硬皮病腎危象診治

荀翠平，鐵寧

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種罕見的、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，可引起皮膚和血管系統(tǒng)的纖維化改變，最終影響全身多器官系統(tǒng)[1]。SSc的病理特征是不受控制的膠原沉積和以血管壁增厚及管腔縮窄為特征的廣泛血管病變。SSc的確切發(fā)病機制尚不清楚，自身抗體的產(chǎn)生、淋巴細胞和成纖維細胞激活、血管增生、閉塞性微血管病變及組織纖維化可能起作用[2]。硬皮病腎危象(scleroderma renal crisis，SRC)是SSc危及生命的并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為急性高血壓和急進性腎損傷，影響10%～15%的SSc患者[3]。在進展迅速的彌漫皮膚型SSc患者(11%)比局限皮膚型SSc患者(4%)更常見[3]。SRC可進一步細分為高血壓型和正常血壓型，分別占SRC病例的90%和10%[4]。SRC是SSc的主要死亡原因之一，隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACE-I)的出現(xiàn)，SRC的預(yù)后得到了顯著改善，目前患者1年生存率為70%～82%，5年生存率50%～60%[5-6]。本文綜述近年來關(guān)于硬皮病腎危象的相關(guān)文獻，總結(jié)硬皮病腎危象的臨床特點、風(fēng)險因素及治療進展，以期臨床上提高對硬皮病腎危象的診治水平。

1 SRC的定義及分類

1863年，Auspitz首次報道一例皮膚硬化的年輕鎖匠死于進行性尿毒癥，而當時并不認為兩者之間有關(guān)聯(lián)[7]。隨后有學(xué)者提出用“進行性系統(tǒng)性硬化癥”這個術(shù)語描述皮膚和腎血管的病變。1952年，Moore和Sheehan在描述3例死于尿毒癥的系統(tǒng)性硬化癥患者時，確定了具體的腎臟病變并創(chuàng)造了術(shù)語“硬皮病腎危象”描述這種惡性高血壓和腎功能衰竭[7]。

典型的SRC包括3個特征：(1)急性腎損傷；(2)尿液異?；騼H顯示輕度蛋白尿；(3)突然發(fā)生的中度至重度高血壓，通常伴血漿腎素活性升高[8]。SRC被定義為在SSc病程中新發(fā)的中重度高血壓和/或迅速進展的腎功能損傷；新發(fā)高血壓(高血壓定義為血壓高于140/90 mm Hg或收縮壓升高30 mm Hg以上或舒張壓升高20 mm Hg以上)必須是在之前24 h內(nèi)至少測得過兩次，相隔5 min以上；急性腎損傷定義為：血清肌酐在48 h內(nèi)升高≥26.5 μmol/L(≥0.3 mg/dL)，或7 d內(nèi)血清肌酐增加至基線水平的1.5倍，或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)[9]。

表1總結(jié)了ISRCS(International Scleroderma Renal Crisis Survey)和EUSTAR(European Scleroderma Trials and Research group )專家建議的兩組分類標準[4，10]。上述標準將SRC分為高血壓和正常血壓兩類，也有學(xué)者認為這種分類可能并不合適，因為它忽略了一些特殊病理類型，認為區(qū)分狹義SRC(narrowly defined SRC，nd-SRC)和系統(tǒng)性硬化相關(guān)血栓性微血管病(SSc associated thrombotic microangiopathy，SSc-TMA)是很重要的，而SSc-TMA與既往服用類固醇和預(yù)后不良的相關(guān)性強于nd-SRC[11]。通常，ndSRC最初表現(xiàn)為血壓顯著升高和腎功能惡化，隨后出現(xiàn)輕度血小板減少。相反，SSc TMA首先表現(xiàn)為嚴重的血小板減少，其次是血壓升高和腎功能惡化。在確定適當?shù)闹委煾深A(yù)措施和預(yù)后預(yù)測時，應(yīng)考慮每種病理狀況的參與程度。通過準確評估臨床病程，確定TMA在每位患者中的作用，以及適當選擇治療方法，包括針對SSc-TMA的血漿置換(plasma exchange，PE)或抗補體治療，以及針對nd-SRC的ACEI給藥，可以改善SRC的預(yù)后[11]。

