益氣活血化痰方聯(lián)合阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化患者的臨床療效

靳琪鵬，郭彥茹，陳 冉，侯文艷，李 慧，章怡祎，王肖龍

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學研究中心分中心，上海 200231； 2.上海中醫(yī)藥大學研究生院，上海 200231； 3.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200231； 4.上海市徐匯區(qū)康健社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海 200231）

慢性炎癥損傷被認為是動脈粥樣硬化病理過程中不可或缺的一環(huán)，其最顯著的病理變化是斑塊的形成［1］。炎癥反應貫穿于動脈粥樣硬化各個環(huán)節(jié)中，早期由血管內皮細胞、血循環(huán)中單核細胞、中膜平滑肌細胞共同參與，隨著巨噬細胞泡沫化，炎癥反應進一步加劇，伴隨血漿脂質蛋白的堆積、氧化等，最終以脂點、脂紋的形成并逐步發(fā)展成為斑塊［2］。他汀類藥物有著顯著降脂作用，是現(xiàn)今調節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊的重要基石，但隨著強化降脂目標的不斷推進，其效果與使用劑量并非呈線性相關關系，加之不良反應發(fā)生，導致其依從性、安全性直線下降［3-4］。中醫(yī)對高脂血癥、動脈粥樣硬化主要是從“痰濁” “瘀毒” 來論治，認為痰之病機演變與高脂血癥引發(fā)的動脈粥樣硬化，繼而導致的心腦血管疾病、后期多臟器功能衰竭等變化規(guī)律一致。本研究考察益氣活血化痰方聯(lián)合阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年10 月23 日至2021 年9 月22 日收治于上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院內科門診的110 例氣虛痰濁血瘀的動脈粥樣硬化患者，隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組55 例，隨訪期間對照組脫落4 例，觀察組脫落3 例，最終分別納入51、52 例，2 組一般資料見表1 ～2，可知差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經上海市臨床研究倫理委員會批準（批號SECCR/2019-49-01）。

表1 2 組年齡、性別比較［例（%）］Tab.1 Comparison of ages and genders between the two groups ［case （%）］

表2 2 組斑塊性質、合并基礎疾病比較（例）Tab.2 Comparison of plaque properties and underlying basic diseases between the two groups （case）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)（頸動脈粥樣硬化） 參照《血管和淺表器官超聲檢查指南》［5］和《中國頭頸部動脈粥樣硬化診治共識》［6］，包括（1） 動脈內膜內表面到中膜平滑肌的厚度≥1.0 mm，即為內中膜增厚；（2） 在動脈內膜檢測到相對內膜表面較突出的病變，同時測量其垂直距離，≥1.5 mm 即為斑塊；（3） 以動脈超聲檢測信號為基準，分為3 種情況，即呈低回聲或等回聲的為軟斑，斑塊淺層為線狀強回聲伴后方聲影的為硬斑，回聲不均勻的為混合斑。

1.2.2 中醫(yī)（氣虛痰濁血瘀證） 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指南原則》［7］和《24 個專業(yè)104 個病種中醫(yī)診療方案·心血管科中醫(yī)診療方案》，主證體倦乏力，形體肥胖，胸部悶脹，心前區(qū)刺痛，走竄疼痛，眩暈，頭重如裹，嘔惡痰涎，肢麻沉重； 次證心悸，失眠，口淡，納呆，心煩不安； 舌淡胖伴有齒痕或舌尖邊有瘀斑瘀點，苔白或白膩，脈弦或弦細。主證≥2 條，次癥≥1 條即可確診。

1.3 納入、排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合“1.2” 項下診斷標準；②年齡18 ～79 歲； ③外周血血清淀粉樣蛋白A（SAA） ≥2 mg/L［8］； ④符合《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版） 》［9］中的高脂血癥診斷標準； ⑤患者基本資料齊全，能堅持服藥、具備隨訪條件； ⑥患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 （1） 有肝功能異常； （2） 對本研究藥物過敏； （3） 有急性心腦血管病變；（4） 有重大創(chuàng)傷或大手術術后； （5） 有急性感染性疾病、自身免疫性疾病、嚴重心肺功能不全。

1.4 治療手段 2 組均進行飲食、運動指導，囑咐戒煙戒酒，通過健康方式合理控制體質量，依據(jù)不同情況合理膳食。

1.4.1 對照組 采用阿托伐他汀鈣片（齊魯制藥集團有限公司，批號H20193143，規(guī)格20 mg/片），每晚1 次，每次20 mg，連續(xù)治療24 周。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎上采用益氣活血化痰方，組方藥材黃芪30 g、瓜蔞15 g、半夏12 g、丹參15 g、虎杖15 g，質量均符合2020 年版《中國藥典》 規(guī)定，由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院門診中藥房提供并統(tǒng)一代煎（每劑2 袋，每袋150 mL），每天2 次，每次150 mL，連續(xù)治療24 周。

