劉曉瑞,張坤峰,李 鑫,王向濤*
人參皂苷Rg3抗腫瘤納米給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展
劉曉瑞1, 2,張坤峰2,李 鑫1*,王向濤1, 2*
1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150076 2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所,北京 100193
人參皂苷Rg3(ginsenoside Rg3,Rg3)是人參中主要的活性成分之一,具有廣泛的藥理活性,尤其在抗腫瘤研究方面?zhèn)涫荜P(guān)注。然而,Rg3在水中溶解度差和生物利用度低等問(wèn)題極大地限制了Rg3的臨床應(yīng)用。納米給藥系統(tǒng)在改善Rg3水溶性差、延緩Rg3體內(nèi)代謝等方面取得了一定的進(jìn)展,并已開(kāi)發(fā)出具有不同診療功能的Rg3納米藥物,顯著提高了Rg3的抗癌效果。通過(guò)對(duì)近年來(lái)Rg3納米藥物及其在抗腫瘤方面的研究進(jìn)行綜述,為Rg3的進(jìn)一步研究提供參考。
人參皂苷Rg3;抗腫瘤;納米給藥系統(tǒng);生物利用度;納米醫(yī)學(xué)
癌癥是人類(lèi)死亡的主要原因之一[1]。研究發(fā)現(xiàn),僅2020年全球就有近1000萬(wàn)人因癌癥去世[2]。放射治療、手術(shù)和化療是治療癌癥的主要方法,然而化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),因其非選擇性也會(huì)殺傷正常細(xì)胞,容易導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng);同時(shí),長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性,降低化療藥物的療效[3]。天然產(chǎn)物,包括中草藥的單體成分或提取物,用于腫瘤治療時(shí)具有療效好、毒性低等優(yōu)點(diǎn),相比于化療藥物,因其多成分、多靶點(diǎn)效應(yīng),在治療疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4-5]。
人參為五加科植物人參C. A. Mey.的干燥根和根莖。具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津止渴、安神益智等功效。幾千年來(lái),人參被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)中最有價(jià)值的藥用植物之一,被譽(yù)為“百補(bǔ)之王”。人參含有多種化學(xué)成分,其中皂苷被認(rèn)為是人參發(fā)揮功效的主要活性成分。人參皂苷Rg3(ginsenoside Rg3,Rg3)是從人參莖葉或根中分離出來(lái)的一種四環(huán)三萜皂苷[6]。大量研究表明,Rg3具有抗腫瘤[7]、抗氧化[8]、抗炎[9]、降血糖[10]、抗抑郁[11]、神經(jīng)保護(hù)[12]等多種藥理活性。其中Rg3抗腫瘤作用近年來(lái)備受關(guān)注[3,13-14],對(duì)乳腺癌[15]、結(jié)腸癌[16]、膽囊癌[17]、胃癌[18]、肺癌[19]、肝癌[20]、卵巢癌[21]等均有一定的療效,不僅可以預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化、減少腫瘤血管生成[7]。以Rg3為主要成分的參一膠囊是國(guó)內(nèi)首批上市的腫瘤新生血管抑制劑,可作為常規(guī)癌癥治療的輔助藥物,并與化療藥物協(xié)同提高療效或減少不良反應(yīng)[3,22-23]。Rg3與常用化療藥物紫杉醇[24]、多西他賽[25]、順鉑[26]、5-氟尿嘧啶[27]、索拉非尼[28]等聯(lián)合使用可顯著提高治療效果并降低毒性。然而,Rg3水溶性差,易被胃酸分解和腸道菌群代謝,導(dǎo)致口服生物利用度極低,限制了其臨床療效的發(fā)揮[29-30]。Qian等[31]通過(guò)研究Rg3在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)中發(fā)現(xiàn),大鼠iv Rg35 mg/mL,其半衰期為18.5 min,ig 100 mg/kg后在血液中未檢測(cè)到Rg3,排泄物中僅能檢測(cè)到0.97%~1.15%的原型藥物。受試者單次Rg33.2 mg/kg后檢測(cè)到最大血藥濃度(max)僅為(16±6)ng/mL[32];Rg3在大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度僅為2.63%[33]。
