基于廣義路徑追蹤算法建立桂枝茯苓膠囊和天舒膠囊中間體水分的近紅外光譜通用定量模型

張永超，徐芳芳*，李執(zhí)棟，李秀梅，吳 云，劉洪波，王振中，張 欣*

基于廣義路徑追蹤算法建立桂枝茯苓膠囊和天舒膠囊中間體水分的近紅外光譜通用定量模型

張永超1, 2，徐芳芳1, 2*，李執(zhí)棟1, 2，李秀梅2，吳 云1, 2，劉洪波1, 2，王振中1, 2，張 欣1, 2*

1. 中藥制藥過程控制與智能制造技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 連云港 222001 2. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001

以桂枝茯苓膠囊（Guizhi Fuling Capsules，GFC）和天舒膠囊（Tianshu Capsule，TC）為研究對象，將近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)算法結(jié)合，建立快速檢測2種制劑中間體水分的方法。采集GFC總混顆粒和TC總混顆粒的NIRS，考察不同的預(yù)處理方法、變量篩選方法及算法對模型的影響，篩選最佳建模條件，并對2種中間體建立1個(gè)水分NIRS通用定量模型。對同一中間體建立定量模型時(shí)，廣義路徑追蹤（generalized path seeker，GPS）算法均優(yōu)于偏最小二乘（partial least square，PLS）算法；GPS通用模型與PLS通用模型相比，預(yù)測性能更高，驗(yàn)證集相對偏差（relative standard errors of prediction，RSEP）由3.17%降至3.03%，性能偏差比（ratio of performance to deviation，RPD）由4.83升至5.05，可用于水分的預(yù)測，且與獨(dú)立模型的預(yù)測性能相差不大。GPS算法結(jié)合NIRS技術(shù)建立的通用定量模型，可快速、準(zhǔn)確地檢測2種制劑中間體的水分。

桂枝茯苓膠囊；天舒膠囊；中間體；廣義路徑追蹤算法；偏最小二乘算法；近紅外光譜；機(jī)器學(xué)習(xí)算法；水分；通用模型；驗(yàn)證集相對偏差；性能偏差比

水分是中藥制劑中間體質(zhì)量評價(jià)的重要指標(biāo)，中間體的水分含量會影響多種關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如流動(dòng)性、溶化性和崩解時(shí)間等，最終會影響藥物的穩(wěn)定性[1-3]。常規(guī)水分檢測方法存在檢測時(shí)間長、分析效率低、樣品被破壞等缺點(diǎn)，同一樣品不能再次檢測，數(shù)據(jù)可追溯性較差。

近紅外光譜（near infrared spectroscopy，NIRS）主要由C-H、N-H、O-H和S-H等基團(tuán)基頻振動(dòng)的倍頻和合頻組成。將NIRS與化學(xué)計(jì)量法結(jié)合，能夠快速檢測化學(xué)成分含量及物理性質(zhì)指標(biāo)，目前已實(shí)現(xiàn)了對制劑中間體的水分[4]、粒徑[5]和成分含量[6]等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的快速檢測。但是，多數(shù)研究均是對1種中間體進(jìn)行分析，最終只能實(shí)現(xiàn)快速檢測1種中間體的相關(guān)指標(biāo)。NIRS通用模型是指針對1個(gè)共有指標(biāo)建立1個(gè)NIRS模型，可以分析2種或2種以上的樣本，通用性強(qiáng)，穩(wěn)健性更高，相比單一樣本NIRS模型，能夠節(jié)約更多成本。NIRS通用模型在食品和農(nóng)產(chǎn)品檢測中應(yīng)用較多[7]，在中藥領(lǐng)域應(yīng)用較少，僅有部分研究者針對不同的中藥材建立了水分[8]、成分含量[9]等共有指標(biāo)的通用模型，說明對不同樣本建立通用模型具有一定的可行性。然而建立NIRS通用模型的算法較為單一，多數(shù)研究均基于常規(guī)的偏最小二乘（partial least square，PLS）算法建立模型，采用廣義路徑追蹤（generalized path seeker，GPS）算法結(jié)合NIRS技術(shù)的應(yīng)用未見報(bào)道。

