中藥毒性相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究現(xiàn)狀及對(duì)比研究

聶嘉璇，錢文秀，王曼姝，王佳藝，張 悅，劉慧敏，馬 寧，宋麗麗，李遇伯

中藥毒性相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究現(xiàn)狀及對(duì)比研究

聶嘉璇，錢文秀，王曼姝，王佳藝，張 悅，劉慧敏，馬 寧，宋麗麗*，李遇伯*

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617

中藥毒性研究是中藥安全性研究的重要議題，將具有毒性的中藥成分及其作用機(jī)制進(jìn)行整理是進(jìn)行中藥毒性研究的基礎(chǔ)。因此，通過當(dāng)前國(guó)內(nèi)外中藥毒性研究相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行綜述，總結(jié)中藥毒性研究相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究現(xiàn)狀，突出中藥毒性研究相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)在科學(xué)研究中的重要性，為中藥毒性研究工作提供參考，促進(jìn)中藥毒性研究的進(jìn)一步發(fā)展。

中藥；毒性；數(shù)據(jù)庫(kù)；對(duì)比研究；毒性成分

中藥作為我國(guó)的寶貴財(cái)富，已有數(shù)千年歷史[1-2]，廣泛用于預(yù)防和治療疾病[3]，在新型冠狀病毒肺炎期間發(fā)揮了重要作用[4–6]，是中華民族的智慧結(jié)晶。隨著中藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化，對(duì)其質(zhì)量控制的要求也越來越高[7]。同時(shí)，由于用藥不合理、質(zhì)量不穩(wěn)定等原因，導(dǎo)致中藥引發(fā)不良反應(yīng)的情況時(shí)有發(fā)生。當(dāng)前社會(huì)各界對(duì)中藥安全重視程度越來越高，但其在發(fā)揮強(qiáng)大的治療作用的同時(shí)，安全性問題也不容忽視[8]。同時(shí)，中藥中化合物的數(shù)量龐大，其功效、理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)的評(píng)價(jià)多樣[9]，使得研究者較難篩選適用的藥物及成分[10]，降低了中藥研究者的工作效率，如何通過快速、高效手段推動(dòng)中藥安全性研究進(jìn)程是一項(xiàng)亟待解決且重要的工作。

進(jìn)入21世紀(jì)，數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)迎來了快速發(fā)展的時(shí)期，數(shù)據(jù)庫(kù)具有對(duì)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行挖掘、存儲(chǔ)、計(jì)算、分析等功能，能夠幫助提高科研工作的效率，有助于提高中藥研究的效率和準(zhǔn)確性[10-11]，因而將其應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，用于輔助科研工作的數(shù)據(jù)庫(kù)一般不會(huì)只用于數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，而是會(huì)在數(shù)據(jù)庫(kù)中設(shè)置多種功能以提高數(shù)據(jù)庫(kù)的使用價(jià)值，已在多個(gè)領(lǐng)域[12-18]被廣泛使用。通過資料考察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究中已逐漸占據(jù)重要地位，目前已上線使用的數(shù)據(jù)庫(kù)種類多樣[19]，能夠基本滿足不同科研方向的研究需求。中藥毒性研究相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建有助于開展中藥毒性研究[20]，本文通過對(duì)現(xiàn)有用于中藥毒性研究相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分類并簡(jiǎn)要介紹，闡述數(shù)據(jù)庫(kù)在中藥毒性研究中的重要作用，為從事中藥毒性研究的研究者提供參考。

