肺栓塞患者血漿D-二聚體水平及其他指標與遠期全因死亡率的關(guān)系

段李明,賈云龍,劉海波,秦 玲

(吉林大學第一醫(yī)院樂群院區(qū) 1.急救醫(yī)學科;2.心血管內(nèi)科,吉林 長春130021)

肺栓塞(PE)的特征是一條或多條肺動脈的栓塞性閉塞。研究表明,隨著時間的推移,每年的PE發(fā)病率有上升的趨勢[1-2]。PE患者可能沒有癥狀,或在檢查其他疾病或危及生命的情況時偶然地被發(fā)現(xiàn)。因此,目前的指南和臨床研究的重點是為PE的不良結(jié)局確定可靠的可預測參數(shù)。

D-二聚體是纖維蛋白在纖溶酶作用下的可溶降解產(chǎn)物。研究表明,在急性血栓形成期間,由于凝血和纖溶系統(tǒng)的同時激活,D-二聚體水平升高。許多情況都可以導致D-二聚體水平的升高,如妊娠、炎癥、癌癥或手術(shù)均可導致凝血系統(tǒng)的激活和纖維蛋白的形成[3-4]。近年來,D-二聚體水平在PE患者的臨床診斷、病情評估、抗凝維持治療時間和停止抗凝治療后復發(fā)預測等方面發(fā)揮著不可替代的作用[5-6]。其他臨床指標包括心動過速、低血壓、呼吸功能不全、心肌肌鈣蛋白T(TnT)升高、N-末端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)升高、右室功能不全評分高也與PE患者預后不良相關(guān)[7-9]。最近一項薈萃分析表明,D-二聚體水平顯著升高,可以作為新型冠狀病毒(COVID-19)感染的不良結(jié)果的預測指標[10]。

目前,D-二聚體水平與PE患者不良結(jié)局的關(guān)系報道較少。D-二聚體能否預測PE的預后仍存在爭議。一項薈萃分析報告稱,在PE患者中D-二聚體水平升高與短期不良事件和死亡率的風險增加相關(guān)[11]。RIETE登記顯示,D-二聚體水平與急性PE患者的死亡率相關(guān)[12]。與之不同的是,在另外一項研究中表明,D-二聚體能夠預測急性PE的病情嚴重程度,但不是長期預后[13]。因此,本研究的目的是探討D-二聚體水平是否可以作為PE患者長期全因死亡的預后標志。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入了2017年1月至2022年12月期間在吉林大學第一醫(yī)院樂群院區(qū)住院的308名患者,其中男153例,女155例,年齡16～92(66.1±14.6)歲。納入標準:(1)參照急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)[14]中相關(guān)標準診斷;(2)臨床資料完整。排除標準:(1)復發(fā)性肺栓塞患者;(2)失去隨訪者。根據(jù)患者是否全因死亡分為生存組(n=205)和死亡組(n=103)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審批通過,入組對象均簽署知情同意書。

1.2 影像學診斷在308例患者中,306例患者經(jīng)CTPA證實存在葉間(外周)或主要(中央)肺動脈管腔內(nèi)充盈缺損。1例患者經(jīng)V/Q掃描證實肺動脈灌注缺損。1例患者經(jīng)TTE檢查發(fā)現(xiàn)右心室及主肺動脈血栓形成。

1.3 實驗室檢查使用自動定量酶聯(lián)免疫比濁法(Stago-R Evolution)測量血漿D-二聚體水平。在進行成像檢查前的48 h內(nèi)獲得患者的D-二聚體水平。陽性測試結(jié)果定義為D-二聚體水平>0.5 μg/mL。正常D-二聚體范圍定義為≤0.5 μg/mL。同時收集患者在進行成像檢查前的48 h內(nèi)采集的TNT、NT-pro BNP、丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血紅蛋白濃度(HB)、血小板計數(shù)(PLT)、血清白蛋白(ALB)等檢測數(shù)據(jù)。

1.4 相關(guān)名詞定義活動性癌癥是指在醫(yī)院診斷為PE后發(fā)現(xiàn)的癌癥。行動不便是指因重大創(chuàng)傷、下肢骨折、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換、外科手術(shù)和非手術(shù)狀態(tài)(如嚴重缺血或出血性中風)導致臥床3天至2個月的患者。

