GD-2單抗治療高危/難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童的臨床診治體會(huì)

金玉婷 趙 勝 陳天平 屈麗君 程 杰 王 敏 王亞萍

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是來(lái)源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞惡性腫瘤，是嬰幼兒最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤之一，占兒童惡性腫瘤的8%～10%[1]。國(guó)際NB分期系統(tǒng)根據(jù)預(yù)后因素分為低、中和高危組，不同危險(xiǎn)度分組治療預(yù)后不同，其中低?；颊哳A(yù)后良好，5年生存率可達(dá)90%，但高?；颊?年生存率＜50%，復(fù)發(fā)患者5年生存率更低[2]。近年來(lái)國(guó)外研究表明GD-2單抗免疫治療可改善高危和復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后，但國(guó)內(nèi)治療時(shí)間較短，經(jīng)驗(yàn)尚不足。本文通過(guò)22例高危/難治復(fù)發(fā)的兒童神經(jīng)母細(xì)胞患者的GD-2單抗免疫治療的臨床資料回顧性分析，對(duì)GD-2單抗免疫治療的安全性和耐受性作出初步總結(jié)，并對(duì)短期療效作出初步評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2022年9月-2023年4月在安徽省兒童醫(yī)院接受GD-2單抗免疫治療的高?；驈?fù)發(fā)/難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒為研究對(duì)象。①患兒入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥1周歲；高危NB患者；接受誘導(dǎo)和鞏固治療；且至少達(dá)到部分緩解，并且隨后進(jìn)行過(guò)清髓治療和干細(xì)胞移植治療；復(fù)發(fā)／難治患者需先通過(guò)其他適當(dāng)治療手段使任何活動(dòng)性、進(jìn)展性疾病保持穩(wěn)定[3]。②排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜12個(gè)月；臟器功能不全患者；合并嚴(yán)重感染患者；近期內(nèi)接收其他免疫治療及試驗(yàn)性治療的患者[3]。所有入組患兒均在治療前經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書(shū)。22例患兒納入研究，所有患者均符合入組條件，治療前均規(guī)范完成前期治療（包括手術(shù)、化療、放療及干細(xì)胞移植），且至少完成1個(gè)周期的達(dá)妥昔單抗β治療，病例特征見(jiàn)表1。

表1 22例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒臨床特征

1.2 治療用藥及免疫治療方案[3]

1.2.1 治療用藥 達(dá)妥昔單抗β注射液（ch14.18/CH0，Qarziba），規(guī)格20 mg/（4.5 mL/支）。采用長(zhǎng)程連續(xù)輸注模式治療，共5個(gè)周期，每個(gè)周期為35 d。每周期前10 d內(nèi)連續(xù)靜脈輸注給藥（共240 h），每個(gè)療程的總劑量應(yīng)為100 mg/m2。

1.2.2 免疫治療方案 根據(jù)患者的治療經(jīng)過(guò)及治療前評(píng)估結(jié)果選用免疫治療方案。①方案一適用于高危 NB 患者經(jīng)過(guò)規(guī)范治療（包含誘導(dǎo)化療、清髓性治療和造血干細(xì)胞移植）達(dá)到完全緩解后的一線維持治療。達(dá)妥昔單抗β:10 mg/m2·d-1，24 h連續(xù)靜脈滴注10 d，總量100 mg/m2，給藥天數(shù)D1～D10，13-cis-RA：160 mg/m2·d-1，一天兩次，口服，給藥天數(shù)D15～D28。達(dá)妥昔單抗β：10 mg/m2·d-1，24 h連續(xù)靜脈滴注10 d，總量100 mg/m2，給藥天數(shù)D4～D13，13-cis- RA：160 mg/m2·d-1，一天兩次，口服，給藥天數(shù)D18-D31，GM-CSF：250 μg/m2·d-1，一天一次，皮下注射，給藥天數(shù)D1～D14。②方案二適用于包括高?；颊呓?jīng)過(guò)規(guī)范治療后達(dá)到非常好的部分緩解，或者未經(jīng)過(guò)完整的規(guī)范治療但達(dá)到完全緩解；復(fù)發(fā)/難治患兒經(jīng)過(guò)其他適當(dāng)治療后達(dá)到完全緩解。③方案三適用于高?；颊呓?jīng)過(guò)規(guī)范治療后達(dá)到部分緩解且目前疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)。達(dá)妥昔單抗β：10 mg/m2·d-1，24 h連續(xù)靜脈滴注10 d，總量100 mg/m2，給藥天數(shù)D1～D10，聯(lián)合VIT方案：長(zhǎng)春新堿（V）：1.5 mg/m2，一次，靜脈推注，給藥天數(shù)D1，伊立替康（I）：50 mg/m2·d-1，一天一次，靜脈滴注，滴注時(shí)間＞90 min，給藥天數(shù)D1～D5，替莫唑胺（T）：100 mg/m2·d-1，一天一次，口服或靜脈滴注，給藥天數(shù)D1～D5，GM-CSF：250 ug/m2·d-1，一天一次，皮下注射，給藥天數(shù)D6～D12，13-cis-RA：160 mg/m2·d-1，一天兩次，口服，給藥天數(shù)D15～D28。