1 中藥毒性研究相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)現(xiàn)狀

數(shù)據(jù)庫(kù)是在各種信息研究過程中對(duì)大量的原始資料進(jìn)行分析、整理、補(bǔ)充和完善而建立起來的。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展，數(shù)據(jù)庫(kù)在中藥毒性領(lǐng)域研究發(fā)揮著重要作用。本文通過PubMed、Web of Science和中國(guó)知網(wǎng)等在線數(shù)據(jù)庫(kù)使用“traditional Chinese medicine”“toxicity”“database”等檢索詞檢索并篩選在中藥毒性研究中使用的到數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整理。將目前常用于中藥毒性研究的數(shù)據(jù)庫(kù)主要分為以下幾種。（1）疾病相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)：這類數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了導(dǎo)致疾病損傷的中藥及成分，闡明了疾病與環(huán)境暴露等之間的關(guān)系，可以更好地說明化學(xué)成分和疾病間的關(guān)系，如LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)[21]、藥物性肝損傷專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)（Hepatox）[22]、TCM-Mesh數(shù)據(jù)庫(kù)[23]；（2）成分相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)：這類數(shù)據(jù)庫(kù)收集了與中藥成分相關(guān)信息，可以將藥材與成分進(jìn)行關(guān)聯(lián)，該類數(shù)據(jù)庫(kù)用于中藥毒性研究時(shí)常用于收集毒性成分的相關(guān)信息，如TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫(kù)[24]、中醫(yī)藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（traditional chinese medicine integrated database，TCMID）[25]、本草組鑒數(shù)據(jù)庫(kù)（HERB）[26]，中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）[27]；（3）機(jī)制靶點(diǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)：這類數(shù)據(jù)庫(kù)包含了中藥的藥物及靶點(diǎn)信息，將藥物與靶點(diǎn)信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)，有助于中藥功能及機(jī)制研究，如比較毒物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（comparative toxicogenomics database，CTD）[28]、副作用資源數(shù)據(jù)庫(kù)（side effect resource，SIDER）[29]、中醫(yī)藥百科全書數(shù)據(jù)庫(kù)（encyclopedia of traditional Chinese medicine，ETCM）[30]、中藥系統(tǒng)毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（traditional Chinese medicine system toxicology database，TCMSTD）[31]、中藥血液吸收成分及代謝物數(shù)據(jù)庫(kù)（database of constituents absorbed into the blood and metabolites of TCM，DCABM-TCM）[32]、TCMBank數(shù)據(jù)庫(kù)[33]；（4）代謝相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)：可提供中藥毒性成分代謝相關(guān)的信息，為中藥毒性成分代謝研究提供基礎(chǔ)，如草藥成分體內(nèi)代謝數(shù)據(jù)庫(kù)（herbal ingredients in-vivo metabolism database，HIM）[34]；（5）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)：這類數(shù)據(jù)庫(kù)收錄中藥潛在有毒元素的信息，并利用模擬模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以提高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效率，如中藥中金屬和類金屬概率風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)庫(kù)（risk assessment of metals and metalloids in traditional Chinese medicine，MRTCM）[35]。

1.1 CTD數(shù)據(jù)庫(kù)

CTD數(shù)據(jù)庫(kù)是由毒理學(xué)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)提供的可以公開免費(fèi)訪問的毒理信息資源庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)通過人工整理和相互關(guān)聯(lián)已發(fā)表文獻(xiàn)中的化學(xué)、基因、表型、解剖學(xué)、疾病、分類群和暴露內(nèi)容，協(xié)調(diào)了化學(xué)暴露及其生物影響的跨物種異質(zhì)數(shù)據(jù)，收集了17 117種化學(xué)成分、54 355個(gè)基因、6187種表型、7274種疾病和202 000次暴露事件等，包括化學(xué)-基因相互作用、化學(xué)-疾病、基因-疾病、化學(xué)-表型和化學(xué)-環(huán)境暴露數(shù)據(jù)，可供研究者查閱有毒化學(xué)品相關(guān)的信息，為研究者更好地理解疾病與患病的關(guān)系，有助于研究者探索受環(huán)境影響疾病的發(fā)病機(jī)制[28,36-41]。

1.2 TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫(kù)

TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫(kù)由臺(tái)灣中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)整理完成，適應(yīng)目前中藥研究中需要更多的中藥三維小分子結(jié)構(gòu)的要求，研究者通過收集文獻(xiàn)信息等方式進(jìn)行構(gòu)建，包含從453種中藥中分離出的20 000多種化合物及化合物的cdx（2D）和Tripos mol2（3D）2種格式的下載和虛擬篩選，研究者可通過簡(jiǎn)單和高級(jí)檢索查找分子特性、子結(jié)構(gòu)、中藥成分和中藥分類等信息，方便研究者進(jìn)行中藥成分的查找和滿足其虛擬篩選的需要[24]。

1.3 TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)

TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)最初于2013年推出，旨在實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和標(biāo)準(zhǔn)化的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)，通過文獻(xiàn)信息收集和整合TCM Database@Taiwan、HIT等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)信息，包括超過49 000個(gè)處方、8159種藥材、43 413種成分、4633種疾病和8182種藥物。此外，附加了中藥材與中藥成分相關(guān)的質(zhì)譜圖，以顯示不同產(chǎn)地中藥材品質(zhì)的差異，為藥材和成分鑒定提供依據(jù)，加強(qiáng)對(duì)中藥不同藥理作用的潛在生物過程的探索，促進(jìn)了方劑和藥材的機(jī)制研究[9,25]。