1.5 指標檢測 頸動脈斑塊綜合評判包括最大軟斑塊或混合斑塊長度和厚度、Crouse 評分、頸動脈斑塊超聲病理分型、頸動脈斑塊療效等級評價，2組于治療前后分別進行1 次頸動脈多普勒超聲檢測，由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院超聲室工作人員完成，通過頸動脈超聲技術檢查兩側頸動脈，并記錄斑塊性質。

1.5.1 Crouse 評分 參考文獻［10］ 報道，總分為所有斑塊評分之和，無斑塊，為0 分； 只有1 處斑塊，斑塊厚度≤2 mm，為1 分； 2 處有斑塊，斑塊厚度≤2 mm，或1 處有斑塊，斑塊厚度＞2 mm，為2 分； 2 處有斑塊，至少1 處斑塊厚度＞2 mm，為3 分； 2 處有斑塊，斑塊厚度均＞2 mm，為4 分。

1.5.2 中醫(yī)證候評分 治療前后根據(jù)病例納入情況詳實記錄患者癥狀與體征，將其按照中醫(yī)證候評分表如實填寫，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］，根據(jù)臨床癥狀程度分為無（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分）； 舌有齒痕或瘀斑瘀點，苔白膩，脈弦細，按無、有分別計為0、1 分。

1.5.3 血脂指標 包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C） 水平，由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院檢驗科進行檢測。

1.5.4 炎癥因子水平 采用全自動生化分析儀檢測外周血血清淀粉樣蛋白A （SAA） 水平，酶聯(lián)免疫吸附（ELISA） 法檢測白細胞介素-1β （IL-1β）、白細胞介素-6 （IL-6） 水平，由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院檢驗科進行檢測。

1.5.5 單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR） 計算MHR，對動脈粥樣硬化風險程度進行評估。

1.5.6 安全性指標 治療期間及隨訪第12、24 周檢測2 組丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、肌酸激酶水平，并記錄腹痛、腹瀉、肌肉酸痛等不良反應發(fā)生情況。

1.6 療效評價 （1） 顯效，斑塊數(shù)量、體積顯著減小，甚至消失； （2） 有效，斑塊數(shù)量、體積減少； （3） 無效，頸動脈B 超顯示斑塊體積增大，個數(shù)增加，甚至出現(xiàn)潰破出血或嚴重心腦血管事件?？傆行剩剑郏@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

1.7 統(tǒng)計學分析 通過SPSS 25.0 軟件進行處理，計量資料先進行正態(tài)性檢驗、方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布、方差齊性者以（±s） 表示，組內比較采用one-way ANOVA、配對樣本t檢驗； 非正態(tài)分布、方差不齊者以M（P25，P75） 表示，組內比較采用Shapiro-Wilk 檢驗、Wilcoxon 符號秩和檢驗，同時2 組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，而計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2 組臨床療效比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 Crouse 評分 治療后，觀察組Crouse 評分降低（P＜0.05），并比對照組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組Crouse 評分比較［分，M （P25，P75）］Tab.4 Comparison of Crouse scores between the two groups ［score，M （P25，P75）］

2.3 中醫(yī)證候評分 治療后，2 組中醫(yī)證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組中醫(yī)證候評分比較［分，M （P25，P75），±s］Tab.5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups ［score，M （P25，P7 5），±s］

表5 2 組中醫(yī)證候評分比較［分，M （P25，P75），±s］Tab.5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups ［score，M （P25，P7 5），±s］

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別時間胸部悶脹頭重如裹肢麻身重體倦乏力口淡乏味觀察組（n ＝52）治療前4（4，4）4（4，4）4（4，4）4（2，4）2（2，4）治療后2（2，2）*2（2，2）*2（2，2）*2（0，2）*1（0，2）*對照組（n ＝51）治療前4（4，4）4（4，4）4（4，4）2（2，4）2（2，4）治療后4（2，4）*2（2，4）*4（2，4）*2（2，2）2（2，4）組別時間舌邊齒痕或瘀點苔白膩脈弦細總評分觀察組（n ＝52）治療前1（1，1）1（1，1）1（1，1）20.50±2.65治療后1（0，1）*0（0，0）*1（1，1）9.56±2.82*△對照組（n ＝51）治療前1（1，1）1（1，1）1（1，1）20.71±2.77治療后1（1，1）0（0，1）*1（1，1）16.31±1.96*

2.4 血脂指標 治療后，2 組TG、LDL 水平降低（P＜0.05）； 觀察組TC 水平降低（P＜0.05），并比對照組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組血脂指標比較［mmol/L，M （P25，P75）］Tab.6 Comparison of serum lipid indices between the two groups ［mmol/L，M （P25，P75）］