1.3 疼痛管理 通常使用三聯(lián)鎮(zhèn)痛療法治療疼痛，包括加巴噴丁、嗎啡和非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。

1.4 其他預(yù)防用藥 ①GD-2單抗可能引起輸注相關(guān)的嚴(yán)重反應(yīng)：包括細(xì)胞因子釋放綜合征和超敏反應(yīng)，預(yù)防性給予抗組胺藥（地氯雷他定干混懸劑）在每次輸注GD-2單抗前半小時(shí)口服，在持續(xù)輸注期間持續(xù)每日給予抗組胺藥，劑量按照兒童常規(guī)劑量使用，必要時(shí)予以增加抗阻胺藥頻次或者減慢輸注速度。②GD-2單抗可能引起的、消化道反應(yīng)，比如惡心、嘔吐，常規(guī)給予止吐藥物預(yù)防，如5-羥色胺受體阻斷劑。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估 入組22例患者，其中5例患者均完成5個(gè)治療周期，評(píng)估病情：1例治療結(jié)束5個(gè)月后影像學(xué)檢查新發(fā)病灶出現(xiàn)，考慮復(fù)發(fā)；1例達(dá)到非常好的部分緩解；2例評(píng)估病情穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展；1例完成評(píng)估原發(fā)殘留病灶較前縮小。另有1例完成4個(gè)治療周期，2個(gè)周期后評(píng)估影像學(xué)可見(jiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，4個(gè)治療周期結(jié)束暫未評(píng)估；2例完成3個(gè)治療周期，評(píng)估病情穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展。

2.2 耐受性及不良反應(yīng) ①發(fā)熱：所有患者治療過(guò)程中全程使用布洛芬預(yù)防發(fā)熱。22例接收治療患者第1治療周期中均出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，最高體溫40.0℃，平均熱峰39.0℃，平均持續(xù)時(shí)間約6.75 d，75%的患者持續(xù)時(shí)間＞5天；第2治療周期僅2例患者出現(xiàn)發(fā)熱（1例發(fā)熱7天，熱峰39.6℃；1例第8天發(fā)熱1次，38.3℃）；第3治療周期中僅1例患者出現(xiàn)發(fā)熱（第8天發(fā)熱2次，最高體溫40.3 ℃）。②感染：22例治療患者中，4例（18%）患者出現(xiàn)感染（其中1例經(jīng)血培養(yǎng)檢查診斷為外周血表皮葡萄球菌敗血癥，1例通過(guò)影像學(xué)檢查及臨床癥狀診斷為真菌性肺炎；其余2例經(jīng)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查診斷為下呼吸道感染）。③疼痛：全程服用加巴噴丁及布洛芬減少神經(jīng)疼，且每個(gè)病例前2個(gè)治療周期使用嗎啡預(yù)防減輕疼痛發(fā)生，首次使用均按0.05 mg/kg·h-1速度泵入，每4 h遞減0.005 mg/kg·h-1；第2個(gè)治療周期開(kāi)始嗎啡起始計(jì)量按0.045 mg/kg·h-1速度泵入并每4 h遞減0.005 mg/kg·h-1，其中3例患者第3個(gè)治療周期使用嗎啡，所有患者第4、5治療周期均未使用嗎啡。所有患者均接收面部表情評(píng)分法（FRS-R)進(jìn)行疼痛評(píng)估，9例出現(xiàn)疼痛（占40.9%），其中7例疼痛評(píng)分2分，2例疼痛評(píng)分4分；主要表現(xiàn)腹痛為主，其次為四肢痛、腰背痛；均未發(fā)生嚴(yán)重疼痛不可耐受情況。④過(guò)敏：所有治療患者在所有治療周期中均口服地氯雷他定混懸劑預(yù)防輸注過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，其中2例患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，均表現(xiàn)為皮膚瘙癢、風(fēng)團(tuán)樣皮疹，予以增加地氯雷他定口服頻次后緩解。⑤胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，所有患者全程使用5-羥色胺受體拮抗劑昂丹司瓊預(yù)防嘔吐；11例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，其中腹瀉癥狀明顯，均發(fā)生在方案三治療患者中，考慮與方案三中聯(lián)合化療藥物伊立替康的化療后腹瀉相關(guān)。⑥毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）：共出現(xiàn)2例（9.0%）輕度CLS，表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)熱，四肢及顏面部水腫，少許胸腔積液，予以對(duì)癥處理，停藥后自行緩解。⑦血液血毒性：11例（50%）患者血液學(xué)檢查出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，均發(fā)生在方案三使用患者中，考慮與方案三中聯(lián)合化療藥物的應(yīng)用有關(guān)，其中7例在治療過(guò)程中和治療后1周內(nèi)均成分輸注血小板。⑧其他：2例出現(xiàn)尿頻、尿急癥狀（尿常規(guī)及培養(yǎng)未見(jiàn)感染），停用達(dá)妥昔單抗β后自行緩解。

