某院91例下呼吸道銅綠假單胞菌感染患者病例分析及耐藥性變化

姚佳慧,齊葉青,尹 紅,梁蓓蓓,韓文皓,5,蔡 蕓

(1. 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科 藥物臨床研究室,北京 100853; 2. 解放軍總醫(yī)院研究生院,北京 100853; 3. 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心放射診斷科,北京 100853; 4. 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科派駐—中心藥品保障室,北京 100089; 5. 江蘇禮華生物技術有限公司,江蘇 南京 210033)

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa, PA)是一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌[1],是引起下呼吸道感染常見的條件致病菌之一[2-5]。根據(jù)2022年發(fā)布的《CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結果(2022年1—12月)》[6]數(shù)據(jù)顯示,近18年臨床分離PA占常見革蘭陰性菌的10.1%～17.4%。尤其是免疫功能低下及患有結構性肺病(如支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病和肺囊性纖維化)的患者,極易發(fā)生PA醫(yī)院感染[2,7-10]。PA獨特的低外膜通透性及產(chǎn)生生物膜等機制,更易誘發(fā)PA的耐藥性,導致住院患者持續(xù)性感染及不良預后。盡管近幾年PA對碳青霉烯類抗生素的耐藥性有所下降,但對亞胺培南和美羅培南的耐藥率仍然分別高達22.1%、17.6%[6]。

為促進抗菌藥物合理使用,提高抗感染治療效果及降低藥物不良反應發(fā)生的風險,本研究回顧性分析北京市某三級甲等醫(yī)院2021年1月—2022年11月住院患者下呼吸道PA感染的治療過程及PA耐藥情況,為臨床合理應用抗菌藥物治療呼吸系統(tǒng)PA感染提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)收集該院2021年1月—2022年11月下呼吸道PA感染住院患者的臨床資料。

1.2 研究方法 收集患者的基本信息(包括年齡、性別、入院診斷、出院診斷、入院時間、出院時間)、標本送檢情況(包括送檢日期、送檢類型、檢驗項目、送檢科室、檢測結果)。通過調(diào)取電子病歷獲取患者感染(包括感染部位、感染類型)、用藥及治療情況,回顧性分析下呼吸道PA感染的臨床治療過程。收集PA耐藥性數(shù)據(jù),其中治療前耐藥數(shù)據(jù)來源于首次微生物確證PA時的藥敏結果,治療中耐藥數(shù)據(jù)來源于某抗菌藥停用前最后一次PA藥敏結果,治療后耐藥數(shù)據(jù)來源于最后一次微生物確證PA時的藥敏結果。

1.3 相關標準 醫(yī)院感染診斷采用國家衛(wèi)生部2001年發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》,如PA此類無明確潛伏期的細菌感染,醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)與社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)的鑒別標準以感染發(fā)生在入院48 h后為界,感染發(fā)生在入院48 h后即為醫(yī)院感染。喉部以下氣管、支氣管及肺的感染均為下呼吸道感染。參考美國臨床實驗室標準化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)《M100抗菌藥物敏感性試驗性能標準(第31期)》中PA解釋類別中最低抑菌濃度(MIC)折點,分為敏感(susceptible, S)、中介(intermediate, I)和耐藥(resistant, R),美羅培南≤2 μg/mL為S,4 μg/mL為I,≥16 μg/mL為R。

1.4 統(tǒng)計分析 應用Excel表進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。對計數(shù)指標,如性別、感染類型、科室分布、病原學送檢結果等采用例數(shù)與構成比描述;對計量指標,如年齡等采用均數(shù)與標準差描述;對住院日數(shù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)描述。

2 結果

2.1 基本情況 共納入下呼吸道PA感染患者91例,其中男性68例(74.73%),女性23例(25.27%);年齡為15～98歲,平均年齡(80.69±13.68)歲,≥80歲的患者占70.33%,見表1。

表1 91例下呼吸道PA感染患者性別及年齡分布

住院日數(shù)為153(51.5,436.5)d。49例(53.85%)患者的入院診斷為肺部細菌感染,其他如腦梗死、消化道出血、多系統(tǒng)器官功能衰竭、白血病等共42例(46.15%)。72例(79.12%)為HAP,19例(20.88%)為CAP;感染部位主要為肺部(86例,94.50%)、氣管(3例,3.30%)及支氣管(2例,2.20%),2例支氣管感染患者為CAP PA感染,且均為支氣管擴張癥合并感染,3例氣管感染PA患者均接受氣管切開術?；颊咧饕獊碓从诤粑?共53例(58.24%)。72例HAP患者中,34例(47.22%)使用呼吸機輔助呼吸,32例(44.44%)采取吸氧治療,25例(34.72%)采取鼻飼給予營養(yǎng),19例(26.39%)曾接受氣管插管,18例(25.00%)曾接受氣管切開治療。

