• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    人參皂苷Rg3抗腫瘤納米給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

    2023-11-27 07:39:06劉曉瑞張坤峰王向濤
    中草藥 2023年22期
    關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體皂苷人參

    劉曉瑞,張坤峰,李 鑫,王向濤*

    人參皂苷Rg3抗腫瘤納米給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

    劉曉瑞1, 2,張坤峰2,李 鑫1*,王向濤1, 2*

    1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150076 2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所,北京 100193

    人參皂苷Rg3(ginsenoside Rg3,Rg3)是人參中主要的活性成分之一,具有廣泛的藥理活性,尤其在抗腫瘤研究方面?zhèn)涫荜P(guān)注。然而,Rg3在水中溶解度差和生物利用度低等問(wèn)題極大地限制了Rg3的臨床應(yīng)用。納米給藥系統(tǒng)在改善Rg3水溶性差、延緩Rg3體內(nèi)代謝等方面取得了一定的進(jìn)展,并已開(kāi)發(fā)出具有不同診療功能的Rg3納米藥物,顯著提高了Rg3的抗癌效果。通過(guò)對(duì)近年來(lái)Rg3納米藥物及其在抗腫瘤方面的研究進(jìn)行綜述,為Rg3的進(jìn)一步研究提供參考。

    人參皂苷Rg3;抗腫瘤;納米給藥系統(tǒng);生物利用度;納米醫(yī)學(xué)

    癌癥是人類(lèi)死亡的主要原因之一[1]。研究發(fā)現(xiàn),僅2020年全球就有近1000萬(wàn)人因癌癥去世[2]。放射治療、手術(shù)和化療是治療癌癥的主要方法,然而化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),因其非選擇性也會(huì)殺傷正常細(xì)胞,容易導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng);同時(shí),長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性,降低化療藥物的療效[3]。天然產(chǎn)物,包括中草藥的單體成分或提取物,用于腫瘤治療時(shí)具有療效好、毒性低等優(yōu)點(diǎn),相比于化療藥物,因其多成分、多靶點(diǎn)效應(yīng),在治療疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4-5]。

    人參為五加科植物人參C. A. Mey.的干燥根和根莖。具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津止渴、安神益智等功效。幾千年來(lái),人參被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)中最有價(jià)值的藥用植物之一,被譽(yù)為“百補(bǔ)之王”。人參含有多種化學(xué)成分,其中皂苷被認(rèn)為是人參發(fā)揮功效的主要活性成分。人參皂苷Rg3(ginsenoside Rg3,Rg3)是從人參莖葉或根中分離出來(lái)的一種四環(huán)三萜皂苷[6]。大量研究表明,Rg3具有抗腫瘤[7]、抗氧化[8]、抗炎[9]、降血糖[10]、抗抑郁[11]、神經(jīng)保護(hù)[12]等多種藥理活性。其中Rg3抗腫瘤作用近年來(lái)備受關(guān)注[3,13-14],對(duì)乳腺癌[15]、結(jié)腸癌[16]、膽囊癌[17]、胃癌[18]、肺癌[19]、肝癌[20]、卵巢癌[21]等均有一定的療效,不僅可以預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化、減少腫瘤血管生成[7]。以Rg3為主要成分的參一膠囊是國(guó)內(nèi)首批上市的腫瘤新生血管抑制劑,可作為常規(guī)癌癥治療的輔助藥物,并與化療藥物協(xié)同提高療效或減少不良反應(yīng)[3,22-23]。Rg3與常用化療藥物紫杉醇[24]、多西他賽[25]、順鉑[26]、5-氟尿嘧啶[27]、索拉非尼[28]等聯(lián)合使用可顯著提高治療效果并降低毒性。然而,Rg3水溶性差,易被胃酸分解和腸道菌群代謝,導(dǎo)致口服生物利用度極低,限制了其臨床療效的發(fā)揮[29-30]。Qian等[31]通過(guò)研究Rg3在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)中發(fā)現(xiàn),大鼠iv Rg35 mg/mL,其半衰期為18.5 min,ig 100 mg/kg后在血液中未檢測(cè)到Rg3,排泄物中僅能檢測(cè)到0.97%~1.15%的原型藥物。受試者單次Rg33.2 mg/kg后檢測(cè)到最大血藥濃度(max)僅為(16±6)ng/mL[32];Rg3在大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度僅為2.63%[33]。

    納米給藥系統(tǒng)是指將目標(biāo)藥物包封于藥用載體中,形成粒徑為10~1000 nm的藥物遞送系統(tǒng),其中包括脂質(zhì)體、膠束、乳劑、聚合物納米粒、納米晶等[34-35]。納米給藥系統(tǒng)不僅可以提高藥物在腸道環(huán)境的穩(wěn)定性,還能改善藥物的溶解性和對(duì)脂質(zhì)膜的滲透性,從而提高口服生物利用度。iv的納米藥物,還可由于高通透性和高滯留(enhanced permeability and retention,EPR)效應(yīng),而在腫瘤或炎癥組織中聚集,提高對(duì)腫瘤和炎癥的治療效果[34,36]。本文對(duì)Rg3不同類(lèi)型的納米藥物及其抗腫瘤作用進(jìn)行綜述,并總結(jié)了近10年有關(guān)負(fù)載Rg3納米給藥系統(tǒng)抗腫瘤作用的研究進(jìn)展。

    1 Rg3脂質(zhì)體

    脂質(zhì)體最早由Bangham等[37]發(fā)現(xiàn)并命名,于20世紀(jì)70年代由Gregoriadis等[38]最先開(kāi)發(fā)為藥物載體。脂質(zhì)體是由磷脂雙層組成的球形囊泡,具有與生物膜相似的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)(圖1),根據(jù)層數(shù)分為單層或多層,單層囊泡可細(xì)分為小單層和大單層囊泡[39-40]。脂質(zhì)體具有良好的生物相容性,可裝載親水性和親脂性藥物,主動(dòng)靶向修飾增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤組織的遞送效率,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取,從而提高抗腫瘤效果[41-43]。目前,脂質(zhì)體是醫(yī)療應(yīng)用最為廣泛的納米載體之一[44-45]。

    鄭淇予[46]采用乙醇注入法制備了Rg3脂質(zhì)體,脂藥比為15∶1,其粒徑、ζ電位、多分散系數(shù)(polymer dispersibility index,PDI)值分別為93.95 nm、?2.42 mV和0.138,Rg3包封效率為94.57%。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)Rg3通過(guò)降低細(xì)胞周期蛋白水平,從而誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期停滯。當(dāng)給藥濃度高于20 μmol/L時(shí),Rg3脂質(zhì)體相比單體對(duì)人肝癌Bel-7402細(xì)胞和HCCLM3細(xì)胞表現(xiàn)出更明顯的癌細(xì)胞抑制作用。

    圖1 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)

    Wang等[47]采用pH梯度法制備了熊果酸(ursolic acid,UA)和Rg3共載脂質(zhì)體(UA+Rg3-LIP),平均粒徑(181.6±4.1)nm,ζ電位為(?33.3±1.4)mV,其中Rg3的包封率為71.68%,24 h內(nèi)在體外釋放接近100%,相比游離的Rg3(10 h內(nèi)釋放100%)具備更好的緩釋效果。噻唑藍(lán)(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法和流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明,UA+Rg3-LIP可高效抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,顯著誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡,同時(shí)提高G0/G1期細(xì)胞比例,降低S期細(xì)胞比例,并表現(xiàn)出一定的劑量相關(guān)性。

    Zhu等[48]采用薄膜水化法,以Rg3-EPC-PTX(6∶20∶3)的質(zhì)量比制備了共載紫杉醇(paclitaxel,PTX)和Rg3脂質(zhì)體(Rg3-PTX-LIP),粒徑(88.70±0.99)nm,包封率和載藥量分別為97.35%和20.15%。Rg3- PTX-LIP易被過(guò)表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(glucose transporter-1,GLUT-1)的人乳腺癌MCF-7/T細(xì)胞高效攝取,較游離藥物顯示出更好的細(xì)胞毒性,半數(shù)抑制濃度(median inhibition concentration,IC50)值降低近4倍。另外,Rg3-PTX-LIP還可以靶向乳腺癌腫瘤組織,逆轉(zhuǎn)癌癥耐藥,與游離的藥物和普通脂質(zhì)體相比表現(xiàn)出更顯著的抗腫瘤效果,抑瘤率高達(dá)90.3%。Rg3-PTX-LIP還可在一定程度上重塑腫瘤微環(huán)境,抑制腫瘤新生血管的生成及相關(guān)纖維細(xì)胞的表達(dá)。