納米給藥系統(tǒng)是指將目標(biāo)藥物包封于藥用載體中,形成粒徑為10~1000 nm的藥物遞送系統(tǒng),其中包括脂質(zhì)體、膠束、乳劑、聚合物納米粒、納米晶等[34-35]。納米給藥系統(tǒng)不僅可以提高藥物在腸道環(huán)境的穩(wěn)定性,還能改善藥物的溶解性和對(duì)脂質(zhì)膜的滲透性,從而提高口服生物利用度。iv的納米藥物,還可由于高通透性和高滯留(enhanced permeability and retention,EPR)效應(yīng),而在腫瘤或炎癥組織中聚集,提高對(duì)腫瘤和炎癥的治療效果[34,36]。本文對(duì)Rg3不同類(lèi)型的納米藥物及其抗腫瘤作用進(jìn)行綜述,并總結(jié)了近10年有關(guān)負(fù)載Rg3納米給藥系統(tǒng)抗腫瘤作用的研究進(jìn)展。
脂質(zhì)體最早由Bangham等[37]發(fā)現(xiàn)并命名,于20世紀(jì)70年代由Gregoriadis等[38]最先開(kāi)發(fā)為藥物載體。脂質(zhì)體是由磷脂雙層組成的球形囊泡,具有與生物膜相似的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)(圖1),根據(jù)層數(shù)分為單層或多層,單層囊泡可細(xì)分為小單層和大單層囊泡[39-40]。脂質(zhì)體具有良好的生物相容性,可裝載親水性和親脂性藥物,主動(dòng)靶向修飾增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤組織的遞送效率,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取,從而提高抗腫瘤效果[41-43]。目前,脂質(zhì)體是醫(yī)療應(yīng)用最為廣泛的納米載體之一[44-45]。
鄭淇予[46]采用乙醇注入法制備了Rg3脂質(zhì)體,脂藥比為15∶1,其粒徑、ζ電位、多分散系數(shù)(polymer dispersibility index,PDI)值分別為93.95 nm、?2.42 mV和0.138,Rg3包封效率為94.57%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)Rg3通過(guò)降低細(xì)胞周期蛋白水平,從而誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期停滯。當(dāng)給藥濃度高于20 μmol/L時(shí),Rg3脂質(zhì)體相比單體對(duì)人肝癌Bel-7402細(xì)胞和HCCLM3細(xì)胞表現(xiàn)出更明顯的癌細(xì)胞抑制作用。
圖1 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)
Wang等[47]采用pH梯度法制備了熊果酸(ursolic acid,UA)和Rg3共載脂質(zhì)體(UA+Rg3-LIP),平均粒徑(181.6±4.1)nm,ζ電位為(?33.3±1.4)mV,其中Rg3的包封率為71.68%,24 h內(nèi)在體外釋放接近100%,相比游離的Rg3(10 h內(nèi)釋放100%)具備更好的緩釋效果。噻唑藍(lán)(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法和流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明,UA+Rg3-LIP可高效抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,顯著誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡,同時(shí)提高G0/G1期細(xì)胞比例,降低S期細(xì)胞比例,并表現(xiàn)出一定的劑量相關(guān)性。
Zhu等[48]采用薄膜水化法,以Rg3-EPC-PTX(6∶20∶3)的質(zhì)量比制備了共載紫杉醇(paclitaxel,PTX)和Rg3脂質(zhì)體(Rg3-PTX-LIP),粒徑(88.70±0.99)nm,包封率和載藥量分別為97.35%和20.15%。Rg3- PTX-LIP易被過(guò)表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(glucose transporter-1,GLUT-1)的人乳腺癌MCF-7/T細(xì)胞高效攝取,較游離藥物顯示出更好的細(xì)胞毒性,半數(shù)抑制濃度(median inhibition concentration,IC50)值降低近4倍。另外,Rg3-PTX-LIP還可以靶向乳腺癌腫瘤組織,逆轉(zhuǎn)癌癥耐藥,與游離的藥物和普通脂質(zhì)體相比表現(xiàn)出更顯著的抗腫瘤效果,抑瘤率高達(dá)90.3%。Rg3-PTX-LIP還可在一定程度上重塑腫瘤微環(huán)境,抑制腫瘤新生血管的生成及相關(guān)纖維細(xì)胞的表達(dá)。