GPS算法是一種高度多樣化的正則化回歸，是Jerome H. Friedman于2008年發(fā)明的，主要用于處理連續(xù)或二元數(shù)據(jù)，并產(chǎn)生若干路徑的回歸或邏輯回歸模型，其性能優(yōu)于多數(shù)其他類型的回歸模型。本研究以桂枝茯苓膠囊（Guizhi Fuling Capsules，GFC）和天舒膠囊（Tianshu Capsule，TC）為研究對象，嘗試將GPS算法與NIRS技術(shù)結(jié)合，建立一個(gè)快速檢測2種中間體水分的通用模型。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Antaris II型傅里葉近紅外變換光譜儀，配有積分球漫反射采樣系統(tǒng)、Result光譜采集軟件，美國Thermo公司；XY-105MW型快速水分測定儀，常州市幸運(yùn)電子設(shè)備有限公司；ME104E型電子天平，梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司。

1.2 材料

63批桂枝茯苓膠囊總混顆粒（GFCKL），批號為220801～220817、220901～220914、221001、221002、221201～221211、230101～230108、230201～230211；60批天舒膠囊總混顆粒（TCKL），批號為220801～220811、220901～220908、221001～221006、221101～221112、230101～230110、230201～230213，均由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 NIRS采集

取6 g左右樣品，置于配備的樣品杯里，輕輕壓實(shí)，采用積分球漫反射方式采集NIRS。掃描范圍為10 000～4000 cm?1，分辨率為8 cm?1，2倍增益，掃描次數(shù)64次，以空氣為背景，每小時(shí)掃描1次背景。每個(gè)樣品掃描3次，平均值用于分析。

2.2 水分參考值測定

精密稱取2.0 g待測樣品，均勻平鋪于水分測定儀樣品盤上，在105 ℃下加熱10 min，根據(jù)儀器讀數(shù)即得。每個(gè)樣品測量3次，平均值用于分析。

2.3 NIRS預(yù)處理方法

NIRS質(zhì)量會受到各種因素影響，例如環(huán)境溫濕度、儀器狀態(tài)和顆粒粒度等，最終獲得的NIRS會存在噪聲信號、基線漂移等現(xiàn)象。為了消除無關(guān)信息，提高模型的穩(wěn)健性，通常在建模前對NIRS進(jìn)行合適的預(yù)處理。常見的預(yù)處理方法有矢量歸一化法，標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量變換法（standard normal variate transformation，SNV）、多元散射校正（multiplicative scatter correction，MSC）、導(dǎo)數(shù)法（一階求導(dǎo)、二階求導(dǎo)）、卷積平滑法（Savitzky-Golay，S-G）、基線校正和去趨勢法等。矢量歸一化法能增強(qiáng)光譜差異，校正由光程或樣品稀釋等導(dǎo)致的光譜變化；MSC和SNV可以消除樣品顆粒分布不均帶來的干擾；導(dǎo)數(shù)法可以消除基線漂移和背景干擾；卷積平滑法能夠有效去除噪聲[10]。

2.4 GPS算法[11]

GPS算法以正態(tài)多元回歸的形式建立高質(zhì)量的線性模型，它利用廣譜的彈性系數(shù)建立多個(gè)候選線性模型，初始模型沒有預(yù)測變量，之后在每一步中添加1個(gè)新變量或者更新現(xiàn)有變量的1個(gè)系數(shù)，建立若干個(gè)步數(shù)不同的路徑模型，并自動(dòng)篩選最優(yōu)線性模型，從速度和覆蓋率2個(gè)方面顯著提升正則化回歸。其主要優(yōu)勢之一是能夠有效處理具有大量預(yù)測因子和相對較少觀測值的數(shù)據(jù)矩陣，并能很好地處理高度相關(guān)的預(yù)測因子。相對傳統(tǒng)回歸，GPS模型性能會更好、更穩(wěn)定，能夠應(yīng)對大數(shù)據(jù)高緯度降維的挑戰(zhàn)，但也有一些局限性，該算法不能自動(dòng)發(fā)現(xiàn)非線性因素、預(yù)測因子之間的交互作用等。

