sd-LDL-C與ACS患者遠期不良心血管事件發(fā)生的相關性

伏 藝 楊雪松 金立鋼 翟紅禮 金小玲

（1.上海市控江社區(qū)衛(wèi)生服務中心檢驗科，上海 200092；2.上海市楊浦區(qū)五角場社區(qū)衛(wèi)生服務中心檢驗科，上海 200434；3.愛康國賓上海中央實驗室，上海 200051；4.上海市第一康復醫(yī)院檢驗科，上海 200090）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP），AMI又可分為ST段抬高型和非ST段抬高型2種類型。絕大多數(shù)ACS是由冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定導致的[1]。動脈粥樣硬化的確切病因迄今尚未闡明[2]。ACS患者常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導致心律失常、心力衰竭，甚至猝死，及時診斷、治療可大大降低病死率，減少并發(fā)癥，改善患者的預后。動脈粥樣硬化重要的危險因素之一是血脂異常[3]。常規(guī)血脂檢測在動脈粥樣硬化的預警和監(jiān)測方面起到了積極的作用。檢測技術水平的不斷提高和血脂檢測新項目的推出，對常規(guī)血脂檢驗是一個極大的補充。低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，小而密低密度脂蛋白膽固醇（small and dense lowdensity lipoprotein cholesterol，sd-LDL-C）作為LDL-C的成分之一，更易引起動脈粥樣硬化[4-5]。因此，血清sd-LDL-C水平變化與冠心病，尤其是ACS的關系一直是研究的熱點。本研究擬探討sd-LDL-C與ACS的關系，及其在遠期不良心血管事件發(fā)生中的作用，以期為ACS的風險評估和遠期預后評估提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1—6月經(jīng)上級醫(yī)院確診并接受冠狀動脈支架植入治療，在上海市楊浦區(qū)控江社區(qū)衛(wèi)生服務中心和上海市楊浦區(qū)五角場社區(qū)衛(wèi)生服務中心住院的ACS患者149例，其中AMI患者32例[AMI組，男15例、女17例，年齡（68.72±10.92）歲]、UAP患者117例[UAP組，男58例、女59例，年齡（68.99±10.12）歲]。所有患者均接受二聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛180 mg/d），出院后終身接受單藥抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d）。納入標準：符合中華醫(yī)學會心血管病學分會發(fā)布的ACS診斷標準[6]。排除標準：1）患有其他心臟疾病，包括心肌炎、心肌病、風濕性心臟病、先天性心臟病，或合并腦血管疾病、外周血管病變；2）存在肝、腎功能不全；3）患有影響脂代謝的其他疾病，如腎病綜合征；4）患有腫瘤、風濕免疫性疾病和結締組織?。?）近期使用過他汀類等影響脂代謝的藥物。另選取同期上海市楊浦區(qū)控江社區(qū)衛(wèi)生服務中心和上海市楊浦區(qū)五角場社區(qū)衛(wèi)生服務中心50～90歲正常查體、無基礎心血管疾病和脂代謝紊亂的健康體檢者50名作為正常對照組，其中男17名、女33名，年齡（69.54±10.26）歲。3組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)上海市楊浦區(qū)控江社區(qū)衛(wèi)生服務中心倫理委員會批準（2017110902），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

采用分離膠真空促凝管采集所有對象清晨空腹靜脈血5 mL，2 432×g離心30 min，分離血清，-20 ℃保存待檢。采用過氧化物酶法檢測sd-LDL-C，試劑盒（批號2018050030 S0529）購自浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司。采用酶法檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG），采用直接法檢測LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），采用免疫透射比濁法檢測載脂蛋白（apolipoprotein，apo）A1、apo B和脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]，以上試劑盒均購自寧波普瑞柏生物技術股份有限公司（批號分別為CH2758、TG2766、LL3007、HL2896、AA2726、AB2543、LP2601）。檢測儀器為7100全自動生化分析儀（日本日立公司）。根據(jù)公式：非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）=TC-HDL-C計算non-HDL-C。所有樣本均未反復凍融。室內(nèi)質(zhì)控參照上海市臨床檢驗中心的相關要求，質(zhì)控品分別購自美國貝克曼庫爾特公司和美國伯樂公司。嚴格按儀器和試劑盒說明書進行操作。