    Miao等[49]構(gòu)建了以葉酸(folic acid,F(xiàn)A)為靶向配體的聚(2-乙基-噁唑啉)-膽固醇碳酸甲酯(FA- PEOz-CHMC),以其為靶向材料通過(guò)薄膜分散法制備了FA-PEOZ-CHMC修飾的Rg3脂質(zhì)體(FA- PEOZ-CHMC-Rg3-LIP),平均粒徑、PDI和ζ電位分別為100 nm、0.16和?30 mV,包封率為90.07%。體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)采用乳腺癌4T1細(xì)胞,F(xiàn)A-PEOZ- CHMC-Rg3-LIP組的IC50值為37.74 μg/mL,顯著低于Rg3-LIP(53.26 μg/mL)和Rg3溶液(73.46 μg/mL)。體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中,F(xiàn)A-PEOZ-CHMC-Rg3-LIP和Rg3-LIP組的腫瘤體積顯著小于對(duì)照組,其中FA- PEOZ-CHMC-Rg3-LIP組的腫瘤體積更小,同時(shí)改善了三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)小鼠腫瘤纖維化程度。

    Xia等[50]采用薄膜水合法制備了一種負(fù)載多西紫杉醇(docetaxel,DTX)的多功能Rg3脂質(zhì)體(Rg3-LIP/DTX),平均粒徑為(80.3±3.7)nm,載藥量和包封率分別為6.5%和91%。其中Rg3既可作為膜材料替代膽固醇以保持脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和流動(dòng)性,也能以其結(jié)構(gòu)中的糖基作為靶向配體與腫瘤細(xì)胞末上高表達(dá)的GLUT-1進(jìn)行特異性識(shí)別靶向腫瘤,同時(shí)作為化學(xué)增敏劑與DTX協(xié)同作用提高抗腫瘤效果。Rg3-LIP/DTX較單獨(dú)使用DTX對(duì)4T1細(xì)胞顯示出更好的細(xì)胞毒性(IC50值降低近10倍)。此外,Rg3-LIP/DTX通過(guò)主動(dòng)靶向循環(huán)腫瘤細(xì)胞并防止“轉(zhuǎn)移生態(tài)位”的形成,成功抑制TNBC的轉(zhuǎn)移,與溶液、傳統(tǒng)脂質(zhì)體和市售的DTX膠束相比,療效均有不同程度的提高。

    2 Rg3納米粒

    納米粒是一種由天然或合成聚合物組成的納米級(jí)藥物遞送系統(tǒng),粒徑通常為10~1000 nm,藥物分子可以均勻分布在整個(gè)基質(zhì)材料中(圖2),用于改善藥物分子在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)[51]。

    El-Banna等[52]使用乳清蛋白分離物(whey protein isolate,WPI)、麥芽糊精(maltodextrin,MD)、阿拉伯樹(shù)膠(gum arabic,GA)合成了Rg3納米顆粒(Rg3-NPs),平均粒徑為20 nm,ζ電位為?5.58 mV,外觀呈球形。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,不同劑量的Rg3-NPs和Rg3單體均可呈劑量相關(guān)性降低埃利希實(shí)體瘤小鼠的腫瘤體積,Rg3-NPs抗腫瘤效果顯著優(yōu)于游離藥物。

    圖2 納米粒結(jié)構(gòu)

    Zhang等[53]通過(guò)酯化反應(yīng)合成了mPEG-Rg3,以牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)為載體制備了Rg3納米顆粒(mPEG-Rg3-BSA NPs),粒徑149.5 nm,PDI為0.117,ζ電位為?40.2 mV,呈均勻的球形,載藥量和包封率分別為17.65%和76.56%。該納米粒常溫放置18 d內(nèi)粒徑無(wú)明顯變化,120 h內(nèi)累積釋放率為85.8%,具備良好的緩釋特性。MTT結(jié)果顯示mPEG-Rg3-BSA NPs對(duì)正常細(xì)胞的低毒性及對(duì)HepG2細(xì)胞和人肺癌A549細(xì)胞的選擇性能力,較游離藥物顯著增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效率。細(xì)胞膜熒光探測(cè)紅外(detecting infrared rays,DIR)標(biāo)記的mPEG-Rg3-BSA NPs在腫瘤中的積累比游離的DIR更好,腫瘤部位的熒光強(qiáng)度是游離DIR的5.4倍。

    Qiu等[54]合成了聚乙二醇-嵌段-聚(-谷氨酸-共--苯丙氨酸)用以包封Rg3得到Rg3-NPs,平均粒徑為90 nm,載藥量和包封率分別為8.9%和82.4%,呈現(xiàn)均勻的球形,常溫放置7 d內(nèi)穩(wěn)定性良好。Rg3-NPs對(duì)人結(jié)腸癌SW480、SW620、CL40細(xì)胞均表現(xiàn)出劑量相關(guān)性的細(xì)胞毒性,尤其當(dāng)給藥濃度高于100 μmol/L時(shí),Rg3-NPs組的癌細(xì)胞活力顯著低于對(duì)照組。在結(jié)腸癌小鼠模型中,游離的Rg3主要聚集在肝臟和腎臟組織中,而Rg3-NPs中的Rg3主要聚集在腫瘤組織,實(shí)現(xiàn)了腫瘤靶向作用,并且Rg3-NPs相比游離的Rg3具有更好的腫瘤生長(zhǎng)抑制效率,腫瘤體積和重量均為最低。

    Zuo等[55]采用納米沉淀法制備了由Rg3和Rb1組成(質(zhì)量比1∶5)的無(wú)載體納米顆粒(Rg3-Rb1NPs),粒徑為(120±20)nm,透射電子顯微鏡(transmission electron microscope,TEM)顯示為規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)。因其無(wú)載體成分,進(jìn)而具備更高的載藥量和安全性。在4T1荷瘤鼠模型中,Rg3-Rb1NPs較游離的Rg3和Rb1表現(xiàn)出更明顯的抗腫瘤和抗侵襲作用,腫瘤生長(zhǎng)最為緩慢,腫瘤體積最小。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Rg3-Rb1NPs不會(huì)對(duì)其他器官產(chǎn)生病理?yè)p傷,具備良好的生物安全性。

    Su等[56]以聚乙二醇-聚已內(nèi)酯(polyethylene glycol-polycaprolactone,PEG-PCL)為載體采用乳液溶劑蒸發(fā)法制備了血管蛋白-2(angiopep-2,ANG-2)功能化的Rg3納米顆粒(ANG-Rg3NPs)。ANG-2對(duì)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1具有較高的親和力,旨在實(shí)現(xiàn)靶向遞送被包封的Rg3。TEM顯示ANG-Rg3NPs呈現(xiàn)均勻的球形,平均粒徑(147.1±2.7)nm,載藥量和包封率分別為(27.2±1.4)%和(80.6±3.0)%,體外96 h內(nèi)累積釋放率為78.74%,相比Rg3溶液(12 h釋放90%)具備一定的緩釋特性。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,ANG-Rg3NPs與游離的Rg3和Rg3NPs相比,對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制效率,孵育48 h的IC50值為348 μg/mL,顯著低于游離Rg3(540 μg/mL)和Rg3NPs(434 μg/mL)。并且ANG-Rg3NPs可以有效地穿透血腦屏障,特異性在C6細(xì)胞中積累,加速了C6細(xì)胞的攝取。

    3 Rg3膠束

    聚合物膠束(polymeric micelles,PM)是由兩親性聚合物在水中自組裝形成的,具有疏水性內(nèi)核與親水性外殼的特殊結(jié)構(gòu)[57-58](圖3)。其中疏水性嵌段構(gòu)建的疏水核心,可以容納水溶性差的藥物;親水鏈形成的外殼,賦予了膠束良好的水溶性,具備空間位阻穩(wěn)健性和抵抗與內(nèi)源性物質(zhì)相互作用的能力[59-62]。

    圖3 膠束結(jié)構(gòu)

    Li等[63]將普朗尼克F127(Pluronic F127,PF127)自組裝成PM包封遞送Rg3。所制備的P-Rg3膠束粒徑(49.44±0.15)nm,PDI為0.340±0.001,包封率高達(dá)96%,TEM顯示為均勻的球形結(jié)構(gòu),體外72 h內(nèi)累積釋放率為80%,溶解度相比Rg3單體提高了50~200倍。藥動(dòng)學(xué)研究表明,以單次ig P-Rg350 mg/kg后檢測(cè)大鼠血漿中P-Rg3的藥時(shí)曲線下面積(area under the curve,AUC)約為Rg3的3.2倍,顯著提高了Rg3的口服生物利用度。P-Rg3與多柔比星(doxorubicin,DOX)聯(lián)合使用時(shí)具有化學(xué)增敏作用,可增加DOX在4T1細(xì)胞中的抑制效率,促進(jìn)藥物在乳腺腫瘤組織中的分布,表現(xiàn)出更好的體內(nèi)抑瘤率。此外,P-Rg3還可減輕DOX引起的心臟毒性和線粒體損傷,達(dá)到“雙重”治療效果。

    Yu等[64]通過(guò)薄膜分散法制備了基于Rg3的膽鹽-磷脂酰膽堿(bile salt-phosphatidylcholine,BS-PC)混合膠束系統(tǒng)(Rg3BS-PC-MIC),平均粒徑20 nm,ζ電位為?28.13 mV,包封率高于90%。常溫放置5 d后粒徑發(fā)生變化,采用4倍質(zhì)量的海藻糖作為凍干保護(hù)劑凍干保存。Rg3膠束較游離藥物提高了對(duì)人黑色素瘤A375細(xì)胞的抑制效果。當(dāng)Rg3膠束濃度增加到0.5 mmol/L時(shí),雛雞胚絨毛膜上皮新生血管全部消失。

