重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同期放化療治療中晚期鼻咽癌的療效觀察

歐傳活，李紹龍，毛小玲，韋小芳，溫麗慧

（1.欽州市第二人民醫(yī)院腫瘤科；2.欽州市第二人民醫(yī)院耳鼻喉科，廣西 欽州 535099）

鼻咽癌是我國(guó)南方地區(qū)常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病之一，發(fā)病因素較多，包括遺傳、病毒感染及環(huán)境影響等，對(duì)患者生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。目前多采用同期放化療進(jìn)行治療，但中晚期鼻咽癌患者的局部控制率并不理想，且生存率較低[2]。因此，如何提升中晚期鼻咽癌患者的療效及生存率成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注的重點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成靶向治療在多種惡性腫瘤治療中均取得了良好效果，重組人血管內(nèi)皮抑制素在惡性腫瘤治療方面取得較好成果，值得進(jìn)一步進(jìn)行研究[3]。本研究進(jìn)一步分析重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同期放化療對(duì)中晚期鼻咽癌患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020 年6 月至2022 年1 月欽州市第二人民醫(yī)院收治的60 例中晚期鼻咽癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各30例。對(duì)照組患者中男性17 例，女性13 例；年齡50～68歲，平均年齡（59.82±2.34）歲；臨床分期[4]：Ⅲ期22例，Ⅳ期8 例。試驗(yàn)組患者中男性18 例，女性12 例；年齡52～70 歲，平均年齡（60.18±2.69）歲；臨床分期：Ⅲ期19 例，Ⅳ期11 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)欽州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合鼻咽癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)檢查確診為鼻咽非角化性鱗狀細(xì)胞癌[4]；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；③均為首次治療；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6 個(gè)月；⑤血紅蛋白≥120 g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4×109/L、血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L、肝腎功能各指標(biāo)均在正常值上限的1.25 倍范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②存在化療禁忌證者；③具有出血傾向者。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用同期放化療。放療采用直線加速器（醫(yī)科達(dá)，型號(hào)：Precise4465）進(jìn)行常規(guī)分割放療，每周5 次?；煵捎谜T導(dǎo)化療[紫杉醇+鉑類（TP）/吉西他濱+鉑類（GP）]方案。TP 方案：于每個(gè)療程的第1 天，采用多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030561，規(guī)格：2 mL∶80 mg）75 mg/m2+250 mL 生理鹽水混合后靜脈滴注；奈達(dá)鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064294，規(guī)格：10 mg/ 支）80 mg/m2+250 mL 生理鹽水混合后靜脈滴注，21 d 為1 個(gè)療程，1 個(gè)療程內(nèi)使用1 次。GP 方案：于每個(gè)療程的第1 天、第8 天給予鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：0.2 g/支）1.0 mg/m2+250 mL 生理鹽水混合后靜脈滴注；順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg/支）75 mg/m2+250 mL 生理鹽水混合后靜脈滴注。21 d 為1 個(gè)療程，1 個(gè)療程內(nèi)共進(jìn)行2 次。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。于每個(gè)療程開(kāi)始前5 d 采用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105U/3 mL/支）15 mg/m2+250 mL 生理鹽水混合后靜脈滴注，1 次/d，治療5 d 后采用與對(duì)照組一致的同期放化療方案。兩組患者均治療2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者療效。完全緩解（CR）：腫瘤消失持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑縮小≥30%，且持續(xù)4 周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑縮?。?0%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑增加≥20%[5]。即刻療效=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。在放化療結(jié)束后觀察即刻療效，治療3 個(gè)月后評(píng)估近期療效，治療1 年后評(píng)估遠(yuǎn)期療效。近期、遠(yuǎn)期療效計(jì)算公式同即刻療效。②比較兩組患者炎癥因子水平。采集兩組患者治療前后的空腹肘靜脈血4 mL，采用離心機(jī)（德國(guó)賽默飛，型號(hào)：Micro17R）以3 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。③比較兩組患者局部控制情況、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存情況。進(jìn)行1 年隨訪，采用CT檢查觀察兩組患者局部控制情況、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存情況。局部控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④比較兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生情況。毒性反應(yīng)包括肺炎、消化道反應(yīng)及肝腎毒性。毒性反應(yīng)總發(fā)生率=各項(xiàng)毒性反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較兩組患者即刻療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者近、遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較治療前，兩組患者TNF-α、IL-2 及IL-6 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TNF-α、IL-2 及IL-6 水平低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平比較（ng/L，）