1.5 隨訪本研究的終點是長期全因死亡率。本研究回顧了所有的醫(yī)療記錄,并通過電話與患者或患者家屬聯(lián)系,直到患者死亡或者2022年12月31日。納入患者的隨訪時間中位數(shù)為1.5年(范圍從222天到1 161天,中位數(shù)為551天)。

1.6 統(tǒng)計學分析統(tǒng)計分析使用SPSS 25.0軟件。計量資料服從正態(tài)分布時用平均值±標準差表示,兩組對比采用t檢驗。分類變量以頻數(shù)和百分比表示,對兩組采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行分析。采用Logistic回歸分析影響患者全因死亡率的危險因素。構(gòu)建ROC曲線,以預測全因死亡率的最佳D-二聚體截斷值。計算AUC并獲得全因死亡率的預測靈敏度和特異度。在調(diào)整了年齡、性別和在單因素分析中顯著的協(xié)變量后,建立多因素logistic回歸模型評估不同D-二聚體水平與全因死亡率的關(guān)系。通過繪制Kaplan-Meier曲線顯示D-二聚體水平與累積生存時間的關(guān)系,通過對數(shù)秩檢驗比較不同水平的D-二聚體水平患者的生存時間是否相同。采用COX比例風險回歸分析評價D-二聚體水平在長期全因死亡率中的獨立作用。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

與存活的患者相比,死亡的患者年齡更大、心率更快(P<0.05)。死亡PE患者的NT-pro BNP和D-二聚體水平也明顯高于生存者(P<0.05)。與存活的患者相比,死亡的患者明顯更容易罹患癌癥(P<0.001)。死亡患者的白蛋白、血紅蛋白濃度和血小板計數(shù)也低于存活者(P<0.05)。其他變量在生存組與死亡組之間的差別無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 兩組患者的臨床資料比較[n(%)或

2.2 影響患者全因死亡率的危險因素

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,D-二聚體水平、年齡和活動性癌癥與全因死亡率顯著相關(guān)。在COX比例風險回歸分析中,這3種危險因素同樣與平均1.5年的長期全因死亡有關(guān)(表2、3)。

表2 logistic回歸分析影響患者全因死亡率的危險因素

表3 D-二聚體水平在全因死亡率中的最佳預測值

表3 用于預測長期全因死亡率的Cox比例風險回歸

2.3 D-二聚體水平與全因死亡率的關(guān)系

建立ROC曲線,得出D-二聚體的最佳截斷值為8.055 μg/mL,預測全因死亡率的靈敏度為50.5%,特異度為73.7%。AUC值為0.652(95%CI=0.587～0.717)(圖1)。3種D-二聚體水平的多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,D-二聚體水平的升高與全因死亡率有關(guān)(P<0.001)。以D-二聚體≤8.055 μg/mL的OR作為參照,當D-二聚體水平為 8.055～16.110 μg/mL時,校正年齡和性別后,OR為2.492(95% CI=1.294～4.800,P<0.001),校正所有協(xié)變量后,OR為2.600(95% CI=1.332～5.076,P<0.001);當D-二聚體水平≥16.110 μg/mL時,調(diào)整年齡和性別后的OR為4.622(95% CI=2.329～9.171,P<0.001),調(diào)整所有協(xié)變量后的OR為3.975(95% CI=1.952～8.094,P<0.001)(表4,圖2)。

圖1 D-二聚體在全因死亡率中的最佳預測值

圖2 3種D-二聚體水平與全因死亡率的關(guān)系

表4 3種D-二聚體水平與全因死亡率的關(guān)系

2.4 D-二聚體水平與累積生存期和中位生存時間的關(guān)系

通過構(gòu)建Kaplan-Meier曲線來探討PE患者的累積生存期和中位生存時間。D-二聚體水平較高的患者的累積生存期和中位生存時間都有所下降(P<0.001)(圖3)。