    孫瑞陽(yáng)[65]合成了聚(2-乙基-2-噁唑啉)-膽固醇氯甲酸酯,通過(guò)薄膜分散法共包封Rg3和順式烏頭酸酐-阿霉素(-aconitic anhydride-doxorubiocin,CAD)制備了Rg3/CAD-M雙載藥膠束,TEM觀察呈球形,粒徑122.9 nm,ζ電位為?2.06 mV,對(duì)Rg3的包封率為65.07%。Rg3/CAD-M對(duì)人惡性腫瘤U87細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞的增殖均具有一定的抑制效果,且抑制效率顯著高于游離藥物和單一膠束。

    付淑鳳[66]以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物(methoxy polyethylene glycol-polylactic acid,mPEG-PLLA)為載體,采用溶劑蒸發(fā)-薄膜分散法制備了藥載比1∶9的Rg3載藥膠束,呈規(guī)整的圓球狀,粒徑、ζ電位、PDI分別為(142.1±8.9)nm、(?8.5±0.4)mV、0.145±0.017,包封率為91.2%。膠束提高了Rg3對(duì)HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用,并在接種HepG2細(xì)胞的小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出相似的結(jié)果。

    4 Rg3-納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carrier,NLC)

    NLC已被引入為新一代固體脂質(zhì)納米顆粒(solid lipid nanoparticles,SLN),NLC是由固體和液體脂質(zhì)的混合物而組成的部分結(jié)晶脂質(zhì)系統(tǒng),通過(guò)用液體脂質(zhì)代替一部分固體脂質(zhì)來(lái)形成藥物而開(kāi)發(fā)[67](圖4)。與SLN相比,NLC具備更高的穩(wěn)定性和載藥能力,并且增加了藥物釋放調(diào)節(jié)、提高脂溶性藥物的口服吸收等優(yōu)勢(shì),是一種極具發(fā)展前景的新型納米給藥體系[68-69]。

    楊青等[70]構(gòu)建了以普魯蘭多糖(pullulan,PUL)修飾的Rg3-NLC(PUL-Rg3-NLC),粒徑、PDI、ζ電位分別為(102.00±1.89)nm、0.145±0.019、(?15.93±0.91)mV,Rg3的載藥量和包封率為6.11%和89.91%。體外MTT、細(xì)胞凋亡、劃痕和侵襲等實(shí)驗(yàn)對(duì)人胃腺癌BGC-823細(xì)胞均表現(xiàn)出一定的抗腫瘤效果,其中PUL-Rg3-NLC組的IC50值較Rg3和Rg3-NLC分別降低了41.4%和20.1%,細(xì)胞凋亡作用分別提高了98.9%和47.8%,細(xì)胞劃痕愈合率分別降低了47.8%和30.3%。

    圖4 NLC結(jié)構(gòu)

    趙程程[71]通過(guò)超聲溶劑分散法制備的Rg3-NLC經(jīng)過(guò)透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)修飾后,HA-Rg3-NLC的粒徑、PDI、ζ電位分別為(165.00±3.84)nm、0.227±0.001和(?22.87±0.97)mV。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),藥物在制成納米制劑后可顯著延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間,達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的效果。藥物組織分布顯示,HA-Rg3-NLC相比Rg3溶液,在提高腫瘤靶向性的同時(shí)還降低了肝腎的毒性。此外,HA-Rg3-NLC可主動(dòng)靶向人肝癌SMMC-7721細(xì)胞,將藥物大量富集于SMMC-7721細(xì)胞內(nèi)部。

    孫爽等[72]制備了同時(shí)包載齊墩果酸(oleanolic acid,OA)、UA和Rg3的納米脂質(zhì)載體,并采用HA作為靶向因子進(jìn)行修飾,得到的納米脂質(zhì)載體(HA-OUR-NLC)粒徑、PDI值及ζ電位分別為(172.30±2.84)nm、0.227±0.010、(?22.87±0.97)mV,形態(tài)圓整且分布均勻,與溶液組相比具有一定的緩釋長(zhǎng)效作用。細(xì)胞攝取和MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,HA-OUR-NLC可被SMMC-7721細(xì)胞所攝取,并對(duì)SMMC-7721細(xì)胞增殖有抑制作用。

    5 Rg3-納米乳

    納米乳是納米級(jí)別的乳液,尺寸范圍從幾十到幾百納米不等,典型的納米乳劑由油相、水相和表面活性劑組成[73](圖5)。其粒徑較小,物理穩(wěn)定性好而優(yōu)于普通乳劑,給藥途徑多樣,可克服常見(jiàn)微米級(jí)乳液的許多限制[74]。O/W型納米乳,其油相中的藥物可以經(jīng)過(guò)腸道淋巴管的吸收和運(yùn)輸,避開(kāi)肝門(mén)靜脈遞送至肝臟,避免首過(guò)效應(yīng)[75]。目前,納米乳可作為提高Rg3用藥效率且具有良好前景的納米給藥系統(tǒng)之一。

    圖5 O/W型納米乳結(jié)構(gòu)

    張翡峰等[76]以辛癸酸甘油脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油EL35、聚乙二醇400為油相、乳化劑和助乳化劑,制備了共載Rg3和大黃酸(rhein,Rhe)的納米乳(Rg3/Rhe-NE),平均粒徑、PDI、ζ電位分別為(84.8±1.1)nm、(0.21±0.02)和(?11.3±0.43)mV,Rg3和Rhe包封率分別為96.51%、97.47%。體內(nèi)腫瘤藥效學(xué)顯示,納米乳較游離藥物顯著抑制了乳腺癌模型小鼠腫瘤的生長(zhǎng),與程序性死亡受體配體1單抗(anti-programmed cell death ligand 1,aPD-L1)聯(lián)用效果更佳。

    丁健[77]觀察了Rg3-納米乳對(duì)胃癌荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)、生存狀態(tài)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。結(jié)果Rg3-納米乳與化療藥5-氟尿嘧啶和生理鹽水對(duì)照組相比,可顯著抑制胃癌模型小鼠腫瘤的生長(zhǎng)并提高其生存質(zhì)量,抑瘤率為69.2%。Rg3-納米乳組的淋巴轉(zhuǎn)移率為37.5%,優(yōu)于化療藥5-氟尿嘧啶(50%)和生理鹽水(87.5%),原因可能是Rg3-納米乳通過(guò)降低淋巴血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-C及受體VEGFR-3的表達(dá),減少腫瘤組織中淋巴管的生成,從而達(dá)到抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的目的。

    6 Rg3-納米混懸液(nanosuspension,NSP)

    NSP是指采用少量的表面活性劑所穩(wěn)定形成的“純”藥物納米晶體,是一種無(wú)載體的納米級(jí)膠體分散體系[78-82]。NSP作為納米級(jí)藥物遞送系統(tǒng)之一,在過(guò)去幾十年獲得廣泛關(guān)注,其能夠加載比其他納米顆粒更多的不溶性藥物,具備更高的載藥量[83-85]。

    俞婷婷[86]采用沉淀法聯(lián)合高壓均質(zhì)法制備了Rg3-NSP,粒徑(284±14)nm,PDI為0.156±0.007,冷凍干燥后含Rg3為36.70 mg/g。常溫放置30 d粒徑無(wú)明顯變化,展現(xiàn)了極佳的穩(wěn)定性。在體外高濃度(50~200 μg/mL)給藥時(shí),對(duì)HepG2和A549細(xì)胞的抑制效率優(yōu)于參一膠囊,展現(xiàn)了更好的抗腫瘤活性。

    7 Rg3-自微乳給藥系統(tǒng)(self-microemulsion drug delivery system,SMEDDS)

    SMEDDS是由表面活性劑、助表面活性劑、油和少量水組成的均一透明的溶液,其特點(diǎn)是口服后可以在胃腸道的蠕動(dòng)下自發(fā)分散形成粒徑小于100 nm的水包油型乳劑[87-88]。與傳統(tǒng)乳劑相比,SMEDDS具備更小的液滴尺寸,可作為疏水藥物的載體,能顯著提高難溶性藥物的溶解度??诜笤谖改c道中可以快速吸收分布,形成易于通過(guò)胃腸道壁的水合層,增強(qiáng)對(duì)腸上皮細(xì)胞的滲透性。SMEDDS還可通過(guò)淋巴吸收克服首過(guò)效應(yīng),并在一定程度上避免藥物在胃腸道中酶的水解,有利于提高生物利用度,是目前發(fā)展前景良好的納米給藥系統(tǒng)之一[89-90]。

