基于“質(zhì)-量”雙標的白芍質(zhì)量分析方法研究

趙 淼，包永睿, 2, 3，王 帥, 2, 3，李天嬌, 2, 3，韓 凌，韓曉妮，孟憲生, 2, 3*

基于“質(zhì)-量”雙標的白芍質(zhì)量分析方法研究

趙 淼1，包永睿1, 2, 3，王 帥1, 2, 3，李天嬌1, 2, 3，韓 凌4，韓曉妮4，孟憲生1, 2, 3*

1. 遼寧中醫(yī)藥大學藥學院，遼寧 大連 116600 2. 遼寧省中藥多維分析專業(yè)技術創(chuàng)新中心，遼寧 大連 116600 3. 遼寧省現(xiàn)代中藥研究工程實驗室，遼寧 大連 116600 4. 華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，廣東 深圳 518110

建立以對照藥材為基準物質(zhì)的定性和不依賴多種對照品定量的白芍藥材“質(zhì)-量”雙標控制方法。采用HPLC技術建立白芍對照藥材的特征圖譜，將其與供試藥材圖譜進行比對來辨別藥材的真?zhèn)?，即“質(zhì)”；采用內(nèi)標物質(zhì)對特征峰化學成分進行相對定量來區(qū)分藥材的優(yōu)劣，即“量”。建立的白芍藥材“質(zhì)-量”分析方法符合方法學考察要求，各供試藥材與對照藥材的相似度均大于0.90；規(guī)定了白芍藥材特征峰化學成分相對含量下限。該方法簡便、快捷、準確，可以彌補目前白芍藥材質(zhì)量控制的不足，達到全面控制白芍藥材的目的。

白芍；對照藥材；質(zhì)量控制；特征圖譜；兒茶素；沒食子酰芍藥苷；沒食子酸；氧化芍藥苷；沒食子酸甲酯；芍藥內(nèi)酯苷；芍藥苷；苯甲酰芍藥苷

白芍始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為毛茛科植物芍藥Pall.的干燥根，性微寒，味微苦、酸，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽等功效，具有抗炎、抗癌、抗氧化、鎮(zhèn)痛、護肝等多種藥理作用[1-3]?，F(xiàn)代研究表明，白芍的化學成分眾多，以芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷、氧化芍藥苷等萜苷類化合物為主，此外還含有黃酮類、芳香酸以及鞣質(zhì)等多種活性物質(zhì)[4]，因此在評價藥材質(zhì)量時僅對單一成分芍藥苷進行定量控制，并不能全面反映白芍藥材的整體質(zhì)量，具有一定的局限性。

HPLC指紋圖譜以表征中藥內(nèi)在質(zhì)量的整體變化為目的，將多指標成分的定量分析與指紋圖譜的整體指認相結合，是目前技術最為成熟、應用最為廣泛的中藥指紋圖譜，為中藥材質(zhì)量鑒別、控制與評價提供了全面、可靠的依據(jù)[5-7]。但存在著多指標含量測定依賴于多種對照品且某些指標成分不能反映藥效、指紋圖譜只能模糊地評價藥材相似性不能清晰地判斷供試品真?zhèn)蝺?yōu)劣的不足，且中藥復雜體系質(zhì)量評控技術難度和高額成本給中藥企業(yè)帶來了巨大的壓力，因而對中藥臨床合理用藥和臨床療效提升的指導和支持作用一直難以體現(xiàn)。針對上述問題，本實驗提出了基于“質(zhì)-量”雙標的白芍質(zhì)量分析方法研究，以對照藥材為基準物質(zhì)構建特征圖譜，并以可代表白芍藥效的有限個代表性成分作為特征峰，評價對照藥材和供試藥材特征峰的相似度，可以用于判斷白芍的真?zhèn)?；選用保留時間穩(wěn)定且價格低廉易獲得的內(nèi)標物質(zhì)作為定量評價指標，開展基于內(nèi)標物質(zhì)的特征峰化學成分相對定量研究，通過內(nèi)標物質(zhì)化學成分準確定量，計算供試藥材特征峰化學成分的相對含量?；凇百|(zhì)-量”雙標的白芍質(zhì)量分析方法可有效解決白芍有效成分同時快速測定和中藥復雜體系質(zhì)量評控成本高的問題。