1.3 隨訪

采用電話隨訪方式對所有研究對象進行隨訪，每個月隨訪1次，隨訪期限為36個月。隨訪內(nèi)容包括是否發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）或再發(fā)ACS。隨訪終點為發(fā)生MACE或ACS。MACE包括非致命性中風、非致死性心肌梗死和心血管死亡。ACS包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和UAP。若研究對象在隨訪期間多次發(fā)生MACE或ACS，事件按先ACS再MACE的順序進行統(tǒng)計，時間以最先出現(xiàn)的事件進行統(tǒng)計。

1.4 sd-LDL-C判斷ACS遠期不良心血管事件發(fā)生的分組

采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定sd-LDL-C判斷冠心病遠期不良心血管事件的最佳臨界值。將sd-LDL-C≤最佳臨界值定義為低sd-LDL-C組，>最佳臨界值定義為高sd-LDL-C組。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。采用Logistic回歸分析評估ACS的危險因素，為了將盡可能多的危險因素納入分析，取P<0.1為有統(tǒng)計學意義。采用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rankχ2檢驗評估不同sd-LDL-C水平ACS患者遠期不良心血管事件發(fā)生的情況。采用Cox回歸分析評估不同sd-LDL-C水平ACS患者發(fā)生MACE和再發(fā)ACS的風險。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AMI組、UAP組和正常正常對照組各項指標比較

AMI組、UAP組血清TC、TG、LDL-C、non-HDL-C、apo B和sd-LDL-C水平顯著高于正常對照組（P<0.05），血清HDL-C水平顯著低于正常對照組（P<0.05）。3組之間血清apo A、Lp（a）水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 AMI組、UAP組和正常對照組各項指標比較

2.2 ACS發(fā)生的危險因素分析

以ACS（有、無）為因變量，性別、年齡、血脂指標為協(xié)變量。單因素Logistic回歸分析結果顯示，性別、TC、TG、HDL-C、LDL-C、apo A、apo B、sd-LDL-C、non-HDL-C均是ACS的影響因素（P<0.1）。將有統(tǒng)計學意義的項目列入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，sd-LDL-C是ACS發(fā)生的危險因素[比值比（odds ratio，OR）=67.184，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為5.284～854.213]。見表2。

表2 ACS發(fā)生的危險因素分析

2.3 sd-LDL-C判斷ACS患者不良預后的最佳臨界值

ROC曲線分析結果顯示，sd-LDL-C判斷ACS患者不良預后的ROC曲線下面積（95%CI）為0.923（0.866～0.979），敏感性為89.3%，特異性為94.0%，最佳臨界值為1.145 mmol/L。見圖1。

圖1 sd-LDL-C判斷ACS患者不良預后的ROC曲線

2.4 低sd-LDL-C組和高sd-LDL-C組各項指標比較

依據(jù)ROC曲線得出的sd-LDL-C最佳臨界值進行分組，低sd-LDL-C組患者18例、高sd-LDL-C組患者131例。

低sd-LDL-C組血清TC、TG、non-HDL-C水平均顯著低于高sd-LDL-C組（P<0.05），血清HDL-C水平顯著高于高sd-LDL-C組（P<0.05）。2個組之間LDL-C、apo A、apo B、Lp（a）差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 低sd-LDL-C組和高sd-LDL-C組各項指標比較

2.5 不同sd-LDL-C水平ACS患者遠期不良心血管事件發(fā)生情況分析

隨訪36個月結果顯示，高sd-LDL-C組有66例發(fā)生不良心血管事件，其中發(fā)生MACE 49例、再發(fā)ACS 17例；低sd-LDL-C組有4例發(fā)生不良心血管事件，其中發(fā)生MACE 3例、再發(fā)ACS 1例。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，高sd-LDL-C組遠期總不良心血管事件、MACE和再發(fā)ACS的發(fā)生率均顯著高于低sd-LDL-C組（Log-rankχ2值分別為24.268、19.848和9.014，P<0.05）。Cox回歸分析結果顯示，高sd-LDL-C水平的ACS患者遠期發(fā)生總不良心血管事件、MACE和再發(fā)ACS的風險顯著升高[風險比（hazard ratio，HR）值分別為4.376、3.848、4.067，95%CI分別為2.178～8.791、2.419～6.120、2.002～8.262]。見圖2、圖3、圖4。