Miao等[49]構(gòu)建了以葉酸(folic acid,F(xiàn)A)為靶向配體的聚(2-乙基-噁唑啉)-膽固醇碳酸甲酯(FA- PEOz-CHMC),以其為靶向材料通過(guò)薄膜分散法制備了FA-PEOZ-CHMC修飾的Rg3脂質(zhì)體(FA- PEOZ-CHMC-Rg3-LIP),平均粒徑、PDI和ζ電位分別為100 nm、0.16和?30 mV,包封率為90.07%。體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)采用乳腺癌4T1細(xì)胞,F(xiàn)A-PEOZ- CHMC-Rg3-LIP組的IC50值為37.74 μg/mL,顯著低于Rg3-LIP(53.26 μg/mL)和Rg3溶液(73.46 μg/mL)。體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中,F(xiàn)A-PEOZ-CHMC-Rg3-LIP和Rg3-LIP組的腫瘤體積顯著小于對(duì)照組,其中FA- PEOZ-CHMC-Rg3-LIP組的腫瘤體積更小,同時(shí)改善了三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)小鼠腫瘤纖維化程度。
Xia等[50]采用薄膜水合法制備了一種負(fù)載多西紫杉醇(docetaxel,DTX)的多功能Rg3脂質(zhì)體(Rg3-LIP/DTX),平均粒徑為(80.3±3.7)nm,載藥量和包封率分別為6.5%和91%。其中Rg3既可作為膜材料替代膽固醇以保持脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和流動(dòng)性,也能以其結(jié)構(gòu)中的糖基作為靶向配體與腫瘤細(xì)胞末上高表達(dá)的GLUT-1進(jìn)行特異性識(shí)別靶向腫瘤,同時(shí)作為化學(xué)增敏劑與DTX協(xié)同作用提高抗腫瘤效果。Rg3-LIP/DTX較單獨(dú)使用DTX對(duì)4T1細(xì)胞顯示出更好的細(xì)胞毒性(IC50值降低近10倍)。此外,Rg3-LIP/DTX通過(guò)主動(dòng)靶向循環(huán)腫瘤細(xì)胞并防止“轉(zhuǎn)移生態(tài)位”的形成,成功抑制TNBC的轉(zhuǎn)移,與溶液、傳統(tǒng)脂質(zhì)體和市售的DTX膠束相比,療效均有不同程度的提高。
納米粒是一種由天然或合成聚合物組成的納米級(jí)藥物遞送系統(tǒng),粒徑通常為10~1000 nm,藥物分子可以均勻分布在整個(gè)基質(zhì)材料中(圖2),用于改善藥物分子在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)[51]。
El-Banna等[52]使用乳清蛋白分離物(whey protein isolate,WPI)、麥芽糊精(maltodextrin,MD)、阿拉伯樹(shù)膠(gum arabic,GA)合成了Rg3納米顆粒(Rg3-NPs),平均粒徑為20 nm,ζ電位為?5.58 mV,外觀呈球形。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,不同劑量的Rg3-NPs和Rg3單體均可呈劑量相關(guān)性降低埃利希實(shí)體瘤小鼠的腫瘤體積,Rg3-NPs抗腫瘤效果顯著優(yōu)于游離藥物。
圖2 納米粒結(jié)構(gòu)
Zhang等[53]通過(guò)酯化反應(yīng)合成了mPEG-Rg3,以牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)為載體制備了Rg3納米顆粒(mPEG-Rg3-BSA NPs),粒徑149.5 nm,PDI為0.117,ζ電位為?40.2 mV,呈均勻的球形,載藥量和包封率分別為17.65%和76.56%。該納米粒常溫放置18 d內(nèi)粒徑無(wú)明顯變化,120 h內(nèi)累積釋放率為85.8%,具備良好的緩釋特性。MTT結(jié)果顯示mPEG-Rg3-BSA NPs對(duì)正常細(xì)胞的低毒性及對(duì)HepG2細(xì)胞和人肺癌A549細(xì)胞的選擇性能力,較游離藥物顯著增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效率。細(xì)胞膜熒光探測(cè)紅外(detecting infrared rays,DIR)標(biāo)記的mPEG-Rg3-BSA NPs在腫瘤中的積累比游離的DIR更好,腫瘤部位的熒光強(qiáng)度是游離DIR的5.4倍。
Qiu等[54]合成了聚乙二醇-嵌段-聚(-谷氨酸-共--苯丙氨酸)用以包封Rg3得到Rg3-NPs,平均粒徑為90 nm,載藥量和包封率分別為8.9%和82.4%,呈現(xiàn)均勻的球形,常溫放置7 d內(nèi)穩(wěn)定性良好。Rg3-NPs對(duì)人結(jié)腸癌SW480、SW620、CL40細(xì)胞均表現(xiàn)出劑量相關(guān)性的細(xì)胞毒性,尤其當(dāng)給藥濃度高于100 μmol/L時(shí),Rg3-NPs組的癌細(xì)胞活力顯著低于對(duì)照組。在結(jié)腸癌小鼠模型中,游離的Rg3主要聚集在肝臟和腎臟組織中,而Rg3-NPs中的Rg3主要聚集在腫瘤組織,實(shí)現(xiàn)了腫瘤靶向作用,并且Rg3-NPs相比游離的Rg3具有更好的腫瘤生長(zhǎng)抑制效率,腫瘤體積和重量均為最低。