1.4 LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)

LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)由美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎病研究所的肝病研究院與美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館合作創(chuàng)立，是1個(gè)多層次、信息和互動(dòng)的數(shù)據(jù)庫(kù)，公開提供有關(guān)化學(xué)藥、中草藥和食品補(bǔ)充劑引起的肝損傷的全面準(zhǔn)確信息，提供已知或可能導(dǎo)致肝損傷的藥物超過1400多種，包括其診斷、原因、頻率、臨床模式、病程和已知或可能的肝損傷機(jī)制，供醫(yī)生、研究者和公眾免費(fèi)訪問，該網(wǎng)站還提供每種藥物肝損傷完整、準(zhǔn)確的臨床特征信息摘要及文獻(xiàn)，有助于患者尋求藥物引起的肝損傷信息，并對(duì)相關(guān)專家的研究有很大幫助。同時(shí)，該網(wǎng)站簡(jiǎn)要描述了每種藥物的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，可用于支持肝損傷預(yù)防和控制的臨床研究，為臨床診斷和管理肝損傷提供指導(dǎo)[21,36,42-43]。

1.5 Hepatox數(shù)據(jù)庫(kù)

Hepatox數(shù)據(jù)庫(kù)依托上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院承擔(dān)的國(guó)家科技部十二五重大專項(xiàng)課題構(gòu)建，是中國(guó)建立的第1個(gè)在線藥物性肝損傷數(shù)據(jù)庫(kù)，且為免費(fèi)開放，其包括最新資訊、醫(yī)學(xué)知識(shí)、藥物信息、專業(yè)術(shù)語、行業(yè)資源、資料下載和在線應(yīng)用7大版塊。其中藥物信息版塊整理總結(jié)了400多種化學(xué)藥和中草藥導(dǎo)致藥物肝損傷的癥狀、診斷和機(jī)制等信息，尤其總結(jié)了導(dǎo)致肝毒性的中藥診療信息，有助于公眾了解不同藥物的肝毒性信息，還可以幫助醫(yī)生或患者在處方或服藥時(shí)監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。該數(shù)據(jù)庫(kù)允許用戶根據(jù)藥物名稱或藥物類別搜索感興趣的藥物。有助于用戶快速獲取信息。同時(shí)，Hepatox是一個(gè)交互式網(wǎng)站，允許用戶提交與藥源性肝損傷相關(guān)的病例報(bào)告，極大幫助了藥物性肝病的診斷、管理、預(yù)防和治療[22,36,44]。

1.6 TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)

TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)是在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)的框架下建立的，包括499種中草藥的29 384種成分、3311種靶點(diǎn)和837種相關(guān)疾病，并提供了12個(gè)重要的吸收、分布、代謝和排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion，ADME）相關(guān)特性，如人體口服生物利用度、半衰期、藥物親和性、Caco-2滲透性、血腦屏障和類藥五項(xiàng)規(guī)則等，TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)還提供每種活性成分的作用靶點(diǎn)和相關(guān)疾病，可以建立化合物靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，供用戶查看和分析藥物作用機(jī)制，有助于研究者對(duì)中草藥作用機(jī)制的研究，可用于藥物篩選和評(píng)價(jià)，加速了中藥的藥物發(fā)現(xiàn)[27]。

1.7 SIDER數(shù)據(jù)庫(kù)

SIDER數(shù)據(jù)庫(kù)將藥物、靶點(diǎn)和不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)結(jié)合起來，記錄1430種藥物、5880種不良反應(yīng)和140 064對(duì)藥物不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，收集了上市藥品及其記錄的藥品不良反應(yīng)的信息，包括藥物不良反應(yīng)頻率、不良反應(yīng)分類、藥物-靶點(diǎn)關(guān)系等，更全面記錄藥物治療作用機(jī)制和引起不良反應(yīng)的方式，有助于闡明并減少藥物不良反應(yīng)。此外，SIDER數(shù)據(jù)庫(kù)還包含1組藥物適應(yīng)證和不良反應(yīng)發(fā)生頻率，這些信息可用于降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生，并降低假陽(yáng)性率，提高藥物使用安全[29]。

