氨基酸衍生物Cope 重排制備烯酸酯的研究

向 梅，劉 劍，羅 琴，唐 石

(吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 吉首 416000)

氨基酸及其衍生物在化妝品、食品、材料化工等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用[1-2]。氨基酸及其衍生物的藥理活性作用顯著，可用于治療肝病、腦病、呼吸道疾病等。但天然氨基酸本身帶有的功能基團(tuán)相對缺乏，不能完全滿足生物化學(xué)等研究領(lǐng)域的發(fā)展及實際生產(chǎn)中對蛋白質(zhì)形態(tài)和功能的需求，因此非天然氨基酸的合成與研究迫在眉睫。非天然氨基酸可以引入羰基、不飽和鍵、無機(jī)鹽酸根等多種功能基團(tuán)，作為關(guān)鍵基序，廣泛存在于各種藥物、農(nóng)藥和生物相關(guān)的天然產(chǎn)物中[3-5]。因此，探求非天然氨基酸及其衍生物的合成方式有重要意義。其中通過Cope 消除反應(yīng)構(gòu)建烯酸脂的研究思路新穎，方法簡便快捷，具有較好的研究前景。

間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）作為氧化劑，廣泛應(yīng)用于有機(jī)物的合成[6-7]，筆者發(fā)現(xiàn)以間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）為氧化劑，先通過氧化的方法再通過Cope 消除反應(yīng)，能夠高效地合成(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯，且反應(yīng)條件較為溫和。

基于此，本文探索了一條基于Smiles 重排反應(yīng)、通過Cope 消除反應(yīng)等步驟制備氨基酸衍生物的簡便方法，成功合成了(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯。合成路線簡潔，操作簡便，工藝路線見圖1。

圖1 合成路線圖Fig.1 Synthetic route

圖2 反應(yīng)前體的制備Fig.2 Preparation of reaction precursors

1 儀器和試劑

儀器：ZF-1 型三角紫外分析儀，RE-52AA 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，集熱式恒溫攪拌器，DHJF-4002 低溫攪拌反應(yīng)浴，AVANCE 400 MHz 型核磁共振波譜儀（NMR）。

試劑：二芐胺、溴乙酸乙酯、三乙胺、正丁醛、正丁醇、正丁基鋰、二異丙胺、四溴化碳、三苯基膦、溶劑乙腈、四氫呋喃(THF，要進(jìn)一步干燥除水)、氮磷酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷、碳酸鉀、氯化銨、無水硫酸鈉、無水乙酸鈉、鋅粉、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、氯化鎂、磷酸鉀、甲基苯基砜、噻吩-2-甲醛、溴化鎳(乙二醇二甲醚)(NiBr2(dme))等。除標(biāo)明外均為分析純。

2 實驗部分

2.1 中間產(chǎn)物②的制備

取一支潔凈的100mL 圓底燒瓶，加入大小適合的攪拌子，稱取4.2g 碳酸鉀，量取3.8mL 的二芐胺和18mL 乙腈，加上塞子，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)，移至冰浴攪拌槽中攪拌片刻。逐滴加入4.36mL 溴乙酸乙酯，待反應(yīng)有固體產(chǎn)生后，加入1.5mL 三乙胺，攪拌均勻后，撤去冰浴，移至40℃油浴鍋中反應(yīng)24h。后處理：將產(chǎn)物抽濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑得到產(chǎn)物，無需后續(xù)處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

2.2 中間產(chǎn)物③的制備

取2 個潔凈的Schlenk 管，放入大小適合的攪拌子，加入1.96mL 二異丙胺、6mL 除水四氫呋喃，加上塞子，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)，移至低溫攪拌槽中，待溫度冷卻至-40℃，逐滴滴加5.6mL正丁基鋰。滴加完畢，將低溫攪拌槽溫度調(diào)至-20℃，使Schlenk 管自然升溫1h，之后再降至-40℃。取3.27g 中間產(chǎn)物②溶于9mL 除水四氫呋喃中，滴入Schlenk 管后保溫反應(yīng)30min。加入正丁醛1.28mL，反應(yīng)3.5h，用TLC板檢測反應(yīng)結(jié)束。后處理：加入10mL 飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅。攪拌數(shù)分鐘，將處理后的產(chǎn)物倒入分液漏斗，用乙酸乙酯（10mL×3）萃取，合并有機(jī)層，旋干溶劑得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)品過柱層析柱進(jìn)行分離純化，洗脫液為Hex/EA(v/v=5∶1)，得到目標(biāo)化合物。產(chǎn)物為淡黃色固體。

