兒童腺病毒肺炎進展為重癥的危險因素

黃冰，王雪琳，黎歷，鄒映雪

天津市兒童醫(yī)院/天津大學(xué)兒童醫(yī)院馬場院區(qū)呼吸科，天津 300134

腺病毒（HADVs）是兒童最常見的呼吸道病原之一。腺病毒肺炎好發(fā)于5歲以下，尤其是6個月～2 歲的幼兒。腺病毒肺炎在5 歲以下兒童病毒性呼吸道疾病中的比例高達7%～8%。腺病毒肺炎的病程迅速進展，可在短時間內(nèi)出現(xiàn)嚴重癥狀，病死率較高，預(yù)后差，部分患兒可出現(xiàn)閉塞性毛細支氣管炎、支氣管擴張、單側(cè)透明肺等并發(fā)癥［1-2］。早期識別、及時對癥治療可明顯改善重癥腺病毒肺炎患兒的預(yù)后?，F(xiàn)對我院收治的462 例腺病毒肺炎患兒的臨床資料作回顧性分析，總結(jié)兒童腺病毒肺炎進展為重癥的危險因素，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月1 日—2021 年12月31 日于天津市兒童醫(yī)院住院的腺病毒肺炎患兒462 例，其中男256 例（55.4%）、女206 例（44.6%）；就診年齡1 月～12 歲4 個月，平均 36（12，48）月，其中＜6 個月45 例（9.7%），6 個月～2 歲123 例（26.6%），2～5 歲199 例（43.1%），＞5 歲95 例（20.6%）發(fā)病季節(jié)分布為春季40 例（8.7%）、夏季58 例（12.6%）、秋季153 例（33.1%）、冬季211 例（45.7%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：肺實質(zhì)和（或）肺間質(zhì)部位的急性感染，引起機體不同程度缺氧和感染癥狀，通常有發(fā)熱、咳嗽、呼吸增快、肺部濕性音等表現(xiàn)，并有胸部X線片的異常改變；②符合腺病毒感染的標(biāo)準(zhǔn)［3］：鼻咽抽吸物、鼻咽拭子、肺泡灌洗液中腺病毒抗原或者PCR 檢測陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天性免疫缺陷，先天性肺發(fā)育不良、遺傳代謝病等重大基礎(chǔ)疾?。虎谂R床資料不完整。462 例患兒根據(jù)兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019 年版）中重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］分為重癥176例和非重癥286 例。重癥肺炎即符合以下任一項者可考慮診斷：①一般情況差，有拒食或脫水征；②有意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)受累；③紫紺，呼吸頻率（RR）明顯增快：嬰兒：RR＞70 次/分，年長兒：RR＞50 次/分（排除哭鬧、發(fā)熱等因素影響，呼吸空氣情況下），低氧血癥（表現(xiàn)為吸氣性三凹征、鼻扇、呻吟或脈搏血氧飽和度≤0.92）；④多肺葉受累或≥2/3的肺組織，胸腔積液，氣胸，肺不張，肺壞死，肺膿腫；⑤出現(xiàn)其他肺外并發(fā)癥。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 資料收集 ①一般資料收集：通過電子病歷收集重癥和非重癥腺病毒患兒的基本信息，包括年齡、性別、臨床癥狀和體征、有無同時患呼吸道感染的家屬；②實驗室檢查資料收集：入院24 h內(nèi)抽取患兒空腹靜脈血，檢測白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞百分比（N）、淋巴細胞百分比（L）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）；②降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6），乳酸（La）；③血生化：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、r 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT），肌酸激酶（CK），肌酸激酶同工酶（CK-MB）、白蛋白（ALB），血糖（GLU）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以-x±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的因素作為自變量納入多因素Logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥及非重癥腺病毒肺炎患兒一般資料、實驗室檢查指標(biāo)比較 重癥腺病毒肺炎患兒中男94 例，年齡＜2 歲67 例、≥2 歲109 例，早產(chǎn)史18 例，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱163例、咳嗽176例、喘息73例、腹瀉24例，家屬共患腺病毒肺炎76 例。非重癥腺病毒肺炎患兒中男62 例，年齡＜2 歲101 例、≥2 歲185 例，早產(chǎn)史12 例，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱255 例、咳嗽280 例、喘息63例、腹瀉43 例，家屬共患腺病毒肺炎70 例。與非重癥患兒比較，重癥腺病毒肺炎患兒早產(chǎn)史、喘息、家屬共患腺病毒肺炎比例高（χ2=6.528，19.841，17.638；P均＜0.05）。