圖3 D-二聚體水平與患者累積生存期和中位生存時間的關(guān)系

3 討論

本研究通過中位數(shù)為1.5年的隨訪,研究了PE患者血漿D-二聚體水平與PE患者長期全因死亡率的關(guān)系。首先,多因素Logistic回歸分析顯示,D-二聚體水平是全因死亡率的獨立預測因素。其次,在調(diào)整了年齡、性別和所有協(xié)變量后,使用Logistic回歸模型評估了3種D-二聚體水平與全因死亡率的關(guān)系。Logistic回歸模型顯示,D-二聚體水平較高與全因死亡率相關(guān)。3種D-二聚體水平在Kaplan-Meier曲線上顯示出不同的平均生存時間。D-二聚體水平越高,累積生存時間越短。再次,COX比例風險回歸顯示D-二聚體水平與長期全因死亡率顯著相關(guān)。最后,在多因素Logistic回歸分析中,年齡和活動性癌癥是全因死亡率的獨立預測因素,經(jīng)COX比例風險回歸分析,年齡和活動性癌癥也與長期全因死亡率顯著相關(guān)。單因素分析顯示,與存活患者相比,死亡的患者心率更快、NT-pro BNP更高、白蛋白水平、血紅蛋白濃度和血小板計數(shù)更低。

對于D-二聚體水平和死亡率之間關(guān)系的有限研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。2001年至2004年期間對588例癥狀性PE患者進行的連續(xù)研究顯示,D-二聚體水平是3個月隨訪時全因和PE相關(guān)死亡的獨立預測因素[12]。一項包含1 707名連續(xù)參與者的前瞻性登記研究[其中72名患者(4.2%)在前15 d內(nèi)死亡]顯示,急性PE患者15 d結(jié)局的死亡率增加與D-二聚體水平升高之間存在關(guān)系[15]。此外,最近一項關(guān)于D-二聚體水平和PE死亡率的薈萃分析報告指出,D-二聚體升高與急性PE的短期(30 d內(nèi)和3個月的死亡率)風險增加有關(guān)[11]。最近在日本發(fā)表的一項多中心登記研究(COMMAND VTE登記處)顯示,在2 852名連續(xù)入組的急性癥狀性VTE患者中,D-二聚體水平升高的患者在30 d和5年隨訪期間的全因死亡累積發(fā)生率更高[16]。相反,一項在200名PE患者中進行的研究顯示,在55(38～70)個月的中位隨訪時間內(nèi),D-二聚體并不能預測急性PE的長期預后[13]。本研究中,所有患者都有可靠的影像學診斷證據(jù)和中位數(shù)1.5年的隨訪。本研究使用各種統(tǒng)計學方法來確定高D-二聚體水平是否與PE患者長期全因死亡的發(fā)生率增加有關(guān)。結(jié)論是肯定的,且與大多數(shù)研究一致。在過去的許多年里,多項研究表明衰老是靜脈血栓性疾病的一項最強且最常見的危險因素,導致PE在老年人群中的發(fā)病率更高[17]。老年人更有可能出現(xiàn)與傳統(tǒng)風險因素有關(guān)的疾病,而且風險因素可能在一生中發(fā)展、惡化和積累。這些與衰老相關(guān)的變化導致血小板、紅細胞和其他激活凝血級聯(lián)反應的細胞成分的激活和積累[18-19]。本研究同樣表明,死亡患者比存活患者年齡更大。眾所周知,PE是活動性癌癥患者的一種普遍并發(fā)癥。癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(VTE,包括PE和DVT)的風險較非癌癥患者增加4～7倍。5%～10%的癌癥患者在診斷癌癥的第1年內(nèi)發(fā)生VTE[20]。多因素Logistic回歸和COX比例風險回歸均顯示年齡和癌癥與PE患者的長期全因死亡率相關(guān)。一些研究發(fā)現(xiàn),BNP水平升高是PE預后不良的危險因素[21-22]。本研究結(jié)果與這些研究是一致的。

本研究存在一定的局限性。首先,它是一個回顧性的、觀察性的和單中心的設(shè)計,這增加了選擇性偏差的可能性。第二,本研究只探討了PE患者的長期死亡率,短期的臨床結(jié)果也需要觀察。第三,D-二聚體水平常常受到妊娠、炎癥、癌癥或手術(shù)等許多混雜因素的影響。Logistic回歸分析僅排除了少數(shù)可能成為影響因素的參數(shù)。第四,本研究在單個時間點測量D-二聚體水平可能不能反映患者隨時間的狀況。最后,研究結(jié)果是長期全因死亡率,而不是更顯著的PE相關(guān)死亡率。因此,需要更大隊列的前瞻性、多中心研究來證實。