    He等[91]制備了一種包含Rg3、靈芝多糖(polysaccharide,GLP)和冬凌草甲素(oridonin,ORI)的SMEDDS(RGO- SMEDDS),平均粒徑為50~100 nm,3藥聯(lián)用可多途徑抑制腫瘤生長(zhǎng),包括減少免疫抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生、重塑免疫微環(huán)境、抑制信號(hào)通路及血管生成等。在體外功能實(shí)驗(yàn)中,SMEDDS不僅有效抑制了人肝癌Huh7細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的增殖和侵襲、阻斷了細(xì)胞周期,還降低了肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成的能力,對(duì)Huh7細(xì)胞和HepG2細(xì)胞的抑制率分別為84.7%、86.3%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)考察了裸鼠和C57BL/6肝癌模型小鼠,抑瘤率分別高達(dá)94.7%、90.0%,對(duì)肝癌腫瘤生長(zhǎng)有顯著的抑制效果。急毒實(shí)驗(yàn)中也未表現(xiàn)出明顯的不良反應(yīng),安全性良好。

    8 Rg3-量子點(diǎn)納米粒(quantum dot nanoparticles,QDN)

    量子點(diǎn)是近年來(lái)備受關(guān)注的粒徑小于10 nm的熒光納米材料,其表面具有很多易被修飾的官能團(tuán),在增加水溶性的同時(shí)賦予了優(yōu)良的載藥特性[92]。目前,量子點(diǎn)的表面修飾技術(shù)已較為成熟,其中表面配體能夠以靜電結(jié)合或共價(jià)結(jié)合的方式與藥物分子偶聯(lián),形成以量子點(diǎn)為載體的納米藥物,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物分子在細(xì)胞或動(dòng)物體內(nèi)的熒光示蹤研究。

    佘亮[92]采用一步水熱法制備了N摻雜的碳量子點(diǎn)(carbon quantum dot,CQDs),將其與BSA偶聯(lián)并通過(guò)去溶劑化法成功制備了CQDs修飾的納米粒BSA-CQDs-Rg3/DOX,粒徑121 nm,PDI值為0.015,Rg3的載藥量和包封率分別為7.74%、93.75%。在給藥濃度達(dá)0.5 μg/mL時(shí),BSA-CQDs- Rg3/DOX對(duì)A549細(xì)胞的抑制活性強(qiáng)于DOX及DOX/Rg3混合藥物,不僅能被A549細(xì)胞吞噬,還可進(jìn)入細(xì)胞核中發(fā)揮藥效。在肺癌A549荷瘤裸鼠模型中,BSA-CQDs-Rg3/DOX的腫瘤抑制率為78%,光熱療法協(xié)同組抑瘤率為84%,顯著高于Rg3溶液(37%)和BSA-CQDs-Rg3(62%),同時(shí)減輕游離藥物DOX對(duì)心臟的不良反應(yīng)。

    9 Rg3-納米復(fù)合物(nanocomplex,NC)

    NC是以聚合物為基體連續(xù)相,以納米尺寸的填充物為分散相,通過(guò)適當(dāng)?shù)闹苽浞椒▽⑺幬锞鶆蚍稚⒃谳d體基質(zhì)中而形成的NC。相較于傳統(tǒng)劑型,NC具有非常多的優(yōu)點(diǎn),如粒徑小、比表面積大、不容易受外界環(huán)境等因素的影響等,是目前常用的納米給藥系統(tǒng)之一[93]。

    Lee等[94]制備了基于HA神經(jīng)酰胺(HA ceramide,HACE)和脂質(zhì)雜化的NC(HACE/EPC/ DSPE-PEG/Rg3)用于遞送Rg3,其粒徑為(134.50±5.62)nm、PDI為0.24±0.03。由于脂質(zhì)與細(xì)胞膜間的相互作用,HACE/EPC/DSPE-PEG/Rg3對(duì)A549細(xì)胞的攝取率較HACE/Rg3有明顯提高。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明,Rg3在制備成NC后在體內(nèi)的清除率大大降低,可能是雜化納米結(jié)構(gòu)和外部PEG鏈共同作用的結(jié)果。

    10 Rg3-仿生納米粒(biomimetic nanoparticle,BMNP)

    BMNP是通過(guò)將天然或仿生細(xì)胞膜材料修飾合成于NPs表面,得到的BMNP可利用細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)和多糖的功能使NPs免受免疫系統(tǒng)攻擊,在具備更長(zhǎng)效體內(nèi)循環(huán)功能的同時(shí)還不會(huì)破壞NPs原有的理化性質(zhì)[95]。同時(shí),細(xì)胞膜修飾策略可以提高NPs的腫瘤靶向能力,不同的細(xì)胞膜來(lái)源可賦予NPs多樣的腫瘤治療作用,使BMNPs在腫瘤治療領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大潛力[96]。

    Chen等[97]開(kāi)發(fā)了一種基于血小板膜(platelet membrane,PM)包衣和Rg3/DOX共載的BMNP(DR@PLIP),粒徑115 nm,ζ電位為?14.9 mV。TEM顯示為明顯的雙層結(jié)構(gòu),與相關(guān)膜特征蛋白表達(dá)一致。急性骨髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)是一種起源于造血細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,將AML細(xì)胞系C1498 iv C57BL/6小鼠體內(nèi)構(gòu)建AML模型。其中PM用于長(zhǎng)期循環(huán)和更好的靶向AML細(xì)胞,Rg3的參與可增強(qiáng)腫瘤對(duì)DOX的敏感性,從而啟動(dòng)抗腫瘤免疫激活,有效對(duì)抗隱藏在骨髓中的C1498細(xì)胞,從而達(dá)到治療效果。

    11 Rg3-包合物

    包合物技術(shù)是一種超微型藥物載體,主要是使用羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)為載體材料,藥物分子被包合或嵌入HP-β-CD的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的超微粒分散物,因其獨(dú)特的空腔結(jié)構(gòu)而被當(dāng)作宿主分子,作為藥物制劑的中間體可大量用于提高藥物溶解度、增加藥物穩(wěn)定性,包合物還具有藥用效果好、易于吸收、釋藥緩慢、不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)[98-99]。

    張明明[100]將Rg3與HP-β-CD(最佳物質(zhì)的量比為1∶25)在40 ℃下采用磁力攪拌法3 h制備成包合物,Rg3溶解度增大了約19倍。張乃先等[101]通過(guò)水溶液攪拌法將Rg3與HP-β-CD進(jìn)行包合,最佳包合率為86.11%,包合30 min時(shí)累積溶出度達(dá)73.43%,推斷可能是包合物中Rg3的疏水性苷元部分嵌入HP-β-CD分子的疏水性空腔中,從而增加了Rg3在水中溶解度。

    12 Rg3-固體分散體(solid dispersion,SD)

    SD是指將藥物以分子、無(wú)定型、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng),可增加難溶性藥物的溶出度、提高生物利用度、延緩藥物釋放、增加藥物穩(wěn)定性和液體藥物固體化等用途[102]。

    李健瑩等[103]以醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,HPMCAS)為載體制備了Rg3-SD,藥物以非晶型狀態(tài)存在,顯著提高了Rg3的溶解度。徐杰[104]采用泊洛沙姆188和聚乙二醇6000作為載體通過(guò)溶劑法制備了Rg3-SD,有效提高了Rg3的水溶性和生物利用度。

    13 結(jié)語(yǔ)與展望

    綜上所述,近年來(lái)關(guān)于Rg3的研究相對(duì)較少,且主要集中在藥理活性及其機(jī)制研究。關(guān)于人參皂苷的制劑研究以納米制劑居多,在不同程度上改善了Rg3原料藥水溶性差、半衰期短、代謝快、生物利用度低等缺點(diǎn),提高了療效,iv的Rg3納米藥物還表現(xiàn)出一定的腫瘤聚集性,為Rg3高端制劑的研究和進(jìn)一步增效奠定了基礎(chǔ)。

    但多數(shù)研究集中在體外的制備、表征和簡(jiǎn)單的體外藥效,系統(tǒng)的體內(nèi)研究相對(duì)較少。多數(shù)納米制劑的制備工藝較為復(fù)雜,難以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。一些納米制劑在制備時(shí)需添加較多輔料從而導(dǎo)致載藥量偏低,難以達(dá)到治療作用所需的最低有效濃度。大多數(shù)研究仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段,很少有成功轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)和醫(yī)療實(shí)踐的案例。相信隨著納米技術(shù)的發(fā)展和對(duì)Rg3藥理活性、作用靶點(diǎn)及聯(lián)用增效研究的深入,Rg3納米藥物在今后的研究中會(huì)更加成熟和完善。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

    [1] Bray F, Laversanne M, Weiderpass E,. The ever-increasing importance of cancer as a leading cause of premature death worldwide [J]., 2021, 127(16): 3029-3030.

    [2] Sung H, Ferlay J, Siegel R L,. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]., 2021, 71(3): 209-249.

    [3] Sun M Y, Ye Y, Xiao L,. Anticancer effects of ginsenoside Rg3(review) [J]., 2017, 39(3): 507-518.

