紅細胞分布寬度升高增加心力衰竭的發(fā)病風(fēng)險
——基于英國生物樣本庫的隊列研究

雷 靜 滿秋紅 趙仁嘉 張鐵軍 蔣艷峰 徐珂琳 索 晨 陳興棟

（1.復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室，上海 200032；2.同濟大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院檢驗科，上海 200434；3.復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院，江蘇 泰州 225300）

心力衰竭（heart failure，HF）屬于心功能不全疾病，是一種會出現(xiàn)呼吸困難、疲乏、頸靜脈壓升高、心動過速、外周水腫等體征的臨床綜合征[1]，也是目前全球范圍重大的臨床和公共衛(wèi)生問題。HF影響范圍超過6 400萬人；在許多歐洲國家，HF的直接治療費用幾乎占總醫(yī)療預(yù)算的2%[2]。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是一項標(biāo)準(zhǔn)全血細胞計數(shù)指標(biāo)，反映紅細胞體積的異質(zhì)性程度[3]，傳統(tǒng)上用于對貧血的鑒別診斷，臨床實踐發(fā)現(xiàn)RDW與心血管疾病發(fā)病具有相關(guān)性[4-6]，但很少有隊列研究分析RDW與HF的關(guān)系。鑒于此，本研究通過分析466 420名英國生物樣本庫參與者的數(shù)據(jù)，探討RDW與HF的相關(guān)性，為早期發(fā)現(xiàn)心功能異常，使患者及早得到治療提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究的研究對象選自英國生物樣本庫（UK Biobank）。英國生物樣本庫是大型前瞻性隊列研究和生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，2006—2010年，招募了超過50萬名健康志愿者，收集其入組時多種相關(guān)測量指標(biāo)，并對所有參與者進行跟蹤隨訪，了解其健康相關(guān)結(jié)局；該研究得到英國國家研究（西北多中心研究）倫理委員會的批準(zhǔn)，所有參與者均同意參加，并簽署了知情同意書[7]。本研究獲得使用這批數(shù)據(jù)的權(quán)限，申請?zhí)枮?3726。本研究HF診斷標(biāo)準(zhǔn)為國際疾病分類第10版（ICD-10：I11.0、I130、I132、I50）。

本研究選取的研究對象進入隊列的時間為隊列基線時間，排除基線時HF、心房顫動、心肌梗死和心絞痛患者；進入研究隊列后，通過比較被診斷為HF的時間、失訪時間、死亡時間和隨訪結(jié)束時間（2017年3月31日）構(gòu)建生存資料。隨訪結(jié)局事件以二分類進行定義，即是否發(fā)生HF。在平均8年的隨訪時間里，本研究共收集到5 362例新發(fā)HF病例。

1.2 研究方法

收集所有研究對象的一般資料：1）人口學(xué)特征，包括年齡、性別、種族、湯森剝奪指數(shù)；2）生活習(xí)慣，包括吸煙、飲酒、飲食評分、身體活動強度；3）個人疾病史，包括高血壓、糖尿病；4）基線測量指標(biāo)，包括體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓；5）RDW，采集研究對象血液樣本，24 h內(nèi)使用4臺美國Beckman Coulter公司 LH750全自動血液分析儀進行檢測，并由英國生物樣本庫進行質(zhì)量控制。RDW是一個呈右偏分布的連續(xù)變量，因此本研究將所有研究對象的RDW值根據(jù)四分位數(shù)分為4個組：Q1組（RDW<12.90%）、Q2組（RDW為12.90%～13.32%）、Q3組（RDW為13.33%～13.84%）、Q4組（RDW為≥13.85%）。湯森剝奪指數(shù)來源于人口普查信息，根據(jù)志愿者的自有汽車、住房、住房擁擠程度、失業(yè)情況進行加權(quán)組合計算，用于衡量人群社會經(jīng)濟環(huán)境，數(shù)值越大，說明綜合經(jīng)濟狀況越差。健康飲食評分標(biāo)準(zhǔn)：蔬菜攝入量≥4湯匙/d，水果攝入量≥3片/d，魚類攝入量≥每周2次，未加工紅肉攝入量≤每周2次，加工肉攝入量≤每周2次，符合1項得1分。身體活動強度衍生于國際體育活動問卷，被調(diào)查者回顧過去4周身體活動的強度，賦以不同的代謝當(dāng)量（metabolic equivalent，MET），散步=3.3 MET、中等運動強度=4 MET、高運動強度=8 MET，MET與對應(yīng)運動時間和頻率相加，得到綜合評分。本研究根據(jù)綜合評分的三分位數(shù)將評分分為低（<800 MET min/周）、中（800～2 400 MET min/周）、高（≥2 400 MET min/周）3個組[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 4.2.2軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量數(shù)據(jù)采用±s表示，組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布計量數(shù)據(jù)用中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗。計量數(shù)據(jù)采用例或率表示，組間比較用χ2檢驗。采用三節(jié)點的限制性立方樣條回歸分析RDW與HF發(fā)病是否存在非線性關(guān)系，采用Kaplan-Meier曲線評價各因素HF發(fā)病率隨時間變化的特征，采用Log-rankχ2檢驗比較組間累計發(fā)病率差異，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析HF的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基線資料比較