不同于傳統(tǒng)回歸模型，GPS算法使用彈性懲罰函數(shù)族作為數(shù)學(xué)工具來實(shí)施不同的變量選擇策略，彈性懲罰函數(shù)族是由彈性的實(shí)數(shù)參數(shù)來定義。彈性可以設(shè)置為0和2（包括0和2）之間的任何實(shí)數(shù)，并在數(shù)學(xué)上對得到的路徑解施加具有不同稀疏度的變量選擇策略。無論選擇的彈性的實(shí)際值是多少，任何路徑最終都將達(dá)到（至少在理論上）完整預(yù)測集合中的最優(yōu)解，關(guān)鍵的區(qū)別在于路徑如何到達(dá)該點(diǎn)，以及在各種變量中引入或調(diào)整系數(shù)的力度有多大。同時(shí)，由稀疏策略產(chǎn)生的路徑可能由于路徑迭代、調(diào)整率以及其他因素的限制而過早終止。本研究中GPS模型的彈性懲罰函數(shù)族設(shè)置為0.0、1.0、1.1、2.0，路徑迭代參數(shù)設(shè)置為迭代速度為1，學(xué)習(xí)率為0.001，以均方誤差（mean square error，MSE）為評價(jià)指標(biāo)自動(dòng)篩選最優(yōu)系數(shù)路徑模型。

2.5 數(shù)據(jù)處理與評價(jià)方法

采用Unscrambler 11.0（Camo Analytics AS，Norway）軟件進(jìn)行主成分分析（principal component analysis，PCA）、NIRS預(yù)處理及PLS模型建立，采用SPM 8.3（Salford Systems，USA）軟件建立GPS模型。本研究以樣本水分為因變量，以對應(yīng)的NIRS值為自變量，分別采用PLS算法與GPS算法建立通用定量模型。以校正集相關(guān)系數(shù)（correction set correlation coefficient，cal）、驗(yàn)證集相關(guān)系數(shù)（verification set correlation coefficient，pre），校正均方根誤差（root mean square errors of calibration，RMSEC）、交叉驗(yàn)證均方根誤差（root mean square errors of cross validation，RMSECV），驗(yàn)證均方根誤差（root mean square errors of prediction，RMSEP）、驗(yàn)證集相對偏差（relative standard errors of prediction，RSEP）和性能偏差比（ratio of performance to deviation，RPD）為指標(biāo)評價(jià)模型性能。cal、pre越大，模型相關(guān)性越高，RMSEC和RMSECV越小且較接近時(shí)，校正模型性能越高；RMSEP較小、RPD較大時(shí)，模型預(yù)測性能較高；當(dāng)RPD＞3時(shí)，表示模型預(yù)測精度高[12]。本研究采用留一交叉驗(yàn)證法，以殘余方差為評價(jià)指標(biāo)確定PLS模型的主成分?jǐn)?shù)[13]。本研究以交叉驗(yàn)證的MSE為評價(jià)指標(biāo)確定最優(yōu)路徑的GPS模型。

2.6 NIRS差異性分析

對先收集的111個(gè)樣品的NIRS進(jìn)行PCA，前2個(gè)主成分可以解釋90%的光譜信息，主成分得分圖見圖1。2種中間體分布較集中，沒有明顯聚集成2類，提示2種中間體的NIRS相似度較高，推測對NIRS相似度較高的中間體建立1個(gè)通用定量模型具有一定的可行性。

2.7 PLS算法建模

2.7.1 樣本劃分 對先收集的111個(gè)樣品，包括57批GFCKL和54批TCKL，采用隨機(jī)抽樣法，按照4∶1劃分校正集與驗(yàn)證集，劃分結(jié)果見表1。驗(yàn)證集中參考值范圍包含于校正集中，表明該劃分較為合理。

2.7.2 光譜預(yù)處理方法的選擇 中間體的原始NIRS見圖2。由圖2-B可知，2種中間體的NIRS較為相似，在5000 cm?1和7000 cm?1附近均有較強(qiáng)的信號吸收，與O-H的伸縮振動(dòng)相符[14-15]。圖2-C為不同水分樣本的NIRS變化圖，隨著水分含量的增加，吸光度在5000～7000 cm?1呈現(xiàn)增長趨勢。