1.8 HERB數(shù)據(jù)庫(kù)

HERB數(shù)據(jù)庫(kù)是1個(gè)中藥高通量實(shí)驗(yàn)和參考指導(dǎo)的數(shù)據(jù)庫(kù)，分析了來自1037個(gè)高通量實(shí)驗(yàn)的6164個(gè)基因表達(dá)譜，并將全面的藥物轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集與現(xiàn)代藥物的最大數(shù)據(jù)集CMap進(jìn)行映射，總結(jié)中藥材/成分與現(xiàn)代藥物機(jī)制之間的聯(lián)系，包括7263種草藥、12 933種靶標(biāo)和49 258種成分，成為評(píng)估藥物療效和發(fā)現(xiàn)新藥物靶點(diǎn)的有力方法，為中藥現(xiàn)代化和新藥發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)[26]。

1.9 HIM數(shù)據(jù)庫(kù)

HIM數(shù)據(jù)庫(kù)收集了中草藥活性成分的體內(nèi)代謝信息，及其相應(yīng)的生物活性、毒性、ADME和臨床研究概況。目前，HIM包含了來自673種藥材的361種成分和1104種相應(yīng)的體內(nèi)代謝物，可用于搜索中藥活性成分的代謝物，還可用于獲得與查詢化合物潛在相似的生物活性的化合物，并且可以提供查詢分子的其他化學(xué)和生物學(xué)信息。因此，HIM數(shù)據(jù)庫(kù)可以為中藥活性成分體內(nèi)代謝信息提供系統(tǒng)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，為中藥、藥物設(shè)計(jì)、生藥、藥物代謝等領(lǐng)域研究者提供有價(jià)值的信息[34]。

1.10 TCM-Mesh數(shù)據(jù)庫(kù)

TCM-Mesh數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)記錄了從各種資源中收集的中藥相關(guān)信息，用于搜索中藥制劑、小分子及基因和疾病。該數(shù)據(jù)庫(kù)包含6235個(gè)中藥材、383 840個(gè)化合物、14 298個(gè)基因、6204個(gè)疾病、144 723個(gè)基因與疾病關(guān)聯(lián)、3 440 231對(duì)基因相互作用、163 221個(gè)不良反應(yīng)記錄和71個(gè)毒性記錄，基于Web的軟件構(gòu)建了中藥與治療疾病之間的網(wǎng)絡(luò)，基于此數(shù)據(jù)庫(kù)可以有效建立“化合物-蛋白質(zhì)/基因-疾病”網(wǎng)絡(luò)，并以高通量的方式揭示小分子的調(diào)控原理，有助于從分子水平上了解中藥制劑的潛在機(jī)制[23]。

1.11 ETCM數(shù)據(jù)庫(kù)

ETCM數(shù)據(jù)庫(kù)包括中醫(yī)常用藥材和配方及其成分的全面和標(biāo)準(zhǔn)化的信息，納入403種中藥、3962個(gè)復(fù)方、7274個(gè)中藥成分、2266個(gè)疾病靶標(biāo)，包括草藥基本性質(zhì)和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、配方組成、成分藥物相似性、中藥成分、草藥和配方的預(yù)測(cè)靶基因和其他信息。不僅包括中藥材和配方的詳細(xì)藥用特性，而且還提供了中藥靶基因與現(xiàn)代疾病間的潛在聯(lián)系。此數(shù)據(jù)庫(kù)為用戶提供了1個(gè)易于使用的平臺(tái)，可以從各方面瀏覽、搜索和分析中醫(yī)藥相關(guān)信息，促進(jìn)中藥的功能和機(jī)制研究[30]。

1.12 TCMSTD數(shù)據(jù)庫(kù)

TCMSTD數(shù)據(jù)庫(kù)是由天津中醫(yī)藥大學(xué)2022年創(chuàng)建的國(guó)內(nèi)外首個(gè)中藥系統(tǒng)毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)通過手動(dòng)收集文獻(xiàn)信息等方法，收錄有毒中藥252種、不良反應(yīng)制劑22首、化學(xué)成分4361種、有毒成分226種、毒性靶點(diǎn)2425種，系統(tǒng)整合和分析有毒中藥的研究成果，提供中藥成分毒性作用和毒性靶點(diǎn)預(yù)測(cè)功能，有助于更好地進(jìn)行中藥毒性研究[31]。

