生存期、降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險、提高生活質(zhì)量，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)方面［4］，但是中醫(yī)辨證分類標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，從而導(dǎo)致繁多的證型分類給臨床帶來不便，鑒于此，我們對小肝癌的中醫(yī)證型分布特點(diǎn)及臨床指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析，希望能為臨床辨證治療提供客觀化指標(biāo)，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2016 年1 月1 日至2019 年12 月31 日在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科被確診為原發(fā)性肝癌的患者135 例，其中脾虛肝損瘀毒型占42.96%（58/135），氣血阻滯瘀毒型占34.81%（47/135），濕熱留戀瘀毒型占22.22%（30/135）。不同中醫(yī)證型患者基線資料比較見表1。

表1 135例不同中醫(yī)證型患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn) 參照1996 年肝移植Milan 標(biāo)準(zhǔn)：小肝癌定義為單個腫瘤直徑不超過5 cm；多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3 個，其中最大直徑≤3 cm；并且不伴有血管及淋巴結(jié)侵犯。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［5］進(jìn)行辨證分型：1）脾虛肝損瘀毒型。主證：脅肋隱痛，遇勞加重，神疲乏力，食少納差，舌質(zhì)淡或紅，苔少或薄白，脈細(xì)弦。次證：目干口干，心中煩熱，頭暈?zāi)垦?，大便干或溏薄?）氣血阻滯瘀毒型。主證：脅肋刺痛或脹痛，脅肋下或見有癥塊，痛有定處，痛處拒按，入夜痛甚，舌質(zhì)暗，或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈弦澀。次證：脘腹痞滿，肌膚甲錯，脈絡(luò)暴露，食納差。3）濕熱留戀瘀毒型。主證：脅肋脹痛或灼熱疼痛，口苦口黏，惡心納呆，身目小便色黃，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑數(shù)。次證：脘腹?jié)M悶，頭身困重，小便黃赤，大便不爽。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；3）病歷資料相對完整（一般情況、實驗室及影像學(xué)檢查等）者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；2）合并其他腫瘤者。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 肝功能 觀察不同證型患者肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transpeptadase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLO）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。

1.5.2 血常規(guī) 檢測不同證型患者血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、紅細(xì)胞計數(shù)（red blood cell count，RBC）、血紅蛋白（haemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）。

1.5.3 凝血系列 檢測不同證型患者凝血系列：血漿凝血酶原時間測定（prothrombin time，PT）、凝血酶原活度（prothrombin time activity，PTA）、部分活化凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿纖維蛋白原測定（fibrinogen，F(xiàn)bg）。

1.5.4 腫瘤系列 檢測不同證型患者腫瘤系列指標(biāo)：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）、鐵蛋白（ferritin）、糖 類 抗 原CA199（carbohydrate antigen 199，CA199））、糖類抗原CA125（carbohydrate antigen 125，CA125）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能小肝癌患者的中醫(yī)證型與肝功能中TBIL、ALB相關(guān)，濕熱留戀瘀毒型膽紅素明顯高于其余兩證型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 135例不同中醫(yī)證型患者肝功能比較（±s）

表2 135例不同中醫(yī)證型患者肝功能比較（±s）

證型脾虛肝損瘀毒型氣血阻滯瘀毒型濕熱留戀瘀毒型例數(shù)58 47 30 F P ALT（U/L）46.12±52.64 37.77±27.78 49.67±60.64 0.671 0.531 AST（U/L）54.62±68.64 36.49±16.19 68.23±90.16 2.499 0.128 GGT（U/L）50.57±39.36 49.00±54.58 51.00±54.37 0.020 0.980 ALP（U/L）105.41±38.64 100.70±31.69 118.13±50.41 1.838 0.163 ALB（g/L）39.25±7.32 38.67±7.33 35.10±8.18 3.206 0.044 GLO（g/L）28.47±5.34 29.37±7.13 31.29±7.89 1.797 0.170 TBIL（g/L）27.04±21.10 23.17±15.84 54.81±82.93 5.78 0.039