圖2 不同sd-LDL-C水平ACS患者發(fā)生總遠期不良心血管事件的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 不同sd-LDL-C水平ACS患者發(fā)生MACE的Kaplan-Meier生存曲線

圖4 不同sd-LDL-C水平ACS患者再發(fā)ACS的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

有研究結果顯示，sd-LDL-C可作為冠心病的獨立危險因素，其風險評估效能甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的危險因素，如TG、LDL-C和HDL-C[7]。小而密低密度脂蛋白（small and dense low-density lipoprotein，sd-LDL）的氧化修飾性更強，可促進泡沫細胞形成，誘導炎癥因子產(chǎn)生，導致血管內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化斑塊形成[8]。ARAI等[9]對2 034例30～79歲、無心血管疾病史的患者進行隨訪，觀察LDL-C和sd-LDL-C水平的變化，隨訪54個月，有116例患者發(fā)生了心血管疾病，這些患者的sd-LDL-C水平均顯著升高。FUKUSHIMA等[10]的研究結果顯示，ACS患者血清sd-LDL-C水平為（300±140）mg/L，顯著高于冠狀動脈正常者[（220±80）mg/L]（P<0.01）。本研究結果顯示，AMI組、UAP組血清TC、TG、LDL-C、non-HDL-C、apo B水平均顯著高于正常對照組（P<0.05），血清HDL-C水平顯著低于正常對照組（P<0.05）。ACS患者血清sd-LDL-C水平顯著高于SAP患者（P<0.05）。本研究Logistics回歸分析結果顯示，血清sd-LDL-C水平是ACS發(fā)生的危險因素（OR=67.184，95%CI為5.284～854.213）。此外，本研究結果還顯示，sd-LDL-C水平升高除可提示ACS的發(fā)生外，對ACS患者遠期MACE和再發(fā)ACS也有較強的風險提示作用。

冠狀動脈粥樣硬化斑塊主要由纖維帽和脂質(zhì)核心組成，纖維帽的厚度和脂質(zhì)核心的大小是維持斑塊穩(wěn)定性的重要因素[11]，而斑塊周圍的纖維帽是將凝血物質(zhì)與脂質(zhì)核心分開的重要屏障[12]。由于sd-LDL-C顆粒較小，更易進入動脈壁，并被動脈壁巨噬細胞吞噬，包裹在中心，形成脂質(zhì)核心[13]。sd-LDL-C在刺激炎癥細胞分泌炎癥因子方面具有較強的作用，一旦斑塊破裂，脂質(zhì)核心與血液接觸，會促使炎癥因子和促凝因子釋放，導致血栓形成，從而引發(fā)ACS[14]。由此可見，sd-LDL-C在冠心病，尤其是ACS的發(fā)生、發(fā)展中起非常重要的作用。本研究通過對患者進行隨訪，以MACE和ACS作為終點事件，研究sd-LDL-C水平在遠期MACE和再發(fā)ACS中的作用。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，高sd-LDL-C組遠期總不良心血管事件、MACE和再發(fā)ACS的發(fā)生率均顯著高于低sd-LDL-C組（Log-rankχ2值分別為24.268、19.848和9.014，P<0.05）；Cox回歸分析結果顯示，高sd-LDL-C水平的ACS患者遠期總不良心血管事件、MACE和再發(fā)ACS的風險顯著升高（HR值分別為4.376、3.848、4.067，95%CI分別為2.178～8.791、2.419～6.120、2.002～8.262）。提示sd-LDL-C在遠期MACE和再發(fā)ACS中有重要作用，因此在ACS的治療和預防中，不僅要關注LDL-C，更要關注sd-LDL-C。

綜上所述，與傳統(tǒng)的血脂檢驗指標相比，sd-LDL-C除可提示ACS的發(fā)生風險外，對ACS患者遠期MACE和再發(fā)ACS也有較強的風險提示作用。因此，sd-LDL-C在ACS的早期預防和遠期預后評估中均具有重要的臨床價值。