圖1 111批樣品的主成分得分圖

表1 樣品校正集與驗(yàn)證集水分參考值范圍

本研究考察了以下預(yù)處理方法：SNV、MSC、基線校正、歸一化、去趨勢、一階求導(dǎo)結(jié)合SG平滑法（S-G 1st）、SNV＋S-G 1st、MSC＋S-G 1st和歸一化＋S-G 1st，不同預(yù)處理方法對模型性能的影響見表2。以RPD與RSEP為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，綜合其他指標(biāo)優(yōu)選最佳預(yù)處理方法。GFCKL模型中，采用歸一化結(jié)合一階求導(dǎo)SG平滑法預(yù)處理方法最佳，RPD為3.83，RSEP為3.14%；TCKL模型中，采用基線校正預(yù)處理后建模性能最佳，RPD為4.30，RSEP為3.33%；通用模型中，采用SNV預(yù)處理后模型性能最佳，RPD為4.83，RSEP為3.17%。

A-111個(gè)樣品的原始NIRS B-2種中間體的平均光譜 C-不同水分樣本的光譜圖

表2 不同預(yù)處理方法對PLS模型的影響

續(xù)表2

2.7.3 特征變量篩選 篩選特征變量可以剔除無關(guān)信息，提高模型性能。本研究在上述篩選出的最佳預(yù)處理方法基礎(chǔ)上進(jìn)一步篩選特征變量。主要考察了以下變量篩選方法：間隔偏最小二乘法（interval PLS，iPLS），組合間隔偏最小二乘法（synergy interval PLS，siPLS）和移動(dòng)窗口偏最小二乘法（moving window PLS，mwPLS）。

iPLS[16]是將全光譜劃分成若干個(gè)子區(qū)間，然后在每個(gè)子區(qū)間進(jìn)行建模。本研究是將光譜劃分成20個(gè)區(qū)間，以RMSECV為評價(jià)指標(biāo)，選出最佳光譜區(qū)間。siPLS[17]是將全光譜劃分成若干個(gè)子區(qū)間后，再將子區(qū)間任意組合進(jìn)行建模。本研究是將全光譜劃分成20個(gè)區(qū)間，以組合數(shù)為4，以RMSECV為評價(jià)指標(biāo)，選出最佳光譜區(qū)間。mwPLS[18]是從整個(gè)光譜的第1個(gè)波長點(diǎn)開始移動(dòng)，沿波長變化方向截取選定窗口寬度的區(qū)間，建立一系列的PLS模型。本研究是以全波長的10%（155個(gè)波數(shù)）為窗口，以RMSECV為評價(jià)指標(biāo)，選出最佳光譜區(qū)間。

本研究采用上述方法篩選變量后建模，結(jié)果見表3。GFCKL模型中，采用mwPLS法篩選變量后模型的性能提升最多，最佳建模區(qū)間為4 157.77～ 5 230.00 cm?1，在5170 cm?1處的強(qiáng)吸收峰是水分子伸縮振動(dòng)和彎曲震動(dòng)的組合頻譜帶，包含上述區(qū)間內(nèi)；TCKL模型和通用模型，經(jīng)不同方法篩選變量后，RSEP均變大，RPD均變小，模型預(yù)測性能均降低，最佳建模區(qū)間均為3 999.64～10 001.03 cm?1。

表3 不同變量篩選方法對PLS模型的影響

續(xù)表3

2.8 GPS算法建模

2.8.1 樣本劃分 方法和結(jié)果同“2.7.1”項(xiàng)。

2.8.2 光譜預(yù)處理方法的選擇 考察不同的預(yù)處理方法對模型的影響，所用方法同“2.7.2”項(xiàng)，結(jié)果見表4。GFCKL模型中，MSC結(jié)合一階求導(dǎo)SG平滑法預(yù)處理方法最佳，RPD為6.69，RSEP為1.80%；TCKL模型中，采用基線校正預(yù)處理光譜最佳，RPD為4.84，RSEP為2.96%；通用模型中，采用SNV結(jié)合一階求導(dǎo)SG平滑法預(yù)處理光譜最佳，RPD為5.05，RSEP為3.03%。