Zuo等[55]采用納米沉淀法制備了由Rg3和Rb1組成(質(zhì)量比1∶5)的無(wú)載體納米顆粒(Rg3-Rb1NPs),粒徑為(120±20)nm,透射電子顯微鏡(transmission electron microscope,TEM)顯示為規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)。因其無(wú)載體成分,進(jìn)而具備更高的載藥量和安全性。在4T1荷瘤鼠模型中,Rg3-Rb1NPs較游離的Rg3和Rb1表現(xiàn)出更明顯的抗腫瘤和抗侵襲作用,腫瘤生長(zhǎng)最為緩慢,腫瘤體積最小。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Rg3-Rb1NPs不會(huì)對(duì)其他器官產(chǎn)生病理?yè)p傷,具備良好的生物安全性。
Su等[56]以聚乙二醇-聚已內(nèi)酯(polyethylene glycol-polycaprolactone,PEG-PCL)為載體采用乳液溶劑蒸發(fā)法制備了血管蛋白-2(angiopep-2,ANG-2)功能化的Rg3納米顆粒(ANG-Rg3NPs)。ANG-2對(duì)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1具有較高的親和力,旨在實(shí)現(xiàn)靶向遞送被包封的Rg3。TEM顯示ANG-Rg3NPs呈現(xiàn)均勻的球形,平均粒徑(147.1±2.7)nm,載藥量和包封率分別為(27.2±1.4)%和(80.6±3.0)%,體外96 h內(nèi)累積釋放率為78.74%,相比Rg3溶液(12 h釋放90%)具備一定的緩釋特性。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,ANG-Rg3NPs與游離的Rg3和Rg3NPs相比,對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制效率,孵育48 h的IC50值為348 μg/mL,顯著低于游離Rg3(540 μg/mL)和Rg3NPs(434 μg/mL)。并且ANG-Rg3NPs可以有效地穿透血腦屏障,特異性在C6細(xì)胞中積累,加速了C6細(xì)胞的攝取。
聚合物膠束(polymeric micelles,PM)是由兩親性聚合物在水中自組裝形成的,具有疏水性內(nèi)核與親水性外殼的特殊結(jié)構(gòu)[57-58](圖3)。其中疏水性嵌段構(gòu)建的疏水核心,可以容納水溶性差的藥物;親水鏈形成的外殼,賦予了膠束良好的水溶性,具備空間位阻穩(wěn)健性和抵抗與內(nèi)源性物質(zhì)相互作用的能力[59-62]。
圖3 膠束結(jié)構(gòu)
Li等[63]將普朗尼克F127(Pluronic F127,PF127)自組裝成PM包封遞送Rg3。所制備的P-Rg3膠束粒徑(49.44±0.15)nm,PDI為0.340±0.001,包封率高達(dá)96%,TEM顯示為均勻的球形結(jié)構(gòu),體外72 h內(nèi)累積釋放率為80%,溶解度相比Rg3單體提高了50~200倍。藥動(dòng)學(xué)研究表明,以單次ig P-Rg350 mg/kg后檢測(cè)大鼠血漿中P-Rg3的藥時(shí)曲線下面積(area under the curve,AUC)約為Rg3的3.2倍,顯著提高了Rg3的口服生物利用度。P-Rg3與多柔比星(doxorubicin,DOX)聯(lián)合使用時(shí)具有化學(xué)增敏作用,可增加DOX在4T1細(xì)胞中的抑制效率,促進(jìn)藥物在乳腺腫瘤組織中的分布,表現(xiàn)出更好的體內(nèi)抑瘤率。此外,P-Rg3還可減輕DOX引起的心臟毒性和線粒體損傷,達(dá)到“雙重”治療效果。
Yu等[64]通過(guò)薄膜分散法制備了基于Rg3的膽鹽-磷脂酰膽堿(bile salt-phosphatidylcholine,BS-PC)混合膠束系統(tǒng)(Rg3BS-PC-MIC),平均粒徑20 nm,ζ電位為?28.13 mV,包封率高于90%。常溫放置5 d后粒徑發(fā)生變化,采用4倍質(zhì)量的海藻糖作為凍干保護(hù)劑凍干保存。Rg3膠束較游離藥物提高了對(duì)人黑色素瘤A375細(xì)胞的抑制效果。當(dāng)Rg3膠束濃度增加到0.5 mmol/L時(shí),雛雞胚絨毛膜上皮新生血管全部消失。
孫瑞陽(yáng)[65]合成了聚(2-乙基-2-噁唑啉)-膽固醇氯甲酸酯,通過(guò)薄膜分散法共包封Rg3和順式烏頭酸酐-阿霉素(-aconitic anhydride-doxorubiocin,CAD)制備了Rg3/CAD-M雙載藥膠束,TEM觀察呈球形,粒徑122.9 nm,ζ電位為?2.06 mV,對(duì)Rg3的包封率為65.07%。Rg3/CAD-M對(duì)人惡性腫瘤U87細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞的增殖均具有一定的抑制效果,且抑制效率顯著高于游離藥物和單一膠束。