    [4] Dai Y M, Wang W R, Sun Q C,. Ginsenoside Rg3promotes the antitumor activity of gefitinib in lung cancer cell lines [J]., 2019, 17(1): 953-959.

    [5] Hong S Z, Cai W J, Huang Z C,. Ginsenoside Rg3enhances the anticancer effect of 5?FU in colon cancer cells via the PI3K/Akt pathway [J]., 2020, 44(4): 1333-1342.

    [6] 李媛, 高睿, 單穎, 等. 人參皂苷抗器官纖維化作用機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2022, 53(7): 2237-2246.

    [7] Liu Z Y, Liu T J, Li W,. Insights into the antitumor mechanism of ginsenosides Rg3[J]., 2021, 48(3): 2639-2652.

    [8] Wang J, Zeng L, Zhang Y,. Pharmacological properties, molecular mechanisms and therapeutic potential of ginsenoside Rg3as an antioxidant and anti-inflammatory agent [J]., 2022, 13: 975784.

    [9] Saba E, Jeong D, Irfan M,. Anti-inflammatory activity of Rg3-enriched Korean red ginseng extract in murine model of sepsis [J]., 2018, 2018: 6874692.

    [10] Yang D, Li X, Fu Y H,. Metabolic study of ginsenoside Rg3and glimepiride in type 2 diabetic rats by liquid chromatography coupled with quadrupole-Orbitrap mass spectrometry [J]., 2021, 35(11): e9083.

    [11] Kang A, Xie T, Zhu D,. Suppressive effect of ginsenoside Rg3against lipopolysaccharide-induced depression-like behavior and neuroinflammation in mice [J]., 2017, 65(32): 6861-6869.

    [12] Han Y J, Wang T, Li C Y,. Ginsenoside Rg3exerts a neuroprotective effect in rotenone-induced Parkinson’s disease mice via its anti-oxidative properties [J]., 2021, 909: 174413.

    [13] Nakhjavani M, Smith E, Townsend A R,. Anti-angiogenic properties of ginsenoside Rg3[J]., 2020, 25(21): 4905.

    [14] 楊巖濤, 肖佳妹, 楊巖, 等. 基于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的人參活性成分抗腫瘤作用的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2021, 52(16): 5052-5061.

    [15] Nakhjavani M, Palethorpe H M, Tomita Y,. Stereoselective anti-cancer activities of ginsenoside Rg3on triple negative breast cancer cell models [J]., 2019, 12(3): 117.

    [16] Wang J, Zhao L, Gao X J. Ginsenoside Rg3induces low expression of lncRNA ATXN8OS to inhibit colon cancer metastasis [J]., 2023, 49(3): 562-570.

    [17] Wu K R, Huang J, Li N,. Antitumor effect of ginsenoside Rg3on gallbladder cancer by inducing endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosisand[J]., 2018, 16(5): 5687-5696.

    [18] Zeng Z Z, Nian Q, Chen N Z,. Ginsenoside Rg3inhibits angiogenesis in gastric precancerous lesions through downregulation of Glut1 and Glut4 [J]., 2022, 145: 112086.

    [19] 王蔚, 王旭, 余蘇云, 等. 人參皂苷Rg3調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)PD-L1抑制肺癌Lewis細(xì)胞增殖的作用及機(jī)制研究 [J]. 中草藥, 2019, 50(1): 166-171.

    [20] Ren Z G, Chen X M, Hong L J,. Nanoparticle conjugation of ginsenoside Rg3inhibits hepatocellular carcinoma development and metastasis [J]., 2020, 16(2): e1905233.

    [21] Lu J J, Zhou Y Y, Zheng X,. 20()-Rg3upregulates FDFT1 via reducingto inhibit ovarian cancer progression [J]., 2020, 693: 108569.

    [22] Xu Y, Peng W P, Han D,. Combined treatment of non-small-cell lung cancer using Shenyi Capsule and platinum-based chemotherapy: A Meta-analysis and systematic review [J]., 2020, 2020: 3957193.

    [23] Pan L L, Zhang T T, Sun H Y,. Ginsenoside Rg3(Shenyi Capsule) combined with chemotherapy for digestive system cancer in China: A Meta-analysis and systematic review [J]., 2019, 2019: 2417418.

    [24] Yang L Q, Wang B, Gan H,. Enhanced oral bioavailability and anti-tumour effect of paclitaxel by 20()-ginsenoside Rg3[J]., 2012, 33(8): 425-436.

    [25] Kim S M, Lee S Y, Cho J S,. Combination of ginsenoside Rg3with docetaxel enhances the susceptibility of prostate cancer cells via inhibition of NF-kappaB [J]., 2010, 631(1/2/3): 1-9.

    [26] Zhai J H, Gao H, Wang S,. Ginsenoside Rg3attenuates cisplatin-induced kidney injury through inhibition of apoptosis and autophagy-inhibited NLRP3 [J]., 2021, 35(11): e22896.

    [27] Shan K Z, Deng Y J, Du Z Q,. Examination of combined treatment of ginsenoside Rg3and 5-fluorouracil in lung adenocarcinoma cells [J]., 2022, 2022: 2813142.

    [28] Wei Q, Ren Y, Zheng X,. Ginsenoside Rg3and sorafenib combination therapy relieves the hepatocellular carcinomaprogression through regulating the HK2-mediated glycolysis and PI3K/Akt signaling pathway [J]., 2022, 13(5): 13919-13928.

    [29] Kim H, Lee J H, Kim J E,. Micro-/nano-sized delivery systems of ginsenosides for improved systemic bioavailability [J]., 2018, 42(3): 361-369.

    [30] Pan W L, Xue B L, Yang C L,. Biopharmaceutical characters and bioavailability improving strategies of ginsenosides [J]., 2018, 129: 272-282.

    [31] Qian T X, Cai Z W, Wong R N,.rat metabolism and pharmacokinetic studies of ginsenoside Rg3[J]., 2005, 816(1/2): 223-232.

    [32] 龐煥, 汪海林, 富力, 等. 20()-人參皂苷Rg3人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 36(3): 170-173.

    [33] Xie H T, Wang G J, Sun J G,. High performance liquid chromatographic-mass spectrometric determination of ginsenoside Rg3and its metabolites in rat plasma using solid-phase extraction for pharmacokinetic studies [J]., 2005, 818(2): 167-173.

    [34] Huang K X, Shi B, Xu W G,. Reduction-responsive polypeptide nanogel delivers antitumor drug for improved efficacy and safety [J]., 2015, 27: 179-193.

    [35] 陳泳霖, 張文君, 張國(guó)鋒, 等. 川芎嗪治療心腦血管疾病的納米載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2022, 39(22): 3038-3044.

    [36] Aminu N, Bello I, Umar N M,. The influence of nanoparticulate drug delivery systems in drug therapy [J]., 2020, 60: 101961.

    [37] Bangham A D, Standish M M, Watkins J C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids [J]., 1965, 13(1): 238-252.

    [38] Gregoriadis G, Swain C P, Wills E J,. Drug-carrier potential of liposomes in cancer chemotherapy [J]., 1974, 303(7870): 1313-1316.

    [39] Bruch G E, Fernandes L F, Bassi B L T,. Liposomes for drug delivery in stroke [J]., 2019, 152: 246-256.

    [40] He H S, Lu Y, Qi J P,. Adapting liposomes for oral drug delivery [J]., 2019, 9(1): 36-48.

    [41] Nakhaei P, Margiana R, Bokov D O,. Liposomes: Structure, biomedical applications, and stability parameters with emphasis on cholesterol [J]., 2021, 9: 705886.

    [42] Olusanya T O B, Ahmad R R H, Ibegbu D M,. Liposomal drug delivery systems and anticancer drugs [J]., 2018, 23(4): 907.

    [43] Li T, Cipolla D, Rades T,. Drug nanocrystallisation within liposomes [J]., 2018, 288: 96-110.

    [44] Wang S L, Chen Y Y, Guo J C,. Liposomes for tumor targeted therapy: A review [J]., 2023, 24(3): 2643.

    [45] Andresen T L, Larsen J B. Compositional inhomogeneity of drug delivery liposomes quantified at the single liposome level [J]., 2020, 118: 207-214.

    [46] 鄭淇予. 人參皂苷Rg3脂質(zhì)體的制備及其抗肝癌活性與機(jī)制研究 [D]. 長(zhǎng)春: 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué), 2021.

    [47] Wang B, Xu Q Q, Zhou C J,. Liposomes co-loaded with ursolic acid and ginsenoside Rg3in the treatment of hepatocellular carcinoma [J]., 2021, 68(4): 711-715.

    [48] Zhu Y, Wang A N, Zhang S Y,. Paclitaxel-loaded ginsenoside Rg3liposomes for drug-resistant cancer therapy by dual targeting of the tumor microenvironment and cancer cells [J]., 2023, 49: 159-173.

    [49] Miao L N, Ma H, Dong T J,. Ginsenoside Rg3liposomes regulate tumor microenvironment for the treatment of triple negative breast cancer [J]., 2023, 49(1): 139-148.