3 討論

神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，在臨床表現(xiàn)上缺乏特征性，易被漏診，故多數(shù)患兒就診時(shí)已出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。本研究中有20例患者發(fā)生在腎上腺及腹膜后區(qū)，2例患者發(fā)生在縱隔；初診時(shí)候均有轉(zhuǎn)移，2例單部位轉(zhuǎn)移，20例為多部位轉(zhuǎn)移。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種高度異質(zhì)性腫瘤，可表現(xiàn)出不同的染色體突變，如MYCN基因擴(kuò)增、17號(hào)染色體易位、1q缺失等表現(xiàn)，多與神經(jīng)母細(xì)胞瘤高危組相關(guān)；神經(jīng)母細(xì)胞瘤不同危險(xiǎn)度分組治療預(yù)后差別大，其中非高危組預(yù)后較好，高危/復(fù)發(fā)難治患者經(jīng)手術(shù)、化療、放療、自體造血干細(xì)胞移植及維甲酸分化等綜合治療，其預(yù)后仍較差，多數(shù)患者體內(nèi)仍有腫瘤病灶殘留，包括骨髓殘留或者原發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶的殘留[4]；GD-2單抗免疫治療可用于高危及復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒微小殘留病變的深度清除治療。

神經(jīng)節(jié)苷脂糖（GD2）是一種雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗原亞型，在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中幾乎100%高表達(dá)，而在正常組織中的有限表達(dá)，使GD2單抗可適用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的免疫治療；GD-2抗體主要通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性發(fā)揮抗腫瘤作用[5-6]；達(dá)妥昔單抗β可用于＞1歲高危及復(fù)發(fā)/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的治療。本組22例患者在GD-2單抗免疫治療中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱，常發(fā)生在第一個(gè)治療周期，后面治療周期出現(xiàn)發(fā)熱概率及時(shí)間逐漸減少；疼痛主要表現(xiàn)為腹痛，其他疼痛部位可出現(xiàn)在四肢、腰背部等，予以嗎啡處理，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)及疼痛不能耐受情況；本組病例中腹瀉主要發(fā)生在使用方案三的患者中，予以腸道黏膜保護(hù)及補(bǔ)液對(duì)癥處理，未出現(xiàn)嚴(yán)重的水電解質(zhì)紊亂，隨著治療周期的遞進(jìn)，腹瀉次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均在明顯減少，考慮與毛細(xì)血管滲漏有關(guān)；過(guò)敏反應(yīng)及輕度毛細(xì)血管滲漏綜合征均予以相應(yīng)的對(duì)癥處理后能夠緩解，并且停藥后能夠自行恢復(fù)正常。另外骨髓抑制也有較高的發(fā)生率，本組患者中有約50%患者出現(xiàn)明顯骨髓抑制，且在方案三使用患者中發(fā)生率較高，考慮與方案三聯(lián)合化療藥物有關(guān)，但均未對(duì)治療過(guò)程造成影響。本組患者發(fā)生的其他不良反應(yīng)，包括嘔吐、皮疹、感染等，大多數(shù)為輕中度，隨著治療周期的遞進(jìn)，發(fā)生的概率及嚴(yán)重程度逐漸降低[7]。本組病例所有患者均足量接受了GD-2單抗免疫治療累積療程劑量治療。

綜上所述，本研究表明GD-2單抗免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)是暫時(shí)的，在適當(dāng)支持對(duì)癥性治療或暫停輸注后可消失，未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。但由于GD2免疫治療在國(guó)內(nèi)應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，長(zhǎng)期療效及臨床安全性還有待進(jìn)一步隨訪觀察。