付淑鳳[66]以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(methoxy polyethylene glycol-polylactic acid,mPEG-PLLA)為載體,采用溶劑蒸發(fā)-薄膜分散法制備了藥載比1∶9的Rg3載藥膠束,呈規(guī)整的圓球狀,粒徑、ζ電位、PDI分別為(142.1±8.9)nm、(?8.5±0.4)mV、0.145±0.017,包封率為91.2%。膠束提高了Rg3對(duì)HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用,并在接種HepG2細(xì)胞的小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出相似的結(jié)果。
NLC已被引入為新一代固體脂質(zhì)納米顆粒(solid lipid nanoparticles,SLN),NLC是由固體和液體脂質(zhì)的混合物而組成的部分結(jié)晶脂質(zhì)系統(tǒng),通過(guò)用液體脂質(zhì)代替一部分固體脂質(zhì)來(lái)形成藥物而開(kāi)發(fā)[67](圖4)。與SLN相比,NLC具備更高的穩(wěn)定性和載藥能力,并且增加了藥物釋放調(diào)節(jié)、提高脂溶性藥物的口服吸收等優(yōu)勢(shì),是一種極具發(fā)展前景的新型納米給藥體系[68-69]。
楊青等[70]構(gòu)建了以普魯蘭多糖(pullulan,PUL)修飾的Rg3-NLC(PUL-Rg3-NLC),粒徑、PDI、ζ電位分別為(102.00±1.89)nm、0.145±0.019、(?15.93±0.91)mV,Rg3的載藥量和包封率為6.11%和89.91%。體外MTT、細(xì)胞凋亡、劃痕和侵襲等實(shí)驗(yàn)對(duì)人胃腺癌BGC-823細(xì)胞均表現(xiàn)出一定的抗腫瘤效果,其中PUL-Rg3-NLC組的IC50值較Rg3和Rg3-NLC分別降低了41.4%和20.1%,細(xì)胞凋亡作用分別提高了98.9%和47.8%,細(xì)胞劃痕愈合率分別降低了47.8%和30.3%。
圖4 NLC結(jié)構(gòu)
趙程程[71]通過(guò)超聲溶劑分散法制備的Rg3-NLC經(jīng)過(guò)透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)修飾后,HA-Rg3-NLC的粒徑、PDI、ζ電位分別為(165.00±3.84)nm、0.227±0.001和(?22.87±0.97)mV。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),藥物在制成納米制劑后可顯著延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間,達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的效果。藥物組織分布顯示,HA-Rg3-NLC相比Rg3溶液,在提高腫瘤靶向性的同時(shí)還降低了肝腎的毒性。此外,HA-Rg3-NLC可主動(dòng)靶向人肝癌SMMC-7721細(xì)胞,將藥物大量富集于SMMC-7721細(xì)胞內(nèi)部。
孫爽等[72]制備了同時(shí)包載齊墩果酸(oleanolic acid,OA)、UA和Rg3的納米脂質(zhì)載體,并采用HA作為靶向因子進(jìn)行修飾,得到的納米脂質(zhì)載體(HA-OUR-NLC)粒徑、PDI值及ζ電位分別為(172.30±2.84)nm、0.227±0.010、(?22.87±0.97)mV,形態(tài)圓整且分布均勻,與溶液組相比具有一定的緩釋長(zhǎng)效作用。細(xì)胞攝取和MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HA-OUR-NLC可被SMMC-7721細(xì)胞所攝取,并對(duì)SMMC-7721細(xì)胞增殖有抑制作用。
納米乳是納米級(jí)別的乳液,尺寸范圍從幾十到幾百納米不等,典型的納米乳劑由油相、水相和表面活性劑組成[73](圖5)。其粒徑較小,物理穩(wěn)定性好而優(yōu)于普通乳劑,給藥途徑多樣,可克服常見(jiàn)微米級(jí)乳液的許多限制[74]。O/W型納米乳,其油相中的藥物可以經(jīng)過(guò)腸道淋巴管的吸收和運(yùn)輸,避開(kāi)肝門(mén)靜脈遞送至肝臟,避免首過(guò)效應(yīng)[75]。目前,納米乳可作為提高Rg3用藥效率且具有良好前景的納米給藥系統(tǒng)之一。
圖5 O/W型納米乳結(jié)構(gòu)
張翡峰等[76]以辛癸酸甘油脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油EL35、聚乙二醇400為油相、乳化劑和助乳化劑,制備了共載Rg3和大黃酸(rhein,Rhe)的納米乳(Rg3/Rhe-NE),平均粒徑、PDI、ζ電位分別為(84.8±1.1)nm、(0.21±0.02)和(?11.3±0.43)mV,Rg3和Rhe包封率分別為96.51%、97.47%。體內(nèi)腫瘤藥效學(xué)顯示,納米乳較游離藥物顯著抑制了乳腺癌模型小鼠腫瘤的生長(zhǎng),與程序性死亡受體配體1單抗(anti-programmed cell death ligand 1,aPD-L1)聯(lián)用效果更佳。