2.8.3 特征變量篩選 基于上述篩選的最佳預(yù)處理方法，進(jìn)一步篩選特征變量。按照變量重要性排序，通過軟件自動(dòng)剔除最不重要的變量，重新建模。以交叉驗(yàn)證的MSE和決定系數(shù)（coefficient of determination，2）為評價(jià)指標(biāo)優(yōu)選最佳模型，篩選變量過程見圖3。GFCKL模型中，隨著變量個(gè)數(shù)減少，2呈現(xiàn)增大趨勢，MSE呈現(xiàn)減小趨勢，當(dāng)變量個(gè)數(shù)減少至11時(shí)，2達(dá)到最大值0.983，MSE最小為0.012，認(rèn)為此時(shí)的模型最優(yōu)；TCKL模型中，當(dāng)變量個(gè)數(shù)減少至6時(shí)，2達(dá)到最大值0.949，MSE最小為0.033；通用模型中，當(dāng)變量個(gè)數(shù)減少至22時(shí)，2達(dá)到最大值0.971，MSE為最小值0.021。

表4 不同預(yù)處理方法對GPS模型的影響

續(xù)表4

圖3 變量篩選過程中模型性能變化趨勢

由表5知，GFCKL模型和通用模型經(jīng)變量篩選后，RSEP變大，RPD變小，模型預(yù)測性能降低，最佳建模區(qū)間均為3 999.64～10 001.03 cm?1；TCKL模型經(jīng)變量篩選后，模型性能提升，因此，最佳建模波數(shù)為5 129.72、5 546.27、8 161.27、8 450.54、8 469.83、9 403.20 cm?1。在5170、5350 cm?1處的強(qiáng)吸收峰是水分子伸縮振動(dòng)和彎曲震動(dòng)的組合頻譜帶，篩選出的波數(shù)5 129.72、5 546.27 cm?1在此吸收峰附近；在8310 cm?1附近存在較弱的吸收峰，篩選出的波數(shù)8161.27、8 450.54、8 469.83 cm?1在此吸收峰附近。

2.9 PLS算法模型與GPS算法模型比較

分別采用2種算法建立的模型如表6所示。對同一中間體建立定量模型時(shí)，GPS算法模型均優(yōu)于PLS算法模型，可能是因?yàn)镚PS算法更擅長高緯度降維，面對較多維度的光譜數(shù)據(jù)更具有優(yōu)勢，認(rèn)為GPS算法為最佳建模算法。

2.10 定量模型建立

采用上述篩選的最佳算法建立定量模型，結(jié)果見表7和圖4。各模型的cal、pre接近于1，說明參考值與預(yù)測值相關(guān)性較高；RMSEC、RMSECV、RMSEP較小，RPD大于3，RSEP小于5%，說明獨(dú)立模型和通用模型的預(yù)測性能均較高，均可用于預(yù)測水分。

2.11 外部驗(yàn)證

將后收集的12批樣品作為外部驗(yàn)證樣本導(dǎo)入GPS模型中，包括6批GFCKL和6批TCKL，預(yù)測中間體的水分，并與參考值進(jìn)行比較，結(jié)果見表8。獨(dú)立模型和通用模型的平均相對預(yù)測誤差（average relative prediction error，ARPE）均小于5%，說明2種模型的預(yù)測準(zhǔn)確性較高。同時(shí)，獨(dú)立模型和通用模型對同一中間體的ARPE差值小于2%，說明2種模型預(yù)測性能相差較小，通用模型可以代替獨(dú)立模型快速預(yù)測2種中間體水分。

表5 不同變量篩選方法對GPS模型的影響

表6 2種算法模型比較

表7 最佳GPS模型的評價(jià)參數(shù)

圖4 參考值與預(yù)測值的相關(guān)性

3 討論

本研究以GFC和TC為研究對象，考察了不同預(yù)處理方法和不同變量篩選方法對模型的影響，并采用GPS和PLS 2種算法建立了中間體水分的NIRS通用定量模型。結(jié)果表明：（1）GPS算法比PLS算法表現(xiàn)更優(yōu)，對相同中間體建立模型時(shí)，GPS算法模型的預(yù)測性能更高；（2）采用GPS算法建立通用模型與獨(dú)立模型時(shí)，2種模型預(yù)測性能相差較小，均可用于預(yù)測2種中間體的水分。