1 儀器與材料

1.1 儀器

HS6150型超聲波清洗器（天津恒奧科技發(fā)展有限公司）；ME55十萬分之一電子分析天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）；Agilent-1260 II高效液相色譜儀；Agilent 6550 Q-TOF-MS質(zhì)譜儀（美國安捷倫科技有限公司）。

1.2 材料

白芍對照藥材（批號120905-200508，中國食品藥品檢定研究院）。白芍供試藥材信息見表1，經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學張慧教授鑒定為毛茛科植物芍藥Pall.的干燥根；對照品芍藥苷（批號121701-200807）、芍藥內(nèi)酯苷（批號120823-201608）、兒茶素（批號121126-201510）、沒食子酸（批號110736-200526）、沒食子酸甲酯（批號111549-201605）、苯甲酰芍藥苷（批號110927-200918）均由中國食品藥品檢定研究院提供；乙腈、甲醇（色譜純，德國Merck公司），水（純凈水，杭州娃哈哈集團有限公司）。

表1 白芍來源及批號信息

2 方法與結果

2.1 基于對照藥材的白芍藥材定性研究

2.1.1 供試品溶液的制備 取白芍對照藥材粉末0.5 g，精密稱定，用70%甲醇25 mL加熱回流1 h，放置冷卻，再次稱其質(zhì)量，用70%甲醇補足減失質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液用0.22 μm微孔濾膜濾過，作為參照物溶液；取白芍供試藥材粉末（過4號篩）0.5 g，按上述方法制成供試品溶液。

2.1.2 對照品溶液的制備 取兒茶素、沒食子酸、沒食子酸甲酯、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷對照品適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%甲醇（色譜純）溶液，使其溶解完全后振蕩搖勻，制成兒茶素、沒食子酸、沒食子酸甲酯、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷質(zhì)量濃度分別為0.127、0.174、0.196、0.585、0.720、0.232 mg/mL 的混合對照品溶液。

2.1.3 色譜條件 色譜柱：Agilent Poroshell 120 SB-C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，2.7 μm）；流動相為0.1%甲酸水（A）-乙腈（B），進行梯度洗脫：0～10 min，5%～27% B；10～15 min，27% B；體積流量0.6 mL/min；柱溫30 ℃；DAD檢測波長280 nm；進樣量10 μL。

2.1.4 特征圖譜的建立 將參照物溶液和供試品溶液，每份樣品平行2次，按色譜條件依次進樣檢測，記錄色譜圖。將280 nm波長下的圖譜數(shù)據(jù)由分析檢測儀器中導入中國藥典委員會“中藥指紋圖譜相似度評價軟件（2012.130727版本），獲得白芍藥材的HPLC特征圖譜，見圖1。以白芍對照藥材的圖譜為參照譜圖，使用中位數(shù)進行自動匹配，加以多點校正，共標定16個共有峰，共有峰面積占特征圖譜的75%以上，其中10號峰穩(wěn)定性、重復性、分離度好、位置居中，故以其為參照峰（S）；確定共有色譜峰；將共有模式與對照藥材特征圖譜進行比對，見圖2。供試品色譜中應呈現(xiàn)16個特征峰，并應與對照藥材色譜圖中的16個特征峰保留時間相對應，見表2。

圖1 9批白芍藥材疊加圖譜

2.2 方法學考察

2.2.1 專屬性試驗 分別取混合對照品溶液、供試品溶液進行測定，各主峰與雜質(zhì)峰分離度良好，專屬性強，見圖3。

2.2.2 精密度試驗 取白芍（S1）批次供試品溶液，按“2.1.3”項下色譜條件連續(xù)進樣6次，記錄色譜圖。結果表明白芍的各共有峰相對保留時間RSD不高于0.23%，相對峰面積RSD不高于1.38%，說明儀器性能良好，符合指紋圖譜要求。