2.5 炎癥因子水平 治療后，觀察組SAA、IL-1β、IL-6 水平及MHR 降低 （P＜0.05），其中SAA、IL-6水平低于對照組（P＜0.05），見表7。

表7 2 組炎癥因子水平比較（±s）Tab.7 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups （±s）

表7 2 組炎癥因子水平比較（±s）Tab.7 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups （±s）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別時間SAA/（mg·L-1）IL-1β/（pg·mL-1）IL-6/（pg·mL-1）MHR觀察組（n ＝52）治療前9.78±1.004.76±0.887.64±1.260.45±0.23治療后5.74±0.61*△3.33±0.30*2.95±0.45*△0.39±0.19*對照組（n ＝51）治療前7.68±0.753.22±0.313.46±0.740.43±0.19治療后8.12±1.192.85±0.193.06±0.880.40±0.19

2.6 安全性指標 2 組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

頸動脈粥樣硬化是全身性動脈粥樣硬化的反映之一，因其與腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化、心血管危險因素的關系而被廣泛認識，當其臨床體征、癥狀明顯時已發(fā)展成中度甚至重度。除此之外，無癥狀頸動脈狹窄被認為是心血管疾病可能性的強有力指標之一，頸動脈多普勒超聲能夠發(fā)揮檢測早期頸動脈粥樣硬化的作用［11］，有著預防認知障礙、降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要作用。在阻斷或逆轉動脈粥樣硬化進程時，可選擇從脂質代謝、不同時期炎癥反應（急性、慢性、殘余） 來干預，以達到治未病之效。

本研究以中醫(yī)理論為指導，從氣虛血瘀痰濁角度入手，采用在《金匱要略》 中瓜蔞薤白半夏湯基礎上加減化裁而成的益氣活血化痰方，旨在化痰降濁、健脾益氣、活血祛瘀解毒。方中黃芪可補諸虛不足，擅補脾胃之氣，兼補元氣，充養(yǎng)后天之能，可通過增強巨噬細胞的吞噬能力達到有效的抗炎作用［12］； 瓜蔞能補肺降氣、寬胸理氣，除脈道之垢膩，潤脈道之瘀滯，以行胸中陽氣，可通過降低炎性因子與改善氧化應激狀態(tài)來減緩動脈粥樣硬化的進展［13］； 半夏可消痰涎，除痰滿，善治一切脾虛之癥，王紅松等［14］發(fā)現(xiàn)半夏白術天麻湯通過調節(jié)ApoE-/-小鼠IL-6 等免疫炎癥因子水平來緩解動脈粥樣硬化； 丹參有養(yǎng)血活血、生新血祛宿血之效，可通過抗炎、調節(jié)脂質代謝、抑制血管平滑肌增殖和遷移來阻斷動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［15］；虎杖功效除熱止煩、破血消瘕、通利月水，可治痰瘀久滯之斑。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，該方可增強高脂血癥、冠心病患者外周血淋巴細胞低密度脂蛋白受體基因表達，對氣虛血瘀痰濁型高脂血癥具有明顯的調脂、抗心肌缺血、緩解心絞痛作用［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組能有效緩解甚至逆轉頸動脈粥樣硬化斑塊，改善中醫(yī)證候評分，提高有效率，表明在血脂代謝中益氣活血化痰方能協(xié)同阿托伐他汀鈣降低血清TG、TC、LDL 水平，減輕脂質在肝內的堆積。

在炎癥因子中，SAA 水平升高被認為是全身炎癥反應的標志，而發(fā)生慢性炎癥時脂肪組織是SAA 主要表達部位［17］。有研究報道，IL-1β 是循環(huán)IL-1 的主要形式，在含有大量該因子的斑塊中其穩(wěn)定性較普通斑塊更差； IL-6 作為經典的促炎因子，被認為是局部炎癥的擴增劑與全身炎癥的誘導劑，能增大炎癥瀑布的級聯(lián)反應［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清SAA、IL-1β、IL-6 水平降低，能更好地減輕、緩解炎癥發(fā)生。另外，MHR 是新型炎性標志物，與心血管疾病預后密切相關，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組該因子水平降低，表明機體內殘余炎癥風險得到控制，心血管事件減少。

綜上所述，益氣活血化痰方聯(lián)合阿托伐他汀鈣能緩解頸動脈粥樣硬化患者臨床癥狀、體征，其機制可能與減輕機體內炎癥反應、糾正脂質代謝紊亂有關，而且安全性較高。但本研究樣本量不足，老年患者較多，并且未進行分層分析，有一定局限性，今后將增加研究層次，以期為相關臨床治療提供可靠依據(jù)。