丁健[77]觀察了Rg3-納米乳對(duì)胃癌荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)、生存狀態(tài)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。結(jié)果Rg3-納米乳與化療藥5-氟尿嘧啶和生理鹽水對(duì)照組相比,可顯著抑制胃癌模型小鼠腫瘤的生長(zhǎng)并提高其生存質(zhì)量,抑瘤率為69.2%。Rg3-納米乳組的淋巴轉(zhuǎn)移率為37.5%,優(yōu)于化療藥5-氟尿嘧啶(50%)和生理鹽水(87.5%),原因可能是Rg3-納米乳通過(guò)降低淋巴血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-C及受體VEGFR-3的表達(dá),減少腫瘤組織中淋巴管的生成,從而達(dá)到抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的目的。
NSP是指采用少量的表面活性劑所穩(wěn)定形成的“純”藥物納米晶體,是一種無(wú)載體的納米級(jí)膠體分散體系[78-82]。NSP作為納米級(jí)藥物遞送系統(tǒng)之一,在過(guò)去幾十年獲得廣泛關(guān)注,其能夠加載比其他納米顆粒更多的不溶性藥物,具備更高的載藥量[83-85]。
俞婷婷[86]采用沉淀法聯(lián)合高壓均質(zhì)法制備了Rg3-NSP,粒徑(284±14)nm,PDI為0.156±0.007,冷凍干燥后含Rg3為36.70 mg/g。常溫放置30 d粒徑無(wú)明顯變化,展現(xiàn)了極佳的穩(wěn)定性。在體外高濃度(50~200 μg/mL)給藥時(shí),對(duì)HepG2和A549細(xì)胞的抑制效率優(yōu)于參一膠囊,展現(xiàn)了更好的抗腫瘤活性。
SMEDDS是由表面活性劑、助表面活性劑、油和少量水組成的均一透明的溶液,其特點(diǎn)是口服后可以在胃腸道的蠕動(dòng)下自發(fā)分散形成粒徑小于100 nm的水包油型乳劑[87-88]。與傳統(tǒng)乳劑相比,SMEDDS具備更小的液滴尺寸,可作為疏水藥物的載體,能顯著提高難溶性藥物的溶解度??诜笤谖改c道中可以快速吸收分布,形成易于通過(guò)胃腸道壁的水合層,增強(qiáng)對(duì)腸上皮細(xì)胞的滲透性。SMEDDS還可通過(guò)淋巴吸收克服首過(guò)效應(yīng),并在一定程度上避免藥物在胃腸道中酶的水解,有利于提高生物利用度,是目前發(fā)展前景良好的納米給藥系統(tǒng)之一[89-90]。
He等[91]制備了一種包含Rg3、靈芝多糖(polysaccharide,GLP)和冬凌草甲素(oridonin,ORI)的SMEDDS(RGO- SMEDDS),平均粒徑為50~100 nm,3藥聯(lián)用可多途徑抑制腫瘤生長(zhǎng),包括減少免疫抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生、重塑免疫微環(huán)境、抑制信號(hào)通路及血管生成等。在體外功能實(shí)驗(yàn)中,SMEDDS不僅有效抑制了人肝癌Huh7細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的增殖和侵襲、阻斷了細(xì)胞周期,還降低了肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成的能力,對(duì)Huh7細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的抑制率分別為84.7%、86.3%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察了裸鼠和C57BL/6肝癌模型小鼠,抑瘤率分別高達(dá)94.7%、90.0%,對(duì)肝癌腫瘤生長(zhǎng)有顯著的抑制效果。急毒實(shí)驗(yàn)中也未表現(xiàn)出明顯的不良反應(yīng),安全性良好。
量子點(diǎn)是近年來(lái)備受關(guān)注的粒徑小于10 nm的熒光納米材料,其表面具有很多易被修飾的官能團(tuán),在增加水溶性的同時(shí)賦予了優(yōu)良的載藥特性[92]。目前,量子點(diǎn)的表面修飾技術(shù)已較為成熟,其中表面配體能夠以靜電結(jié)合或共價(jià)結(jié)合的方式與藥物分子偶聯(lián),形成以量子點(diǎn)為載體的納米藥物,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物分子在細(xì)胞或動(dòng)物體內(nèi)的熒光示蹤研究。