以是否發(fā)生HF為隨訪結(jié)局，將所有研究對象分為發(fā)病組和未發(fā)病組。發(fā)病組與未發(fā)病組基線是否患高血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），性別、年齡、種族、體重指數(shù)、收縮壓、吸煙、飲酒、湯森剝奪指數(shù)、健康飲食評分、RDW分組、身體活動強度、基線是否患糖尿病差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 研究對象的基本人口學(xué)特征

2.2 RDW與HF的閾值效應(yīng)分析結(jié)果

限制性立方樣條回歸分析結(jié)果顯示，RDW與HF的發(fā)病存在非線性關(guān)系（P<0.01）。見圖1。

圖1 RDW與HF發(fā)病的劑量反應(yīng)關(guān)系

2.3 Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果

在平均8年的隨訪時間內(nèi)，Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果顯示，年齡、性別、體重指數(shù)、RDW分組、是否飲酒、是否吸煙、身體活動強度分組、基線是否患糖尿病的累計發(fā)病差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），RDW值越大，累計發(fā)病率越高。各項目累計發(fā)病率曲線見圖2。

圖2 各項目Kaplan-Meier曲線

2.4 Cox比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果

單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡、性別、體重指數(shù)、收縮壓、基線患糖尿病、是否吸煙、是否飲酒、健康飲食評分、湯森剝奪指數(shù)、RDW分組是HF發(fā)病的影響因素（P<0.01）。將單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素分析，調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、湯森剝奪指數(shù)、基線患糖尿病、是否吸煙、健康飲食評分后，結(jié)果顯示，高RDW組HF發(fā)病風(fēng)險比低RDW組高94%，95%CI為1.78～2.12。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果見圖3。

圖3 Cox比例風(fēng)險回歸模型森林圖

2.5 交互作用和分層分析結(jié)果

交互作用分析結(jié)果顯示，RDW僅與性別相關(guān)。對性別進行進一步分層，結(jié)果顯示男性HF發(fā)病風(fēng)險隨RDW值的增加顯著增加，女性這一效應(yīng)比男性弱。見圖4。

圖4 性別分層分析

3 討論

本研究基于英國生物樣本庫創(chuàng)建了前瞻性隊列，分析RDW與HF發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示，RDW升高與HF發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。

HF是一種由促紅細胞生成素產(chǎn)生不足、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等引起的疾病[9-12]。RDW的增加與炎癥和氧化應(yīng)激均有一定關(guān)聯(lián)，炎癥可能通過抑制鐵代謝和破壞紅細胞生成素反應(yīng)來影響紅細胞成熟，并導(dǎo)致未成熟紅細胞進入外周血，促進紅細胞異質(zhì)性的增加。氧化應(yīng)激還可以通過破壞紅細胞膜和誘導(dǎo)骨髓將未成熟紅細胞釋放到外周血中[13]。目前，我國學(xué)者對心血管疾病和RDW的研究多集中在疾病死亡和預(yù)后分析方面。李偉東[14]發(fā)現(xiàn)，RDW在急性心肌梗死后發(fā)生HF的老年患者中水平升高，且與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為評估患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。劉濤等[15]發(fā)現(xiàn)，RDW是重癥HF患者院內(nèi)全因死亡的獨立預(yù)測指標(biāo)。關(guān)楊等[16]發(fā)現(xiàn)，RDW是慢性HF患者遠期不良預(yù)后的危險因素，多項指標(biāo)聯(lián)合檢測預(yù)測慢性HF患者遠期預(yù)后的價值較高。周麗琴等[17]發(fā)現(xiàn)，RDW與心血管疾病的嚴(yán)重程度和進展有較強的相關(guān)性，可有效預(yù)測心血管事件的發(fā)生。

RDW是血常規(guī)檢測指標(biāo)，獲取方便、快捷、成本低、準(zhǔn)確性高。本研究證實了RDW與HF之間可能存在一定的相關(guān)性，為HF的早期發(fā)現(xiàn)提供了新的思路。然而，未來還需要更多的外部研究來驗證RDW升高是否會導(dǎo)致HF發(fā)病風(fēng)險的增加，確定RDW能否為臨床早期診斷HF、判斷HF嚴(yán)重程度和評估療效提供新的線索。相較于既往臨床病例對照研究，本研究采用隊列研究方式，因果檢驗假設(shè)的效能更強；同時，本研究樣本量較大，可以得到更有力的統(tǒng)計分析結(jié)果。此外，本研究通過對性別、年齡、體重指數(shù)、生活習(xí)慣等單變量和多變量Cox比例風(fēng)險回歸模型進行校正，使研究設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果更加準(zhǔn)確。然而，雖然本研究已經(jīng)調(diào)整了多個混雜因素，但是仍不能排除未發(fā)現(xiàn)的混雜因素；且研究變量，包括RDW，均來源于基線測量，未考慮這些變量的動態(tài)變化，需要進一步的重復(fù)測量研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。另外，研究對象生活方式行為均為自我報告的衡量標(biāo)準(zhǔn)，可能回答偏主觀。

綜上所述，RDW的升高對一般人群中HF的發(fā)生有提示作用，但由于本研究主要基于英國人群，結(jié)論能否外推至其他人群尚需要更多的研究進行驗證。

致謝：感謝英國生物樣本庫合作者的杰出工作。