2.2 血常規(guī)及凝血系列小肝癌患者的中醫(yī)證型與血常規(guī)中RBC、HGB 相關(guān)，與凝血指標(biāo)中Fbg、PT相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 135例不同中醫(yī)證型患者血常規(guī)及凝血系列比較（±s）

表3 135例不同中醫(yī)證型患者血常規(guī)及凝血系列比較（±s）

證型脾虛肝損瘀毒型氣血阻滯瘀毒型濕熱留戀瘀毒型例數(shù)血常規(guī)WBC（×109/L）4.44±2.30 58 RBC（×109/L）3.69±0.79 HGB（g/L）110.93±25.91 PLT（×109/L）94.14±58.50凝血系列PT（s）13.16±2.10 PTA（%）75.80±19.79 APTT（s）36.38±9.63 Fbg（g/L）1.98±0.69 47 4.12±1.78 4.04±0.68 123.04±25.48 115.68±69.27 12.91±1.64 77.02±17.45 35.02±6.90 2.22±0.57 30 F P 4.74±2.14 0.811 0.447 3.97±0.76 3.220 0.043 117.97±21.93 3.111 0.048 96.30±46.26 1.844 0.162 14.48±3.45 4.528 0.013 74.78±28.82 0.105 0.901 38.97±14.26 1.420 0.245 1.86±0.62 3.405 0.036

2.3 腫瘤系列小肝癌患者的中醫(yī)證型與腫瘤系列（AFP、CEA、Ferritin、CA199、CA125）無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。見表4。

表4 135例不同中醫(yī)證型患者腫瘤系列指標(biāo)比較（±s）

表4 135例不同中醫(yī)證型患者腫瘤系列指標(biāo)比較（±s）

證型脾虛肝損瘀毒型氣血阻滯瘀毒型濕熱留戀瘀毒型例數(shù)58 47 30 F P CEA（ng/mL）4.35±6.04 3.21±3.05 2.68±1.64 1.667 0.193 AFP（ng/mL）213.95±472.44 220.63±470.25 293.29±551.89 0.285 0.753 Ferritin（ng/mL）142.16±264.84 157.94±291.43 176.61±257.72 0.161 0.852 CA199（U/mL）16.69±36.66 12.65±12.22 33.83±73.61 2.413 0.093 CA125（U/mL）91.21±202.25 63.06±119.47 141.98±226.88 1.683 0.190

3 討論

肝癌是嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的疾病之一［6-8］?，F(xiàn)在肝癌篩查、診斷方法不斷改進(jìn)，如肝細(xì)胞特異性對比劑釓塞酸二鈉在增強(qiáng)MRI 中的應(yīng)用，肝腫瘤動脈期明顯強(qiáng)化，門靜脈期強(qiáng)化低于肝實質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%～12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號。小肝癌的檢出率顯著提高［9］。數(shù)項系統(tǒng)回顧性分析及前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗表明，對于直徑≤5 cm 的肝癌宜首選手術(shù)切除。而在臨床中，如何治療小肝癌常與患者一般狀況、肝功能、腫瘤大小、數(shù)目、位置等相關(guān)，應(yīng)綜合考慮后再選擇何種治療手段。一般而言，若患者可耐受手術(shù)切除術(shù)且腫瘤位置表淺或位于不適合消融的高危部位，當(dāng)首選手術(shù)切除［10］。

陜西省名中醫(yī)常占杰教授認(rèn)為：“虛損互生”是肝硬化的主要病機(jī)［9］，肝臟損傷再生修復(fù)紊亂導(dǎo)致虛證或?qū)嵶C，進(jìn)而出現(xiàn)因?qū)嵵绿?、因虛致實的惡性循環(huán)。本病虛、毒、瘀三者互相影響，初期邪盛而正虛不顯，中晚期正虛顯著，且邪愈盛而正愈虛，病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實，病變錯綜復(fù)雜。根據(jù)常占杰教授的臨床經(jīng)驗，可將小肝癌臨床證型分為脾虛肝損瘀毒型、氣血阻滯瘀毒型、濕熱留戀瘀毒型。