圖2 白芍對照藥材特征圖譜及供試藥材共有模式圖

表2 特征峰保留時間及相對保留時間

2-兒茶素 3-沒食子酰芍藥苷 4-沒食子酸 6-氧化芍藥苷 7-沒食子酸甲酯 9-芍藥內(nèi)酯苷 10-芍藥苷 14-苯甲酰芍藥苷

2.2.3 穩(wěn)定性試驗 取白芍（S1）批次供試品溶液，按“2.1.3”項下色譜條件分別于0、4、8、12、24、48 h進樣分析，記錄色譜圖。各共有峰的相對保留時間RSD不高于0.68%，相對峰面積RSD不高于2.47%，表明樣品制備方法穩(wěn)定性較好，符合指紋圖譜要求。

2.2.4 重復性試驗 平行制備6份白芍（S1）批次供試品溶液，按“2.1.3”項下色譜條件進樣，記錄色譜圖。各共有峰的相對保留時間RSD不高于0.23%，相對峰面積RSD不高于1.91%，表明樣品制備方法重復性較好，符合指紋圖譜要求。

2.2.5 相似度評價 采用中國藥典委員會“中藥指紋圖譜相似度評價軟件”（2012.130727版本）進行數(shù)據(jù)處理，該軟件利用夾角余弦法計算每個色譜圖與對照藥材圖譜相比較的相似度。以特征峰的相似度明確白芍藥材真?zhèn)巍?批白芍供試藥材與對照藥材的相似度均大于0.90，各批次白芍藥材具有良好的一致性。相似度計算結果見表3。

表3 白芍藥材相似度評價結果

2.3 特征峰化學成分解析

在初步采用Agilent-1260Ⅱ高效液相色譜儀利用相對保留時間與對照品比對的基礎上，采用Agilent 6550 Q-TOF-MS質(zhì)譜儀，進行質(zhì)譜分析，運用Agilent MassHunter Qualitative Analysis軟件，通過對照品比對的方法對正、負離子模式進行化學成分解析，進一步明確特征峰的化學成分。

2.3.1 色譜分析條件 色譜柱：Agilent poroshell 120 SB-C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，2.7 μm）；流動相為0.1%甲酸水（A）-乙腈（B），梯度洗脫：0～10 min，5%～27% B；10～15 min，27% B，柱溫30 ℃，進樣量1 μL，體積流量為0.6 mL/min。

2.3.2 質(zhì)譜分析條件 離子模式為電噴霧離子源（Dual AJS ESI），采用負離子檢測模式，毛細管電壓3.5 kV，干燥氣體體積流量（drying gas flow）為13 mL/min，干燥氣體溫度（drying gas temp）為250 ℃，鞘氣氣體溫度（sheath gas temp）為350 ℃，霧化器壓力（neulizer pressure）為172.4 kPa，碎裂電壓（fragmentor）為125 V，二級質(zhì)譜碰撞電壓20 eV，采集范圍/100～1000。

采用auto MS/MS模式，利用對照品比對及數(shù)據(jù)庫查詢等方法對特征峰化學成分進行解析。負離子模式鑒定出了16個特征峰中的8個化學成分，依次為兒茶素、沒食子酰芍藥苷、沒食子酸、氧化芍藥苷、沒食子酸甲酯、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷，鑒定結果見表4，總離子流圖見圖4。

2.4 基于內(nèi)標物質(zhì)的特征峰化學成分相對定量研究

2.4.1 線性關系考察 配制芍藥苷的6個質(zhì)量濃度溶液，按色譜條件，分別進樣檢測，以質(zhì)量為橫坐標（），峰面積為縱坐標（），繪制標準曲線并進行線性回歸，計算回歸方程為＝22.217－0.550 1，為0.999 2，在0.5760～7.200 μg內(nèi)線性關系良好。

2.4.2 精密度試驗 同“2.2.2”項下方法，計算芍藥苷相對峰面積RSD值均小于1.68%，表明儀器精密度良好。

2.4.3 穩(wěn)定性試驗 同“2.2.3”項下方法，計算芍藥苷相對峰面積RSD值均小于2.22%，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.4 重復性試驗 同“2.2.4”項下方法，計算芍藥苷相對峰面積RSD值均小于2.21%，表明方法重復性良好。