表1 ISRCS和EUSTAR專家建議的分類標準Table 1 Proposed definitions for scleroderma renal crisis

2 SRC的危險因素

許多危險因素可預(yù)測SRC的發(fā)生，識別這些風(fēng)險因素對于早期發(fā)現(xiàn)和及時治療SRC患者至關(guān)重要。據(jù)Steen[12]研究顯示，20%～25%的彌漫皮膚型SSc患者發(fā)展為SRC，而局限皮膚型SSc患者只有1%。多數(shù)專家一致認為，快速進展的皮膚硬化是SRC的主要危險因素之一，大多數(shù)彌漫皮膚型SSc患者在發(fā)病7.5個月至4年時間內(nèi)發(fā)展為SRC[6，13]。大量研究已經(jīng)證實，大劑量糖皮質(zhì)激素是SRC的危險因素[14-15]，其他風(fēng)險因素包括新發(fā)貧血、肌腱摩擦音或心臟事件(如心包積液或充血性心力衰竭)[16-17]。

糖皮質(zhì)激素常用于短期控制SSc的炎癥，但研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的使用會增加SRC的風(fēng)險。高劑量糖皮質(zhì)激素(>30 mg/d)與正常血壓型SRC具有相關(guān)性[18]。在對110例發(fā)生SRC的SSc患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，接受中等劑量糖皮質(zhì)激素(每天15毫克強的松或等效藥物)的患者在治療后6個月內(nèi)發(fā)生SRC的可能性更大[14]。隨后在D-青霉胺臨床試驗的背景下進行的一項研究報告顯示，當潑尼松劑量超過7.5 mg/d時，發(fā)生SRC的風(fēng)險增加[19]。最后，對44項研究和93個病例報告的回顧研究發(fā)現(xiàn)，中到高劑量的糖皮質(zhì)激素(例如，潑尼松15 mg/d)是SRC的一個危險因素[20]。因此，EULAR專家建議使用糖皮質(zhì)激素治療的SSc患者應(yīng)仔細監(jiān)測SRC的發(fā)展。

使用ACEI治療SRC的臨床改善促使人們想將其作為預(yù)防SRC的藥物。在一項回顧性研究中顯示，在SRC發(fā)病前使用ACE-I并沒有帶來有益的效果，相反，顯示出腎功能不良的趨勢[21]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)硬皮病試驗研究組(European Scleroderma Trials and Research group，EUSTAR)數(shù)據(jù)庫最近的一項患者分析顯示，在SRC發(fā)病前對SSc患者使用ACEI增加了SRC的發(fā)生風(fēng)險[22]，進一步分析表明ACEI是SRC患者的獨立危險因素。在一項國際前瞻性隊列研究中，Hudson等[10]研究表明，與未暴露患者相比，在SRC發(fā)病前暴露于ACE-I導(dǎo)致SRC發(fā)病后死亡風(fēng)險增加兩倍以上。人們對這一結(jié)果提出了許多解釋，多數(shù)認為 ACE-I的使用可以掩蓋高血壓的發(fā)病，從而延遲SRC表現(xiàn)或表現(xiàn)為正常血壓型SRC。因此，EULAR專家不支持預(yù)防性使用ACEI降低SRC的發(fā)病風(fēng)險[23]。對于伴有系統(tǒng)性高血壓的SSc患者，使用非ACEI類藥物如鈣通道阻滯劑治療系統(tǒng)性高血壓可能更可取。

一些自身抗體如抗拓撲異構(gòu)酶抗體和抗RNA聚合酶III抗體與SRC有關(guān)。而與局限皮膚型SSc密切相關(guān)的抗著絲?？贵w并不與SRC相關(guān)[6]。研究顯示，在多數(shù)彌漫皮膚型SSc患者中能夠發(fā)現(xiàn)抗拓撲異構(gòu)酶抗體和抗RNA聚合酶III抗體；且與28%～59%的SRC患者相關(guān)[6，24]。澳大利亞的一項研究顯示，在大約16%的硬皮病患者中檢測到了抗RNA聚合酶III抗體，其中20%的患者發(fā)展為SRC[25]?？筊NA聚合酶III抗體有相對更好的生存率，這類患者較少累及肺部，而累及肺部的患者預(yù)后相對更差[24]。意大利一項對46例SSc患者的病例得出結(jié)論，在SRC患者中檢測到抗拓撲異構(gòu)酶抗體的頻率高于抗RNA聚合酶III抗體(65%vs.15%)[26]。在這項研究中顯示，抗拓撲異構(gòu)酶抗體與SRC的延遲發(fā)病和較高的死亡率有關(guān)。