佘亮[92]采用一步水熱法制備了N摻雜的碳量子點(diǎn)(carbon quantum dot,CQDs),將其與BSA偶聯(lián)并通過(guò)去溶劑化法成功制備了CQDs修飾的納米粒BSA-CQDs-Rg3/DOX,粒徑121 nm,PDI值為0.015,Rg3的載藥量和包封率分別為7.74%、93.75%。在給藥濃度達(dá)0.5 μg/mL時(shí),BSA-CQDs- Rg3/DOX對(duì)A549細(xì)胞的抑制活性強(qiáng)于DOX及DOX/Rg3混合藥物,不僅能被A549細(xì)胞吞噬,還可進(jìn)入細(xì)胞核中發(fā)揮藥效。在肺癌A549荷瘤裸鼠模型中,BSA-CQDs-Rg3/DOX的腫瘤抑制率為78%,光熱療法協(xié)同組抑瘤率為84%,顯著高于Rg3溶液(37%)和BSA-CQDs-Rg3(62%),同時(shí)減輕游離藥物DOX對(duì)心臟的不良反應(yīng)。
NC是以聚合物為基體連續(xù)相,以納米尺寸的填充物為分散相,通過(guò)適當(dāng)?shù)闹苽浞椒▽⑺幬锞鶆蚍稚⒃谳d體基質(zhì)中而形成的NC。相較于傳統(tǒng)劑型,NC具有非常多的優(yōu)點(diǎn),如粒徑小、比表面積大、不容易受外界環(huán)境等因素的影響等,是目前常用的納米給藥系統(tǒng)之一[93]。
Lee等[94]制備了基于HA神經(jīng)酰胺(HA ceramide,HACE)和脂質(zhì)雜化的NC(HACE/EPC/ DSPE-PEG/Rg3)用于遞送Rg3,其粒徑為(134.50±5.62)nm、PDI為0.24±0.03。由于脂質(zhì)與細(xì)胞膜間的相互作用,HACE/EPC/DSPE-PEG/Rg3對(duì)A549細(xì)胞的攝取率較HACE/Rg3有明顯提高。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,Rg3在制備成NC后在體內(nèi)的清除率大大降低,可能是雜化納米結(jié)構(gòu)和外部PEG鏈共同作用的結(jié)果。
BMNP是通過(guò)將天然或仿生細(xì)胞膜材料修飾合成于NPs表面,得到的BMNP可利用細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)和多糖的功能使NPs免受免疫系統(tǒng)攻擊,在具備更長(zhǎng)效體內(nèi)循環(huán)功能的同時(shí)還不會(huì)破壞NPs原有的理化性質(zhì)[95]。同時(shí),細(xì)胞膜修飾策略可以提高NPs的腫瘤靶向能力,不同的細(xì)胞膜來(lái)源可賦予NPs多樣的腫瘤治療作用,使BMNPs在腫瘤治療領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大潛力[96]。
Chen等[97]開(kāi)發(fā)了一種基于血小板膜(platelet membrane,PM)包衣和Rg3/DOX共載的BMNP(DR@PLIP),粒徑115 nm,ζ電位為?14.9 mV。TEM顯示為明顯的雙層結(jié)構(gòu),與相關(guān)膜特征蛋白表達(dá)一致。急性骨髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)是一種起源于造血細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,將AML細(xì)胞系C1498 iv C57BL/6小鼠體內(nèi)構(gòu)建AML模型。其中PM用于長(zhǎng)期循環(huán)和更好的靶向AML細(xì)胞,Rg3的參與可增強(qiáng)腫瘤對(duì)DOX的敏感性,從而啟動(dòng)抗腫瘤免疫激活,有效對(duì)抗隱藏在骨髓中的C1498細(xì)胞,從而達(dá)到治療效果。
包合物技術(shù)是一種超微型藥物載體,主要是使用羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)為載體材料,藥物分子被包合或嵌入HP-β-CD的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的超微粒分散物,因其獨(dú)特的空腔結(jié)構(gòu)而被當(dāng)作宿主分子,作為藥物制劑的中間體可大量用于提高藥物溶解度、增加藥物穩(wěn)定性,包合物還具有藥用效果好、易于吸收、釋藥緩慢、不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)[98-99]。
張明明[100]將Rg3與HP-β-CD(最佳物質(zhì)的量比為1∶25)在40 ℃下采用磁力攪拌法3 h制備成包合物,Rg3溶解度增大了約19倍。張乃先等[101]通過(guò)水溶液攪拌法將Rg3與HP-β-CD進(jìn)行包合,最佳包合率為86.11%,包合30 min時(shí)累積溶出度達(dá)73.43%,推斷可能是包合物中Rg3的疏水性苷元部分嵌入HP-β-CD分子的疏水性空腔中,從而增加了Rg3在水中溶解度。
SD是指將藥物以分子、無(wú)定型、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng),可增加難溶性藥物的溶出度、提高生物利用度、延緩藥物釋放、增加藥物穩(wěn)定性和液體藥物固體化等用途[102]。
李健瑩等[103]以醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,HPMCAS)為載體制備了Rg3-SD,藥物以非晶型狀態(tài)存在,顯著提高了Rg3的溶解度。徐杰[104]采用泊洛沙姆188和聚乙二醇6000作為載體通過(guò)溶劑法制備了Rg3-SD,有效提高了Rg3的水溶性和生物利用度。