1.13 MRTCM數(shù)據(jù)庫(kù)

MRTCM是1個(gè)綜合性數(shù)據(jù)庫(kù)，包括消費(fèi)數(shù)據(jù)庫(kù)、污染物數(shù)據(jù)庫(kù)和概率風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估算法，涉及4000萬條消費(fèi)數(shù)據(jù)和14種中藥潛在有毒元素濃度及利用蒙特卡羅模擬評(píng)估8個(gè)要素的風(fēng)險(xiǎn)，適用于中藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。總體而言，通過該數(shù)據(jù)庫(kù)中醫(yī)藥風(fēng)險(xiǎn)管理可以顯著提高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效率，為決策者優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)管理提供合理指導(dǎo)[35]。

1.14 DCABM-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)

DCABM-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)是第1個(gè)系統(tǒng)收集中藥方劑和中草藥血液成分的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括血液中實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到的原型和代謝物，及通過人工文獻(xiàn)挖掘得到的相應(yīng)的詳細(xì)檢測(cè)條件。DCABM-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)收集了192個(gè)處方和194種中草藥的1816種血液成分及其化學(xué)結(jié)構(gòu)，并整合了其相關(guān)注釋，包括理化、ADME和毒性特性及相關(guān)靶點(diǎn)、途徑和疾病。此外，DCABM-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)還支持2種基于血液成分的分析功能，用于中藥分子機(jī)制闡釋的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，及用于中藥新藥研發(fā)的基于靶點(diǎn)/途徑/疾病的候選血液成分、中藥或方劑篩選[32]。

1.15 TCMBank數(shù)據(jù)庫(kù)

TCMBank數(shù)據(jù)庫(kù)是目前世界最大的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)提供了9192種草藥、61 966種成分、15 179個(gè)靶標(biāo)、32 529種疾病及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)信息，該數(shù)據(jù)庫(kù)還提供了草藥中活性成分以mol2格式存儲(chǔ)的3D結(jié)構(gòu)。研究者可以在TCMBank的下載頁(yè)面訪問這些數(shù)據(jù)，并用于中藥的虛擬篩選。此外，該數(shù)據(jù)庫(kù)還針對(duì)中西藥間可能發(fā)生的不良反應(yīng)，設(shè)計(jì)了1個(gè)新穎算法的技術(shù)，利用人工智能輔助的預(yù)測(cè)模型獲得了中西醫(yī)可能的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)結(jié)果，為用戶提供了一個(gè)方便的網(wǎng)站，讓用戶可以自由探索草藥、成分、基因靶標(biāo)及相關(guān)通路或疾病間的關(guān)系[33]。

2 數(shù)據(jù)庫(kù)在中藥毒性研究中的應(yīng)用情況

中藥毒性研究是現(xiàn)代藥學(xué)中的一個(gè)重要領(lǐng)域，其主要目的是研究中藥的毒性和不良反應(yīng)，為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)。目前，數(shù)據(jù)庫(kù)主要用于毒性成分篩選、毒性信息整理、核心毒性靶標(biāo)挖掘等多方面，是中藥毒性研究中的重要基礎(chǔ)，為中藥毒性研究提供幫助。見圖1。

2.1 毒性成分篩選

中藥毒性成分的篩選是進(jìn)行中藥毒性研究的基礎(chǔ)，可以通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)收集毒性成分作為后續(xù)研究的前提。闡明中藥的活性成分對(duì)于理解中藥的機(jī)制，促進(jìn)中藥的合理使用及中藥衍生藥物的開發(fā)尤為重要。通過數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)可以更加高效的篩選出中藥毒性成分，將闡明中藥的藥理機(jī)制并促進(jìn)其現(xiàn)代化。李雅秋等[45]使用SIDER等數(shù)據(jù)庫(kù)收集與心臟毒性有關(guān)的化合物作為構(gòu)建定量構(gòu)效關(guān)系模型的訓(xùn)練集，模型靈敏度高達(dá)95%，特異度為60%，整體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)到83%，構(gòu)建良好的預(yù)測(cè)心臟毒性的模型，可以篩選出具有潛在心臟毒性的中藥化學(xué)成分，減少不良反應(yīng)，為中藥的安全性研究和藥物開發(fā)提供有價(jià)值的信息。張丹等[46]使用TCMSP等數(shù)據(jù)庫(kù)收集成分及靶標(biāo)信息，通過蛋白相互作用分析及通路富集分析和分子對(duì)接等方法發(fā)現(xiàn)雷公藤堿乙、雷酚內(nèi)酯和山海棠二萜內(nèi)酯A可與細(xì)胞周期蛋白D1、絲裂原活化蛋白激酶8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、腫瘤抑制基因p53、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子毒性靶標(biāo)有著較好的相互作用與結(jié)合活性，從而初步確定以上3種成分可能為昆明山海棠的毒性成分，為發(fā)現(xiàn)昆明山海棠的可能毒性機(jī)制提供依據(jù)。