3 SRC的治療與監(jiān)測

SRC是內(nèi)科急癥，ACEI的早期應(yīng)用現(xiàn)已成為一種標準的治療方法，并與良好的預(yù)后相關(guān)[5]。根據(jù)患者對ACEI的反應(yīng)，可能需要增加其他降壓藥物治療，以達到降低血壓的目標。

3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

ACE-I是治療SRC的主要藥物。ACEI通過競爭性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素I不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素II，并能夠減少緩激肽的降解，促使腎血管舒張。Steen等[27]報道，接受ACEI治療的患者1年生存率為76%，而未接受ACE-I治療的患者1年生存率為15%(P<0.001)。最近，兩項回顧性研究分別包括91例和110例SRC患者，其中大部分患者接受ACEI或血管緊張素-1受體阻滯劑(ARBs)治療，其生存率較高(1年時71%～82%，5年時59%～60%，10年時為42%～47%)；43%未接受ACEI治療的患者在SRC發(fā)病后的第一個月內(nèi)死亡[6，21]。盡管患者越來越依賴于RRT，但隨著ACEI的持續(xù)使用，腎功能恢復(fù)和最終停止RRT的可能性增加?；谶@些有利的數(shù)據(jù)，EULAR專家建議在SRC治療中早期應(yīng)用ACEI。

與依那普利相比，短效ACEI具有起效快、作用時間短、60～90 min達到峰值的優(yōu)點，可以快速滴定，而依那普利由于作用時間長(可達36 h)而不常用于急診。對于沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)的高血壓患者(如腦病、視神經(jīng)乳頭水腫)，卡托普利的起始劑量為6.25～12.5 mg，以12.5～25 mg的劑量遞增，每隔4～8 h遞增一次，直到達到目標血壓[28]。卡托普利的最大劑量是300～450 mg/d。對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累跡象的高血壓患者，采用相同的卡托普利劑量遞增方案，并添加靜脈藥物控制血壓快速升高。對于血壓正常的SRC患者，開始給予卡托普利6.25 mg的劑量，如果耐受，在第二次給藥時增加劑量至12.5 mg[28]。進一步的劑量增加必須小心完成，以防止低血壓，并在患者住院期間進行滴定。對于那些血壓在正常范圍內(nèi)但仍高于患者基線的患者，目標是將血壓降低到先前的基線水平。ACEI啟動后即使出現(xiàn)血清肌酐升高也不應(yīng)減少或停止使用ACE-I，肌酐升高是由于SRC而不是ACEI，沒有證據(jù)表明減少ACEI劑量可以改善腎功能。惡性高血壓的及時控制至關(guān)重要，因為預(yù)后在很大程度上取決于持續(xù)腎缺血的及時改善[15]。Woodworth等[29]建議，在血壓初步穩(wěn)定后，應(yīng)在SRC中使用長效ACEI，以避免卡托普利的不良反應(yīng)(皮疹、細胞減少、低血壓風(fēng)險)。

3.2 其他降壓藥物

雖然理論上血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin II receptor blockers，ARB)對SRC有效，但這些藥物還沒有得到充分的評估，療效也不確定。雖然證據(jù)有限，但如果患者高血壓對ACEi無反應(yīng)，一致意見建議將這類藥物作為二線藥物[30](圖1)。由于β受體阻滯劑和利尿劑對已經(jīng)減少的外周血流灌注產(chǎn)生負面影響，因此在治療SRC患者時大多不使用β受體阻滯劑和利尿劑。由于鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)具有擴血管作用，對于雷諾現(xiàn)象有一定的改善，曾是SSc患者首選的降壓藥物，但其平滑肌松弛作用可能引起食管反流、增加誤吸等風(fēng)險，通常被推薦為SRC的三線降壓藥物。