綜上所述,近年來(lái)關(guān)于Rg3的研究相對(duì)較少,且主要集中在藥理活性及其機(jī)制研究。關(guān)于人參皂苷的制劑研究以納米制劑居多,在不同程度上改善了Rg3原料藥水溶性差、半衰期短、代謝快、生物利用度低等缺點(diǎn),提高了療效,iv的Rg3納米藥物還表現(xiàn)出一定的腫瘤聚集性,為Rg3高端制劑的研究和進(jìn)一步增效奠定了基礎(chǔ)。
但多數(shù)研究集中在體外的制備、表征和簡(jiǎn)單的體外藥效,系統(tǒng)的體內(nèi)研究相對(duì)較少。多數(shù)納米制劑的制備工藝較為復(fù)雜,難以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。一些納米制劑在制備時(shí)需添加較多輔料從而導(dǎo)致載藥量偏低,難以達(dá)到治療作用所需的最低有效濃度。大多數(shù)研究仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段,很少有成功轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)和醫(yī)療實(shí)踐的案例。相信隨著納米技術(shù)的發(fā)展和對(duì)Rg3藥理活性、作用靶點(diǎn)及聯(lián)用增效研究的深入,Rg3納米藥物在今后的研究中會(huì)更加成熟和完善。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
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Research progress on antitumor nanoscale drug delivery system of ginsenoside Rg3
LIU Xiao-rui1, 2, ZHANG Kun-feng2, LI Xin1, WANG Xiang-tao1, 2
1. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China 2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100193, China
Ginsenoside Rg3(Rg3) is one of the main active ingredients in ginseng and has a wide range of pharmacological activities, especially in the field of antitumor. However, the poor solubility and low bioavailability of Rg3in water have greatly limited the clinical application of Rg3. Nano drug delivery systems have made progress in improving the poor water solubility of Rg3and delaying the metabolism of Rg3, and have developed Rg3nanodrugs with different therapeutic functions, which have significantly improved the anti-cancer effect of Rg3. In this paper, the recent research of Rg3nanomedicine and its application in antitumor was reviewed to provide a reference for further research on Rg3.
ginsenoside Rg3; antitumor; nano drug delivery system; bioavailability; nanomedicine
R283
A
0253 - 2670(2023)22 - 7577 - 11
10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.034
2023-05-30
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新工程項(xiàng)目資助(2021-I2M-1-071);黑龍江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃指導(dǎo)類(lèi)項(xiàng)目(GZ20210092)
劉曉瑞(1999—),男,碩士研究生,研究方向?yàn)樗巹W(xué)。E-mail: liuxrqcsj@163.com
通信作者:李 鑫,男,副教授,從事藥物傳輸系統(tǒng)研究。E-mail: 102105@hrbcu.edu.cn
王向濤,男,研究員,博士生導(dǎo)師,從事藥物新劑型研究。E-mail: xtaowang@163.com
[責(zé)任編輯 趙慧亮]