表4 白芍藥材的UPLC-Q-TOF-MS鑒定

S該化合物是由對照品進行指認

SThis compound was identified using reference standards

2.4.5 加樣回收率試驗 精密稱定白芍藥材粉末6份，分別精密加入芍藥苷對照品適量，按“2.1.1”項下方法制備供試品溶液，按“2.1.3”項下色譜條件，分別進樣檢測，計算得到芍藥苷的平均加樣回收率為98.69%，RSD為0.98%。

2.4.6 含量測定 《中國藥典》2020年版將芍藥苷作為評價白芍質(zhì)量的指標性成分，其含量較高，色譜峰較穩(wěn)定，故選擇芍藥苷作為內(nèi)標物質(zhì)，開展特征峰相對定量研究。取白芍供試品藥材，按“2.1.1”項下方法制備供試品溶液和濃度為0.720 mg/mL的芍藥苷對照品溶液，按“2.1.3”項下色譜條件分析測定芍藥苷含量，每個供試品平行2份，結果見表5。每個供試品中特征峰化學成分的相對含量計算公式如下，取“平均數(shù)－標準差”作為特征峰化學成分相對于內(nèi)標物質(zhì)化學成分的相對含量下限，供試藥材根據(jù)此方法測得的特征峰相對含量不低于該含量下限為優(yōu)[8]，結果見表6。

特征峰化學成分相對含量＝特征峰峰面積×(芍藥苷含量/芍藥苷峰面積)

3 討論

現(xiàn)代中藥質(zhì)量評控方法均為科學、合理評價和控制中藥質(zhì)量做出了積極貢獻。如今中藥質(zhì)量評控研究雖然取得了重要成就，但中藥復雜體系質(zhì)量評控技術難度和高額成本給中藥企業(yè)帶來了巨大的壓力，因而對中藥臨床合理用藥和臨床療效提升的指導和支持作用一直難以體現(xiàn)。為了實現(xiàn)走向精準的中藥質(zhì)量評控和保障臨床用藥安全有效，需要一種操作相對簡便、成本低廉、能科學反映中藥藥效的多快好省的中藥質(zhì)量評控方法。面對這種現(xiàn)狀，本課題組提出了基于“質(zhì)-量”雙標的中藥質(zhì)量控制方法。

表5 內(nèi)標物質(zhì)的準確定量結果

表6 基于內(nèi)標物質(zhì)的特征峰相對定量結果

白芍為常用中藥，由芍藥鮮根加工而成，有著十分悠久的藥用及食用歷史，根據(jù)中國藥典收載的中成藥藥品中，含有白芍的復方近百余種，因而白芍需求量高。為了滿足需求，白芍在浙江、安徽、四川等地大規(guī)模生產(chǎn)[8]。中藥化學成分復雜、品種來源寬泛，且同物異名、同名異物現(xiàn)象較多，導致中藥質(zhì)量控制評價的難度遠遠大于西藥。隨著人們對中醫(yī)藥認識的不斷提高，中藥需求量持續(xù)上升，而道地藥材產(chǎn)量有限，供不應求，導致假冒偽劣產(chǎn)品增多[9]。

中藥質(zhì)量是中藥臨床安全有效和促進中醫(yī)藥持續(xù)發(fā)展的保障。由于中藥材多來源、多產(chǎn)地等復雜情況，使中藥產(chǎn)品的質(zhì)量差異懸殊，特別是有效成分的量差異明顯。本研究基于“質(zhì)-量”雙標方法，建立了不同產(chǎn)地白芍飲片的HPLC指紋圖譜，采用廉價易得的芍藥苷作為內(nèi)標，對白芍特征峰展開相對定量研究。本研究將與對照藥材相似度好、信噪比大于10、分離度大于1.5作為特征峰的選取依據(jù)，共確定了16個特征峰。采用質(zhì)譜技術指認出的特征峰化學成分，從9批白芍樣品指紋圖譜中得到的8個已知共有色譜峰中包括5種單萜苷類成分、2種有機酸類成分和1種黃酮類成分[10-12]。芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、沒食子酰芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷等白芍總苷化合物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、造血、保肝的功效[13-14]，芍藥苷通過抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎活性[15]；芍藥內(nèi)酯苷通過減少大腦皮層前列腺素E2的釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[16]；白芍總苷通過減輕炎癥反應，提高肝細胞存活率發(fā)揮保肝作用[17]；沒食子酰芍藥苷通過激活核因子E2相關因子2信號通路減輕血管內(nèi)皮細胞損傷[18]。上述化學成分均為白芍發(fā)揮其“養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，平抑肝養(yǎng)”功效和抗炎、鎮(zhèn)痛、增加造血功能等藥理作用的活性化學成分，能為白芍質(zhì)量控制提供較為科學的依據(jù)。