表8 獨(dú)立模型與通用模型ARPE比較

對不同品種中間體能夠成功建立通用模型，推測有以下原因：（1）本研究中2種制劑中間體的NIRS相似度較高，這可能是建立通用模型的前提條件；若再納入更多制劑中間體再建模，能否可行還有待探索。（2）使用全光譜建?？赡苁顷P(guān)鍵，本研究中的2種算法模型，均是采用全光譜建模效果最佳。分析認(rèn)為全光譜信息豐富，不會造成關(guān)鍵信息丟失，可能更利于通用模型的建立。（3）NIRS對水分子的吸收較為明顯，一般在5000 cm?1和7000 cm?1附近存在較強(qiáng)的吸收峰，使得光譜信息包含較多的水分信息，因此，NIRS與水分的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，利于對不同含水量的樣本建立通用模型。本研究中GPS算法模型均優(yōu)于PLS算法模型，可能是因?yàn)镚PS算法能夠自動(dòng)建立多個(gè)線性模型，且自動(dòng)優(yōu)選最佳模型，能更好應(yīng)對高維度的光譜數(shù)據(jù)。由于本研究樣本量較少，后續(xù)將納入更多樣本對2種算法再驗(yàn)證與比較。相比獨(dú)立模型，通用模型在模型建立、維護(hù)、更新等方面等會節(jié)省較多成本。目前，在制藥領(lǐng)域，近紅外通用模型研究較少，通用的深層次機(jī)理還需要進(jìn)一步探索。本研究首次嘗試將GPS算法與NIRS技術(shù)結(jié)合，成功建立了快速檢測2個(gè)不同品種中間體水分的通用模型，模型的準(zhǔn)確性優(yōu)于常用的PLS模型，提示在建模研究中，可以采用多種算法提高模型的預(yù)測性能，為NIRS技術(shù)在定量模型研究方面提供新思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Based on generalized path seeker algorithm to establish near infrared universal quantitative model of moisture content in intermediates of Guizhi Fuling Capsules and Tianshu Capsules

ZHANG Yong-chao1, 2, XU Fang-fang1, 2, LI Zhi-dong1, 2, LI Xiu-mei2, WU Yun1, 2, LIU Hong-bo1, 2, WANG Zhen-zhong1, 2, ZHANG Xin1, 2

1. National Key Laboratory on Technologies for Chinese Medicine Pharmaceutical Process Control and Intelligent Manufacture, Lianyungang 222001, China 2. Jangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China

Taking Guizhi Fuling Capsules (GFC, 桂枝茯苓膠囊) and Tianshu Capsules (TC, 天舒膠囊) as research objects, a rapid method for detecting the moisture content of two preparation intermediates was established by combining near-infrared spectroscopy (NIRS) technology with machine learning algorithms.The NIRS of GFC total mixed particles and TC total mixed particles were collected. The effects of different preprocessing methods, variable screening methods and algorithms on the model were investigated. The optimal modeling conditions were selected to establish a universal NIRS quantitative model for moisture content of two intermediates.The generalized path seeker (GPS) algorithm was superior to the partial least squares (PLS) algorithm in establishing quantitative models for the same intermediate. Compared with the PLS universal model, the GPS universal model had higher predictive performance, with the relative standard errors of prediction (RSEP) decreasing from 3.17% to 3.03%, and the ratio of performance to deviation (RPD) increasing from 4.83 to 5.05. The GPS universal model could be used to predict the moisture content of intermediates, and there was little difference in prediction accuracy between GPS and that of the independent models.The universal quantitative model established by GPS algorithm combined with NIRS technology could quickly and accurately determine the moisture content of two preparation intermediates.

Guizhi Fuling Capsules; Tianshu Capsules; intermediate; generalized path seeker; partial least square; near infrared spectrum; machine learning algorithms; moisture; universal model; relative standard errors of prediction; ratio of performance to deviation

R283.6

A

0253 - 2670(2023)22 - 7436 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.020

2023-04-06

連云港市重大技術(shù)攻關(guān)“揭榜掛帥”項(xiàng)目：中藥口服固體制劑智能化連續(xù)制造關(guān)鍵技術(shù)研究（CGJBGS2101）

張永超，碩士，研究方向?yàn)橹兴幹扑庍^程新技術(shù)。E-mail: zyc020896@163.com

通信作者：徐芳芳，博士，研究方向?yàn)橹兴幹扑庍^程新技術(shù)。E-mail: 879164331@qq.com

張 欣，博士，研究方向?yàn)橹兴幹扑庍^程新技術(shù)。E-mail: zxtcm@126.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]