2.3 中間產(chǎn)物④的制備

取2 個潔凈的Schlenk 管中，放入大小適合的攪拌子，分別加入1.78g 中間產(chǎn)物③、1.67g 四溴化碳及7mL 除水四氫呋喃，加上塞子，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)，移入低溫攪拌槽，在-5℃下攪拌片刻。用5mL 除水四氫呋喃溶解1.31g 三苯基膦，并用注射器注入Schlenk 管中，保持40min。之后移至40℃油浴鍋中反應(yīng)20h，用TLC 板檢測反應(yīng)結(jié)束。后處理：將產(chǎn)物用裝有硅膠的過濾柱進(jìn)行抽濾，旋干溶劑，將粗產(chǎn)品過柱層析柱進(jìn)行分離純化，洗脫液為Hex/EA(v/v=40∶1)，得到目標(biāo)化合物，產(chǎn)物為淡黃色固體。

2.4 中間產(chǎn)物⑤的制備

反應(yīng)前體的制備：取1 個潔凈的Schlenk 管，放入大小適合的攪拌子，加入784.7mg 甲基苯基砜和30mL 除水四氫呋喃。在0℃以下，將4.4mL 正丁基鋰滴加至Schlenk 管中，并攪拌黃色懸浮液10min，再加入0.867mL 氮磷酸乙酯。將所得的黃色溶液在0℃下攪拌10min，然后冷卻至-78℃，加入0.47mL噻吩-2-甲醛溶液，使反應(yīng)在干冰浴中升溫至室溫，過濾，用TLC 板檢測反應(yīng)結(jié)束。后處理：加入適量的飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，用乙醚（10mL×3）萃取，合并有機(jī)層，干燥，減壓蒸餾得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)品過柱層析柱進(jìn)行分離純化，洗脫液為正己烷，得到目標(biāo)化合物。產(chǎn)物為黃色固體。

取1 個潔凈的Schlenk 管，放入大小適合的攪拌子，依次加入1.9950g 中間產(chǎn)物④、1.68g 反應(yīng)前體作為反應(yīng)底物，再加入催化劑NiBr2(dme)100mg、鋅粉587.8mg、氯化鎂465.2mg、配體4,4′-二叔丁基-2,2′-聯(lián)吡啶122.5mg、三聚氰胺409.1mg、磷酸鉀897.9mg、25mL 溶劑DMF，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)，35℃下反應(yīng)24h，用TLC 板檢測反應(yīng)結(jié)束。后處理：將產(chǎn)物倒入分液漏斗，用水和乙酸乙酯（10mL×3）進(jìn)行萃取，合并有機(jī)層，旋干溶劑，將粗產(chǎn)品過柱層析柱進(jìn)行分離純化，洗脫液為Hex/EA(v/v=5∶1)，得到目標(biāo)化合物。產(chǎn)物為淡黃色油狀液體。

2.5 Cope 消除反應(yīng)的產(chǎn)物制備

取1 個潔凈的Schlenk 管，放入大小適合的攪拌子，將96mg 中間產(chǎn)物⑤及42.4mg 碳酸鈉溶解在4mL 的DCM 中，0℃下加入77mg 間氯過氧苯甲酸（MCPBA）。將混合物在室溫下攪拌2h，用TLC 板檢測反應(yīng)結(jié)束。后處理：加入適量的碳酸氫鈉溶液進(jìn)行淬滅，用乙醚（10mL×3）萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)品。再將粗產(chǎn)品過柱層析柱進(jìn)行分離純化，洗脫液為Hex/EA，得到目標(biāo)化合物。

用1H NMR 和13C NMR 對產(chǎn)物(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯進(jìn)行表征，數(shù)據(jù)如下：1H NMR (500 MHz，CDCl3)：δ7.55～7.21(m，5H)，6.05(s，1H)，4.23(q，J=7.1Hz，2H)，3.23～2.95(m，2H)，1.53～1.41(m，2H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)，0.96(t，J=7.3Hz，3H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ 166.6，160.7，141.5，128.8，128.5，126.7，117.5，59.9，32.8，22.3，14.4，14.1。

3 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

用氫譜和碳譜對產(chǎn)物(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，結(jié)果見圖3 和圖4。

圖3 (Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯的氫譜圖Fig. 3 1H NMR spectrum of Ethyl (Z)-3-phenylhex-2-enoate(6)

圖4 (Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯的碳譜圖Fig. 4 13C NMR spectrum of Ethyl (Z)-3-phenylhex-2-enoate(6)

4 結(jié)果與討論

1）本文以二芐胺和溴乙酸乙酯為原料，經(jīng)5 步反應(yīng)，最后利用Cope 消除反應(yīng)合成了(Z)-3-苯基-2-己烯酸乙酯。采用1H NMR 和13C NMR 對產(chǎn)物進(jìn)行了表征，測試結(jié)果表明，所得到的最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。

2）間氯過氧苯甲酸（MCPBA）對撞擊敏感，能迅速燃燒，有爆炸的危險，因此要在低溫下使用MCPBA，并在通風(fēng)櫥中進(jìn)行操作。