本實驗所收集的市面所售不同產(chǎn)地供試品，旨在建立基于“質(zhì)-量”雙標的白芍質(zhì)量分析方法，所收集的白芍供試藥材與白芍對照藥材的相似度均大于0.90，說明所收集的白芍供試藥材的特征峰化學成分基本一致，但僅采用9批不同產(chǎn)地的藥材規(guī)定特征峰相對含量下限，缺乏全面性，因此，需要更進一步大量收集不同產(chǎn)地、不同批次的藥材，完善該套方法。本實驗建立的“質(zhì)-量”雙標方法能夠在不依賴多種對照品的情況下，快捷準確、綜合全面地反映白芍藥材的質(zhì)量，可以解決白芍藥材質(zhì)量控制中指標性成分不能科學地反映藥材整體藥效、指紋圖譜不能清晰地判斷供試品真?zhèn)蝺?yōu)劣的問題。該方法為中藥白芍質(zhì)量的系統(tǒng)評價和全面的質(zhì)量控制提供了完善的實驗依據(jù)和理論基礎。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research on quality analysis method ofAlba based on “quality-quantity” double standard

ZHAO Miao1, BAO Yong-rui1, 2, 3, WANG Shuai1, 2, 3, LI Tian-jiao1, 2, 3, HAN Ling4, HAN Xiao-ni4, MENG Xian-sheng1, 2, 3

1. College of Pharmacy, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Dalian 116600, China 2. Liaoning Multi-dimensional Analysis of Traditional Chinese Medicine Technical Innovation Center, Dalian 116600, China 3. Liaoning Modern Traditional Chinese Medicine Research and Engineering Laboratory, Dalian 116600, China 4. China Resources Sanjiu Medical & Pharmaceutical Co., Ltd., Shenzhen 518110, China

To establish a “quality-quantity” double standard control method for Baishao (), which is qualitative based on the reference traditional Chinese medicinal materials (TCMM) as standard substances and quantitative without relying on multiple reference substances.HPLC technology was used to establish the characteristic chromatogram of the TCMM of, which was compared with the chromatogram of the tested TCMM to identify the authenticity of the medicinal materials, that is, “quality”. The internal standard material was used to distinguish the merits and demerits of medicinal materials by relative quantification of the chemical constituents of characteristic peaks, that is, “quantity”.The established “quality and quantity” analysis method ofmet the requirements of methodological investigation, and the similarity between the tested TCMM and the reference TCMM was more than 0.90. The lower limit of the relative content of the chemical components ofwas specified.This method is simple, fast and accurate, which can make up for the shortage of quality control ofand achieve the goal of overall control of.

; reference traditional Chinese medicinal materials; quality control; characteristic chromatogram; catechin; galloylpaeoniflorin; gallic acid; oxypaeoniflora; methyl gallate; albiflorin; paeoniflorin; benzoylpaeoniflorin

R286.2

A

0253 - 2670(2023)22 - 7325 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.008

2023-05-06

遼寧省教育廳創(chuàng)新團隊項目（LT2017015）

趙 淼（1997—），女，碩士研究生，專業(yè)方向為藥物質(zhì)量分析。Tel: 15232489304 E-mail: 284096730@qq.com

通信作者：孟憲生，男，博士生導師，主要從事藥效物質(zhì)組學和作用機制整合研究。E-mail: mxsvvv@126.com

[責任編輯 時圣明]