    [50] Xia J X, Ma S J, Zhu X,. Versatile ginsenoside Rg3liposomes inhibit tumor metastasis by capturing circulating tumor cells and destroying metastatic niches [J]., 2022, 8(6): eabj1262.

    [51] Sun Y Z, Chen D M, Pan Y H,. Nanoparticles for antiparasitic drug delivery [J]., 2019, 26(1): 1206-1221.

    [52] El-Banna M A, Hendawy O M, El-Nekeety A A,. Efficacy of ginsenoside Rg3nanoparticles against Ehrlich solid tumor growth in mice [J]., 2022, 29(29): 43814-43825.

    [53] Zhang L J, Hui J F, Ma P,. PEGylation of ginsenoside Rg3-entrapped bovine serum albumin nanoparticles: Preparation, characterization, andbiological studies [J]., 2019, 2019: 1-13.

    [54] Qiu R N, Qian F, Wang X F,. Targeted delivery of 20()-ginsenoside Rg3-based polypeptide nanoparticles to treat colon cancer [J]., 2019, 21(1): 18.

    [55] Zuo S T, Wang J, An X Q,. Fabrication of ginsenoside-based nanodrugs for enhanced antitumor efficacy on triple-negative breast cancer [J]., 2022, 10: 945472.

    [56] Su X M, Zhang D S, Zhang H W,. Preparation and characterization of angiopep-2 functionalized ginsenoside-Rg3loaded nanoparticles and the effect on C6 glioma cells [J]., 2020, 25(3): 385-395.

    [57] Agrawal R D, Tatode A A, Rarokar N R,. Polymeric micelle as a nanocarrier for delivery of therapeutic agents: A comprehensive review [J]., 2020, 10(1-s): 191-195.

    [58] Yu G P, Ning Q, Mo Z C,. Intelligent polymeric micelles for multidrug co-delivery and cancer therapy [J]., 2019, 47(1): 1476-1487.

    [59] Hwang D, Ramsey J D, Kabanov A V. Polymeric micelles for the delivery of poorly soluble drugs: From nanoformulation to clinical approval [J]., 2020, 156: 80-118.

    [60] Hu Q Q, Bai L, Zhu Z J,. β-Elemene-loaded polymeric micelles intensify anti-carcinoma efficacy and alleviate side effects [J]., 2020, 31(3): 915-918.

    [61] Zoya I, He H S, Wang L T,. The intragastrointestinal fate of paclitaxel-loaded micelles: Implications on oral drug delivery [J]., 2021, 32(4): 1545-1549.

    [62] Zhang Y, Liu Y, Wang N,. Preparation of mPEG-b-PLA/TM-2 micelle lyophilized products by mixed lyoprotectors and antitumor effect[J]., 2021, 22(1): 38.

    [63] Li L, Ni J Y, Li M,. Ginsenoside Rg3micelles mitigate doxorubicin-induced cardiotoxicity and enhance its anticancer efficacy [J]., 2017, 24(1): 1617-1630.

    [64] Yu X, Xu H, Hu M N,. Ginsenoside Rg3bile salt-phosphatidylcholine-based mixed micelles: Design, characterization, and evaluation [J]., 2015, 63(5): 361-368.

    [65] 孫瑞陽(yáng). 人參皂苷Rg3和順式烏頭酸酐-阿霉素共載藥膠束的制備與評(píng)價(jià) [D]. 大連: 遼寧師范大學(xué), 2019.

    [66] 付淑鳳. 人參皂苷Rg3-mPEG-PLLA載藥膠束的構(gòu)建與藥效學(xué)評(píng)價(jià) [J]. 中藥材, 2019, 42(8): 1860-1865.

    [67] Salvi V R, Pawar P. Nanostructured lipid carriers (NLC) system: A novel drug targeting carrier [J]., 2019, 51: 255-267.

    [68] Gomaa E, Fathi H A, Eissa N G,. Methods for preparation of nanostructured lipid carriers [J]., 2022, 199: 3-8.

    [69] Viegas C, Patrício A B, Prata J M,. Solid lipid nanoparticlesnanostructured lipid carriers: A comparative review [J]., 2023, 15(6): 1593.

    [70] 楊青, 蔡寧, 車(chē)道標(biāo), 等. 普魯蘭多糖修飾的人參皂苷Rg3納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體促吸收及其體外抗腫瘤評(píng)價(jià) [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2020, 45(21): 5184-5192.

    [71] 趙程程. 透明質(zhì)酸修飾的Rg3-NLC納米遞藥系統(tǒng)初步研究 [D]. 哈爾濱: 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué), 2015.

    [72] 孫爽, 尚爾雨, 肖洪彬, 等. 同時(shí)包載人參3種成分的透明質(zhì)酸修飾的納米脂質(zhì)載體的制備及表征 [J]. 中草藥, 2018, 49(16): 3815-3820.

    [73] Wilson R J, Li Y, Yang G Z,. Nanoemulsions for drug delivery [J]., 2022, 64: 85-97.

    [74] Sheth T, Seshadri S, Prileszky T,. Multiple nanoemulsions [J]., 2020, 5(3): 214-228.

    [75] Sánchez-López E, Guerra M, Dias-Ferreira J,. Current applications of nanoemulsions in cancer therapeutics [J]., 2019, 9(6): 821.

    [76] 張翡峰, 錢(qián)柯, 馬莉莎, 等. 人參皂苷Rg3和大黃酸納米乳的制備及其聯(lián)合aPD-L1治療三陰性乳腺癌的藥效學(xué)研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(16): 4973-4981.

    [77] 丁健. 人參皂苷Rg3納米乳對(duì)胃癌荷瘤裸鼠淋巴轉(zhuǎn)移影響的實(shí)驗(yàn)研究 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2014.

    [78] dos Santos A M, Meneguin A B, Fonseca-Santos B,. The role of stabilizers and mechanical processes on physico-chemical and anti-inflammatory properties of methotrexate nanosuspensions [J]., 2020, 57: 101638.

    [79] Guan W H, Ma Y Y, Ding S J,. The technology for improving stability of nanosuspensions in drug delivery [J]., 2022, 24(1): 14.

    [80] Nandwani Y, Kaur A, Bansal A K. Generation of ophthalmic nanosuspension of prednisolone acetate using a novel technology [J]., 2021, 38(2): 319-333.

    [81] Karakucuk A, Teksin Z S, Eroglu H,. Evaluation of improved oral bioavailability of ritonavir nanosuspension [J]., 2019, 131: 153-158.

    [82] Huang S, Zhang Q, Li H,. Increased bioavailability of efonidipine hydrochloride nanosuspensions by the wet-milling method [J]., 2018, 130: 108-114.

    [83] Ao H, Li Y J, Li H W,. Preparation of hydroxy genkwanin nanosuspensions and their enhanced antitumor efficacy against breast cancer [J]., 2020, 27(1): 816-824.

    [84] Patel D, Zode S S, Bansal A K. Formulation aspects of intravenous nanosuspensions [J]., 2020, 586: 119555.

    [85] Dong Z Q, Wang R, Wang M Y,. Preparation of naringenin nanosuspension and its antitussive and expectorant effects [J]., 2022, 27(3): 741.

    [86] 俞婷婷. 人參皂苷Rg3納米混懸液的制備及體外抗腫瘤活性篩選 [D]. 杭州: 浙江中醫(yī)藥大學(xué), 2015.

    [87] Yan B B, Ma Y Y, Guo J,. Self-microemulsifying delivery system for improving bioavailability of water insoluble drugs [J]., 2020, 22(1): 1-14.

    [88] Rahman M A, Hussain A, Hussain M S,. Role of excipients in successful development of self-emulsifying/ microemulsifying drug delivery system (SEDDS/ SMEDDS) [J]., 2013, 39(1): 1-19.

    [89] Laffleur F, Keckeis V. Advances in drug delivery systems: Work in progress still needed? [J]., 2020, 590: 119912.

    [90] Nardin I, K?llner S. Successful development of oral SEDDS: Screening of excipients from the industrial point of view [J]., 2019, 142: 128-140.

    [91] He S X, Tian S R, He X Q,. Multiple targeted self-emulsifying compound RGO reveals obvious anti-tumor potential in hepatocellular carcinoma [J]., 2021, 22: 604-616.

    [92] 佘亮. 人參皂苷Rg3納米復(fù)合物的制備、表征及其抗腫瘤活性研究 [D]. 昆明: 昆明理工大學(xué), 2021.

    [93] 郭呈斌. 花生分離蛋白-姜黃素納米復(fù)合物的構(gòu)建和應(yīng)用 [D]. 開(kāi)封: 河南大學(xué), 2019.

    [94] Lee J Y, Yang H, Yoon I S,. Nano complexes based on amphiphilic hyaluronic acid derivative and polyethylene glycol-lipid for ginsenoside Rg3delivery [J]., 2014, 103(10): 3254-3262.

    [95] 石雯, 胡芳芳, 尹鐵英, 等. 細(xì)胞膜仿生修飾納米粒腫瘤治療的研究進(jìn)展 [J]. 生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展, 2022, 49(3): 525-539.