2.2 合并感染菌種分布情況 91例患者均進行病原學檢測,送檢標本主要為痰和氣管吸取物。除PA外,同時檢出的混合菌株主要為革蘭陰性菌,檢出最多的是肺炎克雷伯菌(17.98%),其次是鮑曼不動桿菌(16.23%);革蘭陽性菌主要為草綠色鏈球菌(14.47%),真菌主要為念珠菌屬(17.54%)。見表2。

表2 91例下呼吸道PA感染患者合并感染菌種分布情況

2.3 藥敏結果及變化情況 91例患者均采集標本進行細菌培養(yǎng)及藥敏檢測,治療前、中、后期的標本送檢率分別為100%、67.03%、74.73%。比較病例前、中、后期PA藥敏結果發(fā)現(xiàn),PA在前期藥敏結果中對美羅培南耐藥率為40.38%,中期上升至59.62%;后期達到63.46%;亞胺培南也從初期耐藥率的32.69%上升至后期69.23%。PA對阿米卡星的耐藥率雖略有上升,但前后期保持在低水平(5.77% VS 13.46%),對其他抗感染藥物耐藥率在三個時期中變化不明顯。見表3。進一步分析患者在使用美羅培南(0.5～1.0 g,q8h,靜脈滴注)一周后的藥敏結果發(fā)現(xiàn),11例患者分離的11株PA中有9株對美羅培南MIC值均有不同程度的升高,見表4。

表3 前、中、后期分離的PA對抗菌藥物的耐藥率(%)

表4 11例使用美羅培南1周的患者臨床資料及分離的PA對美羅培南的藥敏試驗結果

2.4 抗菌藥物治療情況 91例下呼吸道PA感染患者,治療時應用最多的為碳青霉烯類、頭孢菌素類、青霉素類和喹諾酮類抗菌藥物,分別占85.71%、78.02%、58.24%、50.55%。應用頻次最高的為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦及美羅培南,分別為67.03%、58.24%、58.24%。見表5。

表5 91例下呼吸道PA感染患者治療使用抗菌藥物情況

2.5 治療效果 91例下呼吸道PA感染患者中,有50例(54.95%)患者出院時臨床診斷為感染好轉,另有41例(45.05%)患者最終因疾病死亡,其中不包括PA感染治愈仍死亡的病例。

3 討論

下呼吸道感染是醫(yī)院獲得性感染的主要因素之一,據(jù)中國醫(yī)院感染抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)(Chinese Antimicrobial Resistance Surveillance of Nosocomial Infections, CARES)近10年監(jiān)測的報道[11],我國HAP病原菌譜中,PA占16.9%～22.0%,居第2位。作為機會致病菌,PA分布廣泛且易定植,尤其是老年人等免疫功能低下及合并慢性基礎疾病或結構性肺病的患者,極易引起HAP[11-12]。本研究回顧性分析某院近一年下呼吸道感染PA患者臨床資料發(fā)現(xiàn),≥60歲的患者占91.11%,且絕大多數(shù)患者患有包括心腦血管或泌尿系統(tǒng)感染在內(nèi)的合并癥,與相關報道[13-14]相符?；颊呓邮苤行撵o脈置管、機械通氣和氣管切開術等治療時,正常宿主免疫防御能力被破壞,定植的微生物入侵下呼吸道風險增加,故容易感染包括PA在內(nèi)的非發(fā)酵革蘭陰性菌、腸桿菌屬以及鮑曼不動桿菌等細菌[15-17]。而長期腸外營養(yǎng)易導致腸道菌群失調(diào),造成腸道機會致病菌的繁殖,又因肺腸軸的移位也易造成鼻飼患者的下呼吸道感染[1-2]。該院下呼吸道PA HAP患者中,47.22%使用了呼吸機輔助呼吸,其他如鼻飼、氣管插管或氣管切開治療的患者也占有較大比例,且合并感染肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等機會致病菌及非發(fā)酵革蘭陰性菌的頻次最高,與前期研究[5-7]報道相符。因此,針對此類患者應做好防護工作,盡可能降低感染的風險?？咕谒蚰z可將危重患者呼吸機相關肺炎(VAP)的發(fā)生率從26%降至18%[18],益生菌的攝入有助于降低重癥患者下呼吸道感染的風險[19-20],提示口腔護理對降低危重患者感染風險有益,可適當為重癥或長期腸外營養(yǎng)的患者補充益生菌,從而降低下呼吸道感染發(fā)生的風險。抬高床頭可防止胃分泌物反流到肺部,從而降低下呼吸道感染的風險,但相關隨機試驗研究較少,證據(jù)質(zhì)量較低[21]。