2.2 毒性信息整理

毒性信息可以幫助研究者了解相關(guān)藥物與臨床數(shù)據(jù)，為中藥安全性提供幫助。近年來，隨著中醫(yī)藥的廣泛接受和認(rèn)可，其誘發(fā)的肝毒性也逐漸增多。我國(guó)約26.81%的肝毒性臨床病例是由草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的。因此，應(yīng)重視草藥引起的肝毒性[47]。Li等[48]通過分析Hepatox數(shù)據(jù)庫(kù)收集藥物性肝損傷患者的臨床數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)接受治療護(hù)肝片組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的正?；曙@著高于對(duì)照組，為探索護(hù)肝片對(duì)不同致敏藥物誘導(dǎo)的藥物性肝損傷提供幫助。Teschke等[49]使用LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)整理自2011年以來報(bào)道的肝毒性藥物，為快速找到與某種藥物相關(guān)的肝毒性信息。通過對(duì)上述信息的分析，可以更好地了解藥物的作用機(jī)制和潛在風(fēng)險(xiǎn)，以提高中藥質(zhì)量和安全性。

圖1 中藥相關(guān)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用情況概述

2.3 核心毒性靶標(biāo)挖掘

由于中藥的復(fù)雜性，對(duì)中藥的療效、不良反應(yīng)和作用機(jī)制不明，阻礙了其發(fā)展。在研究毒理學(xué)信息中，可以通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)需要收集毒性靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)與毒性成分密切相關(guān)的靶點(diǎn)，闡明其蛋白靶標(biāo)及化合物與靶標(biāo)間的關(guān)系。Dai等[50]利用TCMSP等數(shù)據(jù)庫(kù)建立了馬錢子靶點(diǎn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因集，構(gòu)建了“成分-目標(biāo)”交互式活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，得到5個(gè)馬錢子毒性相關(guān)成分和40個(gè)相關(guān)基因組。結(jié)果表明()-士的寧表現(xiàn)出更強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，膽堿能受體毒蕈堿1是馬錢子產(chǎn)生神經(jīng)毒性的潛在靶點(diǎn)，本研究為馬錢子毒性研究提供幫助。此外，補(bǔ)骨脂肝毒性研究已引起廣泛關(guān)注[51]。曹站霞等[52]通過CTD等數(shù)據(jù)庫(kù)篩選補(bǔ)骨脂潛在毒性成分，并收集肝損傷相關(guān)靶蛋白，然后與成分作用靶標(biāo)匹配得到共有靶基因，構(gòu)建補(bǔ)骨脂肝損傷潛在毒性成分-靶標(biāo)-通路網(wǎng)絡(luò)，篩選得到25個(gè)補(bǔ)骨脂潛在毒性成分，并發(fā)現(xiàn)蛋白激酶B1等可能是補(bǔ)骨脂致肝損傷的關(guān)鍵靶點(diǎn)，為進(jìn)一步闡明其肝損傷物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制提供參考和依據(jù)。Liao等[39]使用TCMDatabase@Taiwan等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索澤瀉導(dǎo)致肝腎毒性的化合物與靶點(diǎn)，最終發(fā)現(xiàn)10個(gè)化合物，228個(gè)靶標(biāo)與澤瀉誘導(dǎo)的肝腎毒性有關(guān)，通過數(shù)據(jù)庫(kù)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等聯(lián)合進(jìn)一步闡明了澤瀉誘導(dǎo)的肝腎毒性的機(jī)制。Xiao等[53]使用CTD數(shù)據(jù)庫(kù)匹配的毒理學(xué)信息，建立其潛在毒性成分的數(shù)據(jù)集并獲取相關(guān)靶點(diǎn)，得到藤茶的潛在肝毒性靶點(diǎn)，得到藤茶的34個(gè)潛在毒性成分和57個(gè)潛在的肝毒性靶點(diǎn)，為進(jìn)一步研發(fā)相關(guān)功能產(chǎn)品提供了參考。Chen等[54]根據(jù)TCMSP、CTD等數(shù)據(jù)庫(kù)篩選雷公藤多糖的主要生物活性成分和相關(guān)靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)雷公藤多糖有145個(gè)肝毒性靶點(diǎn)，其可能誘發(fā)的肝臟毒性也與IL-17信號(hào)通路和輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)顯著相關(guān)，揭示其可能誘發(fā)肝毒性的機(jī)制，為雷公藤多糖肝毒性研究提供依據(jù)。