表2 兩組患者炎癥因子水平比較（ng/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

組別 例數(shù) TNF-α IL-2 IL-6治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 30 55.78±5.19 43.76±4.42* 47.18±4.54 38.27±3.29* 31.64±3.13 21.56±2.33*對(duì)照組 30 55.23±5.34 50.31±5.22* 47.26±4.38 45.32±3.61* 31.42±3.59 27.62±2.14*t 值 0.405 5.245 0.069 7.906 0.253 10.492 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者局部控制情況及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存情況比較試驗(yàn)組患者局部控制率與無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者局部控制情況及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較試驗(yàn)組患者的毒性反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 結(jié)論

由于早期鼻咽癌臨床表現(xiàn)較多，易與其他疾病混淆，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)為中晚期腫瘤，增加治療難度。目前早期鼻咽癌的局部控制情況較好，患者遠(yuǎn)期生存率較高，但中晚期患者生存率較低[6]。靶向治療藥物用于惡性腫瘤的治療是近年研究熱點(diǎn)，有著作用良好、療效明顯、安全性提升等特點(diǎn)，可用于治療多種惡性腫瘤疾病[7]?；诖?，在同期放化療的效果已達(dá)到極限的情況下，靶向治療藥物可提升患者局部控制率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。本研究所采用的重組人血管內(nèi)皮抑制素可增強(qiáng)內(nèi)皮抑素抗血管生成能力，且作用較為廣泛[8]。

目前，國(guó)內(nèi)有研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)中晚期鼻咽癌患者具有特殊作用[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者即刻療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但試驗(yàn)組患者近、遠(yuǎn)期療效高于對(duì)照組。究其原因，血管在惡性腫瘤患者的腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中均發(fā)揮著重要作用，新生的腫瘤組織需要更多的血管提供氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并通過(guò)血液循環(huán)向外擴(kuò)散[10-11]。有研究顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是誘導(dǎo)血管生成的主要因素之一，VEGF 可誘導(dǎo)鼻咽癌血管生成，致使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而重組人血管內(nèi)皮抑制素可抑制VEGF 的生成，從而避免淋巴管形成，阻礙腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，提升療效[12]。因此，試驗(yàn)組患者的近、遠(yuǎn)期療效高于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TNF-α、IL-2 及IL-6 水平低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組。炎癥因子主要分為促炎及抗炎細(xì)胞因子，本研究選擇的TNF-α、IL-2 及IL-6 均為促炎細(xì)胞因子，當(dāng)其水平異常升高時(shí)，代表體內(nèi)存在感染刺激，白細(xì)胞數(shù)量減少，機(jī)體免疫損傷，從而使腫瘤細(xì)胞加快繁殖[13]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者局部控制率與無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率高于對(duì)照組，且毒性反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。放療及化療均會(huì)傷害患者體內(nèi)的正常細(xì)胞，出現(xiàn)不良反應(yīng)，影響患者對(duì)疾病治療的積極性，采用聯(lián)合治療的患者不良反應(yīng)大幅減少，證明重組人血管內(nèi)皮抑制素可減少常規(guī)化療的毒副作用，安全性良好[14]。但本研究實(shí)驗(yàn)存在一定不足，如實(shí)驗(yàn)樣本較少，且毒性反應(yīng)發(fā)生率具有一定偶然性，可改善缺點(diǎn)進(jìn)行深入實(shí)驗(yàn)。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同期放化療可提升鼻咽癌患者的近遠(yuǎn)期療效，改善炎癥水平，提升局部控制率及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，安全性良好。