2019年全球因下呼吸道感染導致400多萬人死亡[22]。自1980年以來,因耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)感染導致的各年齡段患者的病死率排在下呼吸道感染致死因素的前列[22-24]。某些地區(qū)CRPA菌株的分離率可達35.4%～60%[25-26],為臨床治療PA感染帶來巨大挑戰(zhàn)。從該院下呼吸道感染患者標本分離菌的藥敏結果分析可以看出,CRPA占比較高,在患者經(jīng)過一段時間的抗菌藥物治療后,其獲得性碳青霉烯類耐藥的比例出現(xiàn)明顯上升,且誘導耐藥產(chǎn)生時間相對較短,在治療一周內(nèi)便可迅速出現(xiàn)。因此,在治療的同時結合動態(tài)監(jiān)測藥敏結果,選擇敏感性高的藥物,并及時調(diào)整臨床用藥至關重要。若患者過去90 d內(nèi)接受抗菌藥物治療、住院日數(shù)>5 d、合并膿毒血癥休克、感染前曾患急性呼吸道窘迫綜合癥及既往有多重耐藥(MDR)病原菌定植時,治療初期的經(jīng)驗性用藥宜采用對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的腸桿目細菌及PA敏感的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素,如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類抗生素聯(lián)合氨基糖苷類及喹諾酮類抗菌藥物[19,27]。若不存在以上危險因素且為早期感染的患者,可酌情考慮使用窄譜的第三代頭孢菌素,以降低耐藥性發(fā)生的風險[27]。本研究藥敏結果顯示,盡管PA對阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素等氨基糖苷類藥物的耐藥率相對較低,但由于此類藥物靜脈注射給藥時,肺泡上皮襯液中的藥物濃度較低,不宜單藥治療HAP及CAP[28]。若分離出難治耐藥型PA(difficult to treatPseudomonasaeruginosa, DTR-PA)應采用聯(lián)合用藥的方法[29],如以多黏菌素B為基礎聯(lián)合使用頭孢他啶/阿維巴坦等或具有抗生物膜活性的阿奇霉素等[30]。同時,靜脈給藥可聯(lián)合霧化吸入用藥,更有利于達到局部的藥物治療濃度。研究[31-32]表明,聯(lián)合口服或吸入給藥方式優(yōu)于單獨使用靜脈滴注治療HAP或CAP。但多黏菌素和氨基糖苷類等濃度依賴性抗生素需給予足夠霧化劑量,且若患者通氣量較小,藥物較難達到肺實質(zhì),易沉積至支氣管,需根據(jù)患者情況提高通氣量或采用呼吸驅動霧化裝置,以達到局部有效藥物濃度[33-34]。

針對患者治療使用抗菌藥物分析發(fā)現(xiàn),使用頻率最高的為第三代頭孢菌素類、碳青霉烯類、青霉素類及喹諾酮類抗菌藥物,符合《中國銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(2022年版)》指南用藥[30]。對于CRPA及DTR-PA,根據(jù)藥敏結果制定治療方案,優(yōu)先選擇肺組織濃度較高的藥物,目前一般推薦哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟或碳青霉烯類等聯(lián)合氨基糖苷類及喹諾酮類抗菌藥物,CRPA以及DTR-PA感染風險高的患者可聯(lián)合多黏菌素類進行治療[29-30]。用藥情況顯示,該院頭孢他啶/阿維巴坦的使用率較低,可能與該藥在我國上市不久,對其治療PA相關感染臨床經(jīng)驗還需進一步完善有關。藥敏結果顯示合并陽性菌感染頻次較低,且無耐甲氧西林的葡萄球菌,但萬古霉素及替加環(huán)素使用率仍較高,可適當根據(jù)藥敏結果調(diào)整,降低抗陽性菌藥物及用量。

CRPA的檢出率在多年升高的情況下,近年來出現(xiàn)逐漸下降趨勢,CHINET 2022年中國細菌耐藥監(jiān)測結果中美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別為22.10%、17.60%,較2021年下降了0.90%、1.10%[6],提示加強PA耐藥性監(jiān)測,合理應用抗菌藥物,對控制PA耐藥性行之有效[31-33]。結合藥敏結果、用藥情況和臨床結果分析,該院下呼吸道PA感染的臨床治療方案基本合理,符合相關臨床治療指南。下一步治療中,若患者臨床指標恢復正常,可以考慮減少去定植化治療措施[34]。用藥方面應盡量避免使用特殊級抗菌藥物,根據(jù)藥敏結果使用耐藥菌敏感的限制/非限制級抗菌藥物,以延緩PA耐藥性的增加。臨床、檢驗及藥學等多學科應通力配合做好臨床治療,持續(xù)監(jiān)測與預防控制,加強新藥物組合使用的觀念,為臨床治療多重耐藥細菌感染患者提供有效解決方案。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。