    [96] Zhao X F, Yan C. Research progress of cell membrane biomimetic nanoparticles for tumor therapy [J]., 2022, 17(1): 36.

    [97] Chen M, Qiao Y Y, Cao J,. Biomimetic doxorubicin/ginsenoside co-loading nanosystem for chemoimmunotherapy of acute myeloid leukemia [J]., 2022, 20(1): 273.

    [98] Tang P X, Wang L, Ma X L,. Characterization andevaluation of the complexes of posaconazole with β- and 2,6-di--methyl-β-cyclodextrin [J]., 2017, 18(1): 104-114.

    [99] Tang P X, Li S S, Wang L L,. Inclusion complexes of chlorzoxazone with β- and hydroxypropyl-β-cyclodextrin: Characterization, dissolution, and cytotoxicity [J]., 2015, 131: 297-305.

    [100]張明明. 20()-原人參二醇及人參皂苷-Rh2、Rg3羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的研究 [D]. 揚(yáng)州: 揚(yáng)州大學(xué), 2016.

    [101]張乃先, 艾莉, 董英杰, 等. 人參皂苷Rg3羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備和表征 [J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 34(12): 1033-1037.

    [102]Yaghoubi A, Ghojazadeh M, Abolhasani S,. Correlation of serum levels of vitronectin, malondialdehyde and Hs-CRP with disease severity in coronary artery disease [J]., 2015, 7(3): 113-117.

    [103]李健瑩, 欒曉嬌, 王凱乾, 等. 人參皂苷Rg3固體分散體的制備及表征 [J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2015, 50(10): 872-875.

    [104]徐杰. 人參皂苷Rg3改善肥胖胰島素抵抗的機(jī)制研究及其固體分散體的制備 [D]. 長(zhǎng)春: 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué), 2022.

    Research progress on antitumor nanoscale drug delivery system of ginsenoside Rg3

    LIU Xiao-rui1, 2, ZHANG Kun-feng2, LI Xin1, WANG Xiang-tao1, 2

    1. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China 2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100193, China

    Ginsenoside Rg3(Rg3) is one of the main active ingredients in ginseng and has a wide range of pharmacological activities, especially in the field of antitumor. However, the poor solubility and low bioavailability of Rg3in water have greatly limited the clinical application of Rg3. Nano drug delivery systems have made progress in improving the poor water solubility of Rg3and delaying the metabolism of Rg3, and have developed Rg3nanodrugs with different therapeutic functions, which have significantly improved the anti-cancer effect of Rg3. In this paper, the recent research of Rg3nanomedicine and its application in antitumor was reviewed to provide a reference for further research on Rg3.

    ginsenoside Rg3; antitumor; nano drug delivery system; bioavailability; nanomedicine

    R283

    A

    0253 - 2670(2023)22 - 7577 - 11

    10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.034

    2023-05-30

    中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新工程項(xiàng)目資助(2021-I2M-1-071);黑龍江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃指導(dǎo)類(lèi)項(xiàng)目(GZ20210092)

    劉曉瑞(1999—),男,碩士研究生,研究方向?yàn)樗巹W(xué)。E-mail: liuxrqcsj@163.com

    通信作者:李 鑫,男,副教授,從事藥物傳輸系統(tǒng)研究。E-mail: 102105@hrbcu.edu.cn

    王向濤,男,研究員,博士生導(dǎo)師,從事藥物新劑型研究。E-mail: xtaowang@163.com

    [責(zé)任編輯 趙慧亮]