3 中藥相關(guān)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)比研究

通過對(duì)不同數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整合和梳理，進(jìn)一步對(duì)不同數(shù)據(jù)庫(kù)中的毒性信息進(jìn)行對(duì)比研究，揭示中藥相關(guān)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的共性和差異，有助于毒性研究分析，以期提高中藥安全性評(píng)估的準(zhǔn)確性和完整性，有助于進(jìn)一步完善相關(guān)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)，還可以為中藥的合理使用和監(jiān)管提供參考。見表1。

目前在中藥毒性研究中應(yīng)用到的數(shù)據(jù)庫(kù)較多，但是CTD數(shù)據(jù)庫(kù)主要針對(duì)化學(xué)藥研究；SIDER數(shù)據(jù)庫(kù)主要針收錄藥物不良反應(yīng)信息；LiverTox、Hepatox數(shù)據(jù)庫(kù)主要提供針對(duì)肝損傷相關(guān)中藥的信息；HIM數(shù)據(jù)庫(kù)收錄體內(nèi)代謝相關(guān)毒性，納入信息較為局限，對(duì)于中藥毒性研究相對(duì)不夠集中；TCMID、TCM Database@Taiwan、TCM-Mesh、TCMSP、HERB、ETCM等數(shù)據(jù)庫(kù)主要進(jìn)行中藥系統(tǒng)藥理學(xué)研究，多關(guān)注基于吸收的原型成分與治療相關(guān)靶點(diǎn)相互作用的直接作用，不同量的多種成分在各種疾病的治療中作用。然而，沒有適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)庫(kù)來確定中藥毒性成分、靶標(biāo)、途徑和生物活性的多維關(guān)聯(lián)，對(duì)于中藥毒性研究不夠系統(tǒng)[55]。TCMSTD數(shù)據(jù)庫(kù)雖然較為系統(tǒng)整理了中藥毒性數(shù)據(jù)，但是毒性成分少，建立數(shù)據(jù)庫(kù)所用的算法較老，且是1種新開發(fā)的數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用較少。因此，在中藥毒性研究中應(yīng)用的數(shù)據(jù)庫(kù)主要是中藥藥理學(xué)和成分挖掘、篩選相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)，仍需加強(qiáng)開發(fā)利用專注于中藥毒性研究的數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)有毒中藥的研究?jī)?nèi)容進(jìn)行系統(tǒng)的整合，推動(dòng)中藥毒性研究工作。

表1 中藥相關(guān)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)的主要特點(diǎn)

4 中藥毒性數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用前景分析

計(jì)算機(jī)和人工智能的應(yīng)用在中醫(yī)藥領(lǐng)域的藥物虛擬篩選和設(shè)計(jì)中發(fā)揮著重要作用，應(yīng)用前景巨大[55]。中藥毒性研究是中藥現(xiàn)代化研究的重要組成部分，但是毒性的機(jī)制仍不明晰[56]，通過文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)因其便捷、快速、高效等特點(diǎn)，已被成功運(yùn)用于中藥領(lǐng)域的研究中，將候選化合物的靶點(diǎn)與毒性靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)后，應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合研究潛在的肝毒性機(jī)制，模擬分子對(duì)接以揭示分子機(jī)制，無疑會(huì)促進(jìn)中醫(yī)藥的傳承、創(chuàng)新和發(fā)展[57]。但目前數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)用于中藥藥理學(xué)研究的居多，疾病類數(shù)據(jù)庫(kù)研究以肝損傷為代表[58]。但中藥成分眾多，進(jìn)行中藥毒性研究需要把所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱并整理[59]，導(dǎo)致目前中藥毒性研究進(jìn)展緩慢[52,60]，而數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)又是基于現(xiàn)有的研究成果建立起來的，需要研究者不斷維護(hù)，因此在中藥毒性研究領(lǐng)域的應(yīng)用較少。