重癥腺病毒患兒血常規(guī)及炎癥指標(biāo)分別為HGB 為122.00（113.00，130.00）、WBC 為9.06（6.88，11.79）、N 為5.00（2.89，7.16）、L 為2.84（2.03，4.03）、PLT 為271.00（208.00，339.00）、PCT為0.16（0.09，0.48）、CRP 為10.99（2.79，32.80）、IL-6 為29.95（14.83，53.01）、ALB 為41.90（39.80，44.18）、GLU 為5.35（4.64，6.02）、Ck 為89.50（61.75，126.25）、CK-Mb 為4.00（3.90，9.25）、ALT為13.00（11.00，18.00）、AST 為35.00（28.75，44.00）、r-GT 為10.00（8.00，10.00）、LDH 為388.50（322.00，517.00）、La 為2.64（2.11，3.18）。非重癥腺病毒患兒HGB 為121.50（114.00，129.75）、WBC為8.98（6.79，11.87）、N 為5.20（3.25，7.80）、L 為2.52（1.78，3.88）、PLT 為281.00（225.00，344.00）、PCT 為0.11（0.07，0.26）、CRP 為8.45（2.40，21.15）、IL-6 為17.74（8.05，33.63）、ALB 為43.60（41.20，45.60）、GLU 為5.06（4.43，5.70）、Ck 為93.00（66.00，159.00）、CK-Mb 為4.00（3.90，7.00）、ALT 為13.00（29.00，48.00）、AST 為36.00（29.00，48.00）、r-GT 為11.00（9.00，15.00）、LDH為349.50（298.00，429.50）、La 為2.62（2.20，3.40）。重癥組與輕癥組患兒在血清L、IL-6、GLU、LDH、PCT、CRP、CK、CKMB、r-GT、ALB 水平等方面，P均＜0.05。

2.2 兒童腺病毒肺炎進展為重癥的危險因素 兒童腺病毒肺炎進展為重癥的危險因素Logistic 回歸分析結(jié)果見表1。二元Logistic 回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)史、喘息、家屬共患腺病毒肺炎、IL-6、LDH、ALB 是兒童腺病毒肺炎進展為重癥的獨立危險因素。

表1 兒童腺病毒肺炎進展為重癥的的危險因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

兒童下呼吸道感染大部分由病毒引起，中國兒童腺病毒感染檢出率為3.4%［5］。兒童重癥腺病毒肺炎血清型以3 型、7 型為主，南方部分地區(qū)以3 型、2 型為主，近期55 型感染病例報道增多。天津市兒童醫(yī)院住院患兒下呼吸道感染腺病毒占比2.56%，略低于全國水平，同樣以3型及7型為主［6］。本研究顯示腺病毒肺炎秋冬季高發(fā)，重癥比例達38.1%，這與北方其它地區(qū)研究大致相同［7］。

過度密集的人群環(huán)境被廣泛認定為是促進呼吸道病毒傳播，尤其腺病毒傳播的高危因素之一［1］。在本研究中，家庭內(nèi)存在呼吸道感染疾病的成員，可能會使兒童更易罹患重癥腺病毒肺炎，這與ESPARCIA等［8］的研究是一致的。分析可能原因：①腺病毒作為一種人體感染后可能不表現(xiàn)癥狀的病毒，初次感染后會在淋巴細胞中保持潛伏狀態(tài)，產(chǎn)生低水平的病毒粒子并持續(xù)存在多年。在人群密集的地方，如家庭、幼兒園等，不同個體之間更易發(fā)生交叉感染，這可能會激活體內(nèi)潛伏的病毒，導(dǎo)致癥狀的出現(xiàn)和加重［8-10］。②不同的腺病毒基因型可能發(fā)生交叉感染，甚至發(fā)生基因重組，這種新的重組體可以迅速復(fù)制擴張，且通常不受免疫系統(tǒng)的控制［11］。③腺病毒具有較強的毒力，能夠?qū)е聶C體釋放大量促炎因子和激活細胞因子，從而擾亂機體的免疫功能。這可能造成CD4+/CD8+比值和NK 細胞比例的下降，導(dǎo)致免疫細胞功能的損害。這種免疫功能的下降可能會進一步引發(fā)機體的免疫抑制和失調(diào)，從而更容易發(fā)生與其他病原體的混合感染［12］。研究顯示，腺病毒與至少一種其他病原體的合并感染率可高達61.4%［13］。因此，及時隔離家庭內(nèi)存在呼吸道感染成員，可能有助于降低兒童罹患重癥腺病毒肺炎的風(fēng)險。