    猜你喜歡
    脂質(zhì)體皂苷人參
    PEG6000修飾的流感疫苗脂質(zhì)體的制備和穩(wěn)定性
    水中人參話鰍魚(yú)
    清爽可口的“水中人參”
    海峽姐妹(2019年8期)2019-09-03 01:01:04
    HPLC-MS/MS法同時(shí)測(cè)定三七花總皂苷中2種成分
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:19:04
    超濾法測(cè)定甘草次酸脂質(zhì)體包封率
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:20:08
    HPLC法測(cè)定大鼠皮膚中三七皂苷R1和人參皂苷Rb1
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:40
    HPLC法同時(shí)測(cè)定熟三七散中13種皂苷
    中成藥(2017年6期)2017-06-13 07:30:34
    TPGS修飾青蒿琥酯脂質(zhì)體的制備及其體外抗腫瘤活性
    中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:52
    胡蘿卜為什么被稱(chēng)為“小人參”
    吃人參不如睡五更
    欧美xxxx性猛交bbbb| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲精品,欧美精品| 香蕉精品网在线| 国产综合精华液| 欧美最新免费一区二区三区| 欧美3d第一页| 中文欧美无线码| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品一区蜜桃| 午夜激情久久久久久久| 最近中文字幕2019免费版| 麻豆乱淫一区二区| 日韩不卡一区二区三区视频在线| av黄色大香蕉| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产综合懂色| 亚洲va在线va天堂va国产| 日韩欧美精品v在线| 国产高清三级在线| 色播亚洲综合网| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日韩视频在线欧美| 少妇 在线观看| 欧美性感艳星| 日日啪夜夜撸| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲精品日本国产第一区| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产高清不卡午夜福利| 国产v大片淫在线免费观看| 国产男女内射视频| 日韩一本色道免费dvd| 精品视频人人做人人爽| 99热全是精品| 久久精品综合一区二区三区| 男人舔奶头视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久久久久九九精品二区国产| 免费观看性生交大片5| 又大又黄又爽视频免费| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 欧美极品一区二区三区四区| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产日韩欧美在线精品| 水蜜桃什么品种好| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 美女主播在线视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲综合精品二区| 色哟哟·www| 日韩一本色道免费dvd| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲精品成人av观看孕妇| 91久久精品电影网| 中文字幕久久专区| 久久99热6这里只有精品| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲国产精品专区欧美| 国产乱人视频| 人妻一区二区av| 一个人观看的视频www高清免费观看| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 新久久久久国产一级毛片| 日本欧美国产在线视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 各种免费的搞黄视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 热re99久久精品国产66热6| 性色avwww在线观看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 麻豆精品久久久久久蜜桃| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美最新免费一区二区三区| 丝袜喷水一区| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 欧美区成人在线视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 春色校园在线视频观看| 精品一区在线观看国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产黄片美女视频| 国产高清三级在线| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲最大成人手机在线| 爱豆传媒免费全集在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲av国产av综合av卡| 永久网站在线| 亚洲成人av在线免费| 熟妇人妻不卡中文字幕| 日本一二三区视频观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲精品视频女| 免费av观看视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 天堂中文最新版在线下载 | 日韩欧美精品免费久久| 久久久久网色| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲伊人久久精品综合| 国产精品成人在线| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| av黄色大香蕉| 国产成人91sexporn| 久久久久久久久久久免费av| 色5月婷婷丁香| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 最近的中文字幕免费完整| 春色校园在线视频观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久99蜜桃精品久久| 国内精品美女久久久久久| 欧美一级a爱片免费观看看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 简卡轻食公司| 成人无遮挡网站| 高清日韩中文字幕在线| 视频区图区小说| 亚洲精品日韩av片在线观看| 女人久久www免费人成看片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲在线观看片| 久久精品国产亚洲av天美| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久久久九九精品影院| 久久99热这里只频精品6学生| 国产av不卡久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日韩国内少妇激情av| 欧美+日韩+精品| 久久这里有精品视频免费| 乱码一卡2卡4卡精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 青春草国产在线视频| 亚洲人与动物交配视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 性色avwww在线观看| 久久午夜福利片| 综合色丁香网| 偷拍熟女少妇极品色| 少妇的逼好多水| 最近中文字幕2019免费版| 国产成人freesex在线| 亚洲丝袜综合中文字幕| 又黄又爽又刺激的免费视频.| av线在线观看网站| 中文字幕制服av| 在线免费十八禁| 国精品久久久久久国模美| 夫妻午夜视频| 大片电影免费在线观看免费| 免费电影在线观看免费观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| av网站免费在线观看视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 交换朋友夫妻互换小说| 日韩国内少妇激情av| 久久久久国产网址| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲国产最新在线播放| 久久6这里有精品| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲精品乱久久久久久| 免费av毛片视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 免费看a级黄色片| 欧美日韩在线观看h| 男女啪啪激烈高潮av片| av网站免费在线观看视频| 交换朋友夫妻互换小说| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 老女人水多毛片| 99久久人妻综合| 干丝袜人妻中文字幕| 超碰97精品在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 伊人久久国产一区二区| 国产美女午夜福利| 国产老妇伦熟女老妇高清| 下体分泌物呈黄色| 久久久色成人| 国产亚洲av嫩草精品影院| 免费观看的影片在线观看| 亚洲国产欧美人成| 男女边吃奶边做爰视频| 国产伦精品一区二区三区视频9| 美女主播在线视频| 国产精品成人在线| av播播在线观看一区| 午夜日本视频在线| 国产极品天堂在线| 蜜臀久久99精品久久宅男| 日韩成人伦理影院| 国产在线男女| 国产色婷婷99| 男人添女人高潮全过程视频| 日韩一区二区视频免费看| 青春草视频在线免费观看| 精品视频人人做人人爽| 免费看日本二区| 日本黄色片子视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲av一区综合| 免费观看无遮挡的男女| 日韩大片免费观看网站| 一边亲一边摸免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 精品一区在线观看国产| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产黄a三级三级三级人| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产亚洲最大av| 日韩强制内射视频| 日韩制服骚丝袜av| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 亚洲国产欧美人成| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产黄片美女视频| 在线天堂最新版资源| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 欧美精品一区二区大全| 男人舔奶头视频| 交换朋友夫妻互换小说| 交换朋友夫妻互换小说| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 永久网站在线| 日韩欧美 国产精品| 午夜福利在线在线| 欧美国产精品一级二级三级 | 联通29元200g的流量卡| 欧美+日韩+精品| 一区二区三区精品91| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 欧美一级a爱片免费观看看| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲内射少妇av| 久久久久九九精品影院| 亚洲欧美清纯卡通| 免费观看的影片在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 大片免费播放器 马上看| 麻豆国产97在线/欧美| 精品一区在线观看国产| 精品一区在线观看国产| 国产成人免费无遮挡视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 性色avwww在线观看| 简卡轻食公司| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产精品国产av在线观看| 成人综合一区亚洲| 亚洲人成网站在线观看播放| 少妇的逼水好多| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲最大成人中文| 久久精品国产亚洲av涩爱| 伦精品一区二区三区| 日韩国内少妇激情av| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | av卡一久久| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久国内精品自在自线图片| 日韩亚洲欧美综合| a级毛色黄片| 又爽又黄无遮挡网站| 欧美97在线视频| 亚洲成人一二三区av| 直男gayav资源| 精品久久久噜噜| 亚洲性久久影院| 成年版毛片免费区| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲欧美精品专区久久| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲精品自拍成人| 制服丝袜香蕉在线| 制服丝袜香蕉在线| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产成人精品久久久久久| 街头女战士在线观看网站| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久精品人妻少妇| 搡女人真爽免费视频火全软件| 一本色道久久久久久精品综合| 在线观看国产h片| 91精品伊人久久大香线蕉| 色视频在线一区二区三区| 久久国内精品自在自线图片| 美女高潮的动态| av在线app专区| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 少妇的逼水好多| 黄色配什么色好看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 全区人妻精品视频| 成人亚洲精品一区在线观看 | 99热国产这里只有精品6| 精品久久久久久电影网| 久久久午夜欧美精品| 久久精品国产自在天天线| 男女边吃奶边做爰视频| 69人妻影院| 亚洲精品国产av成人精品| 国产视频内射| 国产在线一区二区三区精| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久久久国产网址| 永久网站在线| 哪个播放器可以免费观看大片| 在线观看三级黄色| 久久6这里有精品| 国产精品99久久99久久久不卡 | 涩涩av久久男人的天堂| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲不卡免费看| 国产精品人妻久久久久久| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久久久久久久国产电影| 春色校园在线视频观看| 成年av动漫网址| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲成人av在线免费| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美性感艳星| 国产精品久久久久久久久免| 五月开心婷婷网| 中国三级夫妇交换| 亚洲最大成人手机在线| 国产在线男女| 深夜a级毛片| av卡一久久| 亚洲丝袜综合中文字幕| 免费看a级黄色片| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美区成人在线视频| 国产亚洲91精品色在线| 最近的中文字幕免费完整| 尾随美女入室| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 美女内射精品一级片tv| 又爽又黄a免费视频| 91久久精品电影网| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲精品国产av蜜桃| 在线a可以看的网站| 亚洲内射少妇av| 少妇熟女欧美另类| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲精品国产av成人精品| 少妇的逼水好多| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲高清免费不卡视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产免费福利视频在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 午夜精品国产一区二区电影 | 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲内射少妇av| 日本黄色片子视频| 亚洲经典国产精华液单| 我的女老师完整版在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲性久久影院| 97超视频在线观看视频| 亚洲精品日本国产第一区| 尾随美女入室| 亚洲国产av新网站| 国产免费视频播放在线视频| 国产成人精品福利久久| 少妇人妻久久综合中文| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲色图av天堂| 国产男人的电影天堂91| 国产精品国产三级国产专区5o| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲自拍偷在线| 97热精品久久久久久| 日韩电影二区| 男女边摸边吃奶| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 免费少妇av软件| 2021天堂中文幕一二区在线观| 欧美zozozo另类| 日韩电影二区| 美女主播在线视频| 一本一本综合久久| 久久久久久久久久成人| 亚洲国产精品专区欧美| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲精品中文字幕在线视频 | 中文字幕制服av| 网址你懂的国产日韩在线| 少妇丰满av| 国产淫片久久久久久久久| 欧美人与善性xxx| 久久久久久久久大av| 久久人人爽人人片av| 成人免费观看视频高清| 亚洲内射少妇av| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲精品自拍成人| 亚洲国产最新在线播放| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久久久久伊人网av| 婷婷色av中文字幕| av.在线天堂| 18禁在线播放成人免费| 观看免费一级毛片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲综合精品二区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 五月天丁香电影| 九草在线视频观看| 精品久久久久久久久av| 国产精品一二三区在线看| 老司机影院毛片| 久久久国产一区二区| 九九爱精品视频在线观看| 国产乱人视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产在线男女| 久久久成人免费电影| 久久99热6这里只有精品| 国产午夜福利久久久久久| 青青草视频在线视频观看| 免费黄网站久久成人精品| 日本免费在线观看一区| 日本av手机在线免费观看| 99热这里只有是精品50| 99久久九九国产精品国产免费| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲天堂av无毛| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 午夜免费观看性视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 伦理电影大哥的女人| 精品一区在线观看国产| 国产综合懂色| 国产精品无大码| 精品一区二区三区视频在线| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 成人特级av手机在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 久久热精品热| 97热精品久久久久久| 免费看光身美女| 亚洲国产欧美在线一区| 国产爽快片一区二区三区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产成人免费无遮挡视频| 国产精品人妻久久久久久| 国产成年人精品一区二区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 只有这里有精品99| 乱系列少妇在线播放| 人体艺术视频欧美日本| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲国产日韩一区二区| av在线天堂中文字幕| 亚洲丝袜综合中文字幕| 97超视频在线观看视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美最新免费一区二区三区| av在线播放精品| 麻豆成人av视频| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲精品一区蜜桃| 精华霜和精华液先用哪个| 人妻系列 视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 一区二区三区乱码不卡18| 免费大片黄手机在线观看| av在线天堂中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲伊人久久精品综合| 18禁动态无遮挡网站| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲国产精品成人久久小说| 国产有黄有色有爽视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 欧美高清成人免费视频www| 精品久久国产蜜桃| 男女那种视频在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 成年女人看的毛片在线观看| 嫩草影院入口| 伊人久久精品亚洲午夜| 精品一区在线观看国产| 99久久人妻综合| 亚洲成人中文字幕在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩人妻高清精品专区| 日本欧美国产在线视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| av黄色大香蕉| 日韩制服骚丝袜av| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日韩中字成人| 干丝袜人妻中文字幕| 在线观看av片永久免费下载| 99久国产av精品国产电影| av.在线天堂| 最近手机中文字幕大全| 国产av码专区亚洲av| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲av二区三区四区| 色播亚洲综合网| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 一级二级三级毛片免费看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久精品综合一区二区三区| 欧美潮喷喷水| 国产一区亚洲一区在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 精品国产三级普通话版| 欧美高清性xxxxhd video| 最新中文字幕久久久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 99热国产这里只有精品6| 亚洲精品国产av蜜桃| 精品国产三级普通话版| 别揉我奶头 嗯啊视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲av在线观看美女高潮| 少妇人妻 视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 人妻夜夜爽99麻豆av| 男插女下体视频免费在线播放| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲四区av| 我的老师免费观看完整版| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 大陆偷拍与自拍| 综合色丁香网| 18+在线观看网站| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 成人鲁丝片一二三区免费| 欧美潮喷喷水| 在线观看av片永久免费下载| 视频中文字幕在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产精品福利在线免费观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲人与动物交配视频| 国产永久视频网站| 下体分泌物呈黄色| 午夜日本视频在线| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲天堂av无毛| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲精品一区蜜桃| 久久久久久伊人网av| 亚洲av成人精品一区久久| 久久久国产一区二区| 国产又色又爽无遮挡免| 免费大片18禁| 久久鲁丝午夜福利片| av国产精品久久久久影院| 五月开心婷婷网| 一本久久精品| 天堂中文最新版在线下载 | 久热久热在线精品观看| 少妇人妻 视频| 亚洲人成网站高清观看| 国产亚洲91精品色在线| 国产在线男女| av在线天堂中文字幕| 搞女人的毛片| 免费观看无遮挡的男女| 99精国产麻豆久久婷婷| 日本欧美国产在线视频| 亚洲精品aⅴ在线观看|