數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)在中藥毒性領(lǐng)域中的應(yīng)用仍處于起步階段，進(jìn)行中藥毒性研究不夠便捷，像TCMSTD這樣專注于中藥毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)庫(kù)使用仍不夠廣泛。因此，未來希望可以進(jìn)一步完善TCMSTD數(shù)據(jù)庫(kù)，在中藥毒性研究中得到更加廣泛的應(yīng)用。同時(shí)，研究者可充分利用數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)，開發(fā)出更加適合中藥毒性研究的數(shù)據(jù)庫(kù)，推動(dòng)數(shù)據(jù)庫(kù)在中藥毒性研究更加精準(zhǔn)的應(yīng)用。

5 結(jié)語與展望

傳統(tǒng)有關(guān)中藥毒性研究的信息大多從文獻(xiàn)檢索中獲得的，既耗時(shí)又困難。而可公開訪問的數(shù)據(jù)庫(kù)提供有關(guān)中藥毒性相關(guān)的目標(biāo)的全面信息，可以提供一個(gè)方便和有用的平臺(tái)，將成為幫助研究者進(jìn)行中藥安全性研究的有力工具[36]。本文介紹了在中藥毒性研究中應(yīng)用到的數(shù)據(jù)庫(kù)并列舉了其在中藥毒性研究的成功案例，體現(xiàn)中藥毒性相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)在毒性成分篩選、毒性信息整理、核心毒性靶標(biāo)挖掘等多方面的應(yīng)用，既說明了數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)在中藥毒性研究中的重要價(jià)值，又為推動(dòng)中藥毒性研究進(jìn)展提供了參考思路?？傊?，數(shù)據(jù)庫(kù)為用戶提供了一個(gè)方便的界面來瀏覽、搜索、可視化和下載關(guān)鍵信息[26]，可以更好地管理中藥毒性研究信息，有助于深入了解中藥毒性的本質(zhì)，為進(jìn)行毒性關(guān)聯(lián)性分析的基礎(chǔ)，找出中藥毒性與藥物成分、劑型、用法用量等因素間的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步優(yōu)化中藥的安全性評(píng)估方法，對(duì)現(xiàn)有的中藥相關(guān)毒性數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整合和完善，提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，為監(jiān)管部門提供決策依據(jù)，發(fā)現(xiàn)中藥在現(xiàn)代化過程中存在的問題和挑戰(zhàn)，從而為中藥的現(xiàn)代化發(fā)展提供指導(dǎo)。

數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)在中藥毒性研究中具有重要的價(jià)值和應(yīng)用前景，為中藥的安全性和有效性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展，相信數(shù)據(jù)庫(kù)會(huì)更加貼合中藥毒性研究、增加中藥配伍毒性的評(píng)價(jià)，將中藥方劑等毒性研究整合成豐富的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)。數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)定將成為未來中藥快速發(fā)展進(jìn)程中不可或缺的重要工具，為中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)領(lǐng)域提供優(yōu)質(zhì)的資源[26]，提高研究效率和準(zhǔn)確性，為中藥研究的安全性和有效性評(píng)價(jià)提供有力支持，將使中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)更好的接軌。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research status and comparative study on toxicity related databases of traditional Chinese medicine

NIE Jia-xuan, QIAN Wen-xiu, WANG Man-shu, WANG Jia-yi, ZHANG Yue, LIU Hiu-min, MA Ning, SONG Li-li, LI Yu-bo

School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

The study of toxicity of traditional Chinese medicine (TCM) is an important topic in safety research of TCM. Toxic TCMs’ components, and their mechanisms of action is the foundation for conducting toxicity research of TCM. Therefore, a review is conducted on the current databases related to the toxicity research of TCM both domestically and internationally, summarizing the current research status of databases related to TCM toxicity research, highlighting the importance of databases related to TCM toxicity research in scientific research, providing reference for the study of toxicity of TCM and promoting the further development of toxicity of TCM.

traditional Chinese medicine; toxicity; database; comparative study; toxic component

R285

A

0253 - 2670(2023)22 - 7588 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.035

2023-04-15

國(guó)家中醫(yī)藥管理局青年岐黃學(xué)者支持項(xiàng)目

聶嘉璇（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴帉W(xué)。E-mail: niejiaxuan2021@163.com

通信作者：宋麗麗，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事代謝組學(xué)和中藥分析研究。E-mail: sll0204@163.com

李遇伯，女，教授，博士生導(dǎo)師，從事代謝組學(xué)、毒性評(píng)價(jià)研究。E-mail: yuboli1@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]