研究結(jié)果顯示，小肝癌患者中，脾虛肝損瘀毒型占45.71%，比例最大，其次為氣血阻滯瘀毒型（35.24%）和濕熱留戀瘀毒型（19.05%）。小肝癌患者中脾虛肝損瘀毒型臨床最為多見，說明肝癌患者多因虛得病，虛實夾雜者居多。此證型多見脅肋隱痛、遇勞加重、神疲乏力、食少便溏等，因臨床表現(xiàn)不明顯，而多被患者所忽視［11］。所以本研究提示，對臨床中無顯著征象的患者應(yīng)予重視，強(qiáng)調(diào)對高危人群進(jìn)行篩查的重要性，對此類證型的患者進(jìn)行臨床觀察和機(jī)制研究也具有重大意義。

本研究結(jié)果顯示，小肝癌患者的中醫(yī)證型與TBIL、ALB、RBC、HGB、Fbg、PT 相關(guān)。濕熱留戀瘀毒型的膽紅素明顯高于其余兩證型。濕熱之邪是黃疸病的主要病理因素之一?！督饏T要略》言：“黃家所得，從濕得之?！逼⑾苍飷簼瘢瑵駶崂?，運(yùn)化功能失職，不能為機(jī)體運(yùn)輸足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，可表現(xiàn)為ALB下降。管冬元等［12］對研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者總膽紅素與濕熱密切相關(guān)。與血常規(guī)中RBC、HGB相關(guān)，脾虛肝損瘀毒型的RBC、HGB數(shù)值明顯比其他兩型低，患者臨床上易出現(xiàn)貧血，常占杰教授認(rèn)為脾虛肝損瘀毒型責(zé)之于中焦，中焦脾胃運(yùn)化失常，氣血津液化生無源，且脾藏血，故致血虛。管冬元等［12］研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者WBC、HGB降低與脾虛、血虛明顯相關(guān)。

多種凝血因子由肝臟合成，肝臟受損會影響凝血功能正常發(fā)揮，故凝血功能可反映肝癌患者的疾病進(jìn)展。因此對于肝癌的各個證型和凝血功能之間關(guān)系的分析，有助于臨床治療。研究發(fā)現(xiàn)，氣血阻滯瘀毒型Fbg 與其他兩型相比具有顯著差異，提示氣血阻滯瘀毒型患者的血液中纖溶活性下降，更易形成血栓。張艷玲［13］對163 例原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)辨證及凝血功能進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PT、APTT 值肝腎陰虛型＞濕熱蘊(yùn)結(jié)型＞氣滯血瘀型＞肝郁脾虛型，F(xiàn)IB值氣滯血瘀型＞肝郁脾虛型＞濕熱蘊(yùn)結(jié)型＞肝腎陰虛型，其中除濕熱蘊(yùn)結(jié)型與肝郁脾虛型外，其他證型間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，小肝癌患者的中醫(yī)證型與患者基線情況，與肝功能中ALT、AST、GGT、ALP、GLO，與血常規(guī)中WBC、PLT，凝血指標(biāo)中PTA、APTT，與腫瘤系列（AFP、CEA、Ferritin、CA199、CA125），均無明顯相關(guān)性。

肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高療效的關(guān)鍵。由于小肝癌瘤體較小，影像學(xué)檢查對專業(yè)技術(shù)要求較高，明確診斷具有一定難度，臨床研究較少，且鮮少見到小肝癌的中醫(yī)證型與臨床指標(biāo)等相關(guān)報道，因此本研究可為目前小肝癌的科研及臨床診療提供思路，但由于小肝癌各證型樣本量較少，尤其是濕熱留戀瘀毒型，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量，研究更多理化指標(biāo)，如DCP、M2-PYK等數(shù)個肝癌標(biāo)志的聯(lián)合檢測，以提高小肝癌診斷的陽性率及中醫(yī)證型的特異性［14］。