有研究［14］表明，潛在的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和早產(chǎn)是嚴重HAdV 感染的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒更容易發(fā)展為重癥腺病毒肺炎，這可能與早產(chǎn)兒的肺部發(fā)育不完善、免疫系統(tǒng)尚不健全以及存在基礎(chǔ)疾病等因素有關(guān)［15］。妊娠晚期，經(jīng)典的肺泡化和微血管成熟開始，直至成年后完成。然而，早產(chǎn)兒，尤其是那些接受過氧療、激素治療或機械通氣的患兒，由于氧毒性和肺容積損傷，可能在細胞水平上遭受損害，導(dǎo)致肺泡形成和微血管成熟的進展不及足月兒［16］。因此，對于早產(chǎn)兒，尤其是在感染季節(jié)或疾病流行高峰時，應(yīng)加強關(guān)注并采取必要的預(yù)防措施，以最大程度地減少感染的風(fēng)險。HAdV 通常通過呼吸道感染進入機體，對氣道黏膜造成損傷，刺激炎癥介質(zhì)的釋放，進而導(dǎo)致支氣管和細支氣管黏膜出現(xiàn)水腫、充血、壞死脫落等現(xiàn)象。這可能引發(fā)管腔的壞死性梗阻以及支氣管壁的水腫增厚，甚至引發(fā)血管痙攣和平滑肌收縮等病理變化［17］。在本研究中，我們觀察到重癥組的患兒更容易出現(xiàn)喘息、氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，這可能與上述炎癥反應(yīng)和氣道結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在重癥組中，血清IL-6 和LDH 水平顯著高于輕癥組，且這些指標(biāo)的升高被確認為重癥腺病毒肺炎的獨立危險因素，這提示腺病毒感染可能引發(fā)嚴重的炎癥反應(yīng)。IL-6 作為一種促炎因子，通常由單核巨噬細胞、淋巴細胞、上皮細胞等多種細胞產(chǎn)生。在正常情況下，體內(nèi)的IL-6水平較低，然而在感染狀態(tài)下，會產(chǎn)生大量IL-6 并誘導(dǎo)肺部組織中的免疫細胞分化，加速肺組織的破壞［18］。當(dāng)感染的嚴重程度進一步加劇時，可能出現(xiàn)微循環(huán)障礙、組織灌注不足和細胞代謝紊亂等損傷，這會導(dǎo)致LDH 的釋放。血清LDH 濃度開始不斷升高，這與疾病預(yù)后相關(guān)。許多研究［19-20］表明，血清LDH 濃度的升高是早期識別重癥肺炎的重要指標(biāo)之一。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，在重癥組中，白蛋白水平明顯低于輕癥組。血清白蛋白是一種由肝臟細胞合成的蛋白之一，具有多種生理功能。它不僅能夠反映機體的營養(yǎng)狀況，還可以提示機體自身抵抗疾病的能力。雖然白蛋白的確切保護機制尚不清楚，但有研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白水平的降低與重癥患者肺血管通透性增加以及肺損傷的加重相關(guān)。感染狀態(tài)下，機體內(nèi)不斷釋放的炎癥介質(zhì)可能會破壞毛細血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致全身毛細血管通透性的增加，從而導(dǎo)致血管內(nèi)的白蛋白外滲，血漿膠體滲透壓下降，有效循環(huán)血量減少，造成多器官功能損害，包括但不限于肺部、腎臟以及心血管系統(tǒng)等［21］。此外，機體在感染狀態(tài)下代謝水平升高，白蛋白的分解代謝速率也會加快，從而造成血清白蛋白水平持續(xù)下降。這種情況會導(dǎo)致機體的免疫水平逐漸降低，進一步加重炎癥反應(yīng)，最終可能影響患兒的預(yù)后情況［22］。

本研究同樣存在一些局限性，人群密集區(qū)域除了家庭之外，幼兒園、托兒所及游樂場也是感染高發(fā)場所。然而，由于這些地點的資料收集存在一定困難，因此對于家庭成員共患病的影響存在一定程度的干擾，尚需進一步探討。

綜上所述，兒童腺病毒肺炎的重癥發(fā)病率較高，特別是早產(chǎn)兒更容易受影響。有早產(chǎn)史、喘息、家屬共患腺病毒肺炎、IL-6 及LDH 升高、ALB水平降低的腺病毒肺炎患兒，更易進展為重癥。臨床在診療過程應(yīng)注意以上因素，早期明確診斷、及時有效治療，可顯著改善重癥腺病毒肺炎患兒的預(yù)后。