3.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)是由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性肽，是一種有效的血管收縮劑和平滑肌細胞有絲分裂原之一，通過與特定受體亞型ETA(內(nèi)皮素受體A)和ETB(內(nèi)皮素受體B)的相互作用發(fā)揮作用，在肺動脈高壓(pulmonary arteerialhypertension，PAH)的背景下得到了很好的研究[31]；據(jù)報道，ET-1在SRC患者的腎小球、間質(zhì)和血管中過度表達[32]。ETA和ETB在平滑肌和成纖維細胞上的激活都會導(dǎo)致血管收縮，并隨后導(dǎo)致控制基質(zhì)合成的修飾基因(如TGFβ和其他生長因子)的轉(zhuǎn)錄激活，從而導(dǎo)致血管重塑和纖維化[33]。

Penn等[34]研究發(fā)現(xiàn)，SRC患者發(fā)病時的血清ET-1水平與SSc-PAH患者相似，且顯著高于那些沒有PAH或SRC的患者。在同一研究中，通過對27例SRC患者的腎活檢進行分析與評估發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，ET-1在SSc患者腎組織中過度表達；在SRC患者中也發(fā)現(xiàn)ETA和ETB的高表達。在另一項組織學(xué)研究中[32]，對SRC和其他腎病(如典型HUS、抗磷脂綜合征和糖尿病)中ET-1的組織表達進行了評估，作者報告了與所有其他條件相比，ET1在SRC中的過度表達。

在一項針對6例患者的病例研究中，在SRC發(fā)病后6周內(nèi)，將波生坦(雙重ET-a和ET-B拮抗劑)加入ACE-I治療6個月，與單獨使用ACEI治療的患者相比，使用ACEI和波生坦治療的患者總體死亡率相似[34]。兩組患者在停止RRT后腎功能均有改善，波生坦聯(lián)合ACEI組的平均改善程度更大(無統(tǒng)計學(xué)意義)。考慮到這種聯(lián)合治療的安全性，需要更多的研究來評估ERA作為二線或補充治療SRC的療效。

3.4 其他治療

一些研究也證實了經(jīng)典補體途徑激活在SRC發(fā)病機制中的作用。針對這一途徑，有病例報告稱，在難治性病例中使用Eculizumab(依庫麗單抗，一種針對補體C5的人源化單克隆抗體)與ACE-I聯(lián)合治療，結(jié)果顯示部分患者的腎功能恢復(fù)、溶血性貧血和血小板減少改善[35]。自20世紀80年代以來，血漿置換(plasma exchange，PE)被零星地用于某些SSc患者，認為PE可以清除血管收縮介質(zhì)、自身抗體、促炎癥和促纖維化細胞因子、免疫或血漿因子，這些因子可以激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。在40%～50%的SRC患者中，腎損害可發(fā)展為需要腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)的終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)[6，21]。許多患者在SRC發(fā)病后1年內(nèi)可以停止RRT，對于RRT的需求可能只是暫時的。在最近一項對75例SRC患者進行的國際隊列研究中，25%的患者在1年的隨訪中仍在接受RRT。 在法國一項長達26年的多中心回顧性研究中，共有34名SRC患者接受了腎移植[36]?；颊咴诮邮苣I移植前接受RRT治療的平均時間為45個月，移植后1年、3年和5年的患者生存率分別為100%、90.3%和82.5%，3例患者在移植后1、4和57個月時SRC復(fù)發(fā)。

3.5 SRC的監(jiān)測

雖然對SRC沒有明確的預(yù)防措施，但密切監(jiān)測，尤其對高危人群的密切監(jiān)測，是確保早期發(fā)現(xiàn)和治療的關(guān)鍵。應(yīng)采取定期在家中記錄血壓的形式(至少每周兩次)，如果血壓持續(xù)升高超過130 mm Hg，應(yīng)立即就醫(yī)。出現(xiàn)頭痛、視力改變、疲勞或呼吸困難等癥狀時更應(yīng)高度重視，這些策略依賴性于患者的自主性，因此應(yīng)病程早期對患者進行宣教以提高患者的自主性。

4 預(yù)后

在ACEI出現(xiàn)之前，SRC是SSc患者死亡的主要原因，通常發(fā)生在SRC發(fā)病后的1至3個月[37]。SRC患者的5年累積生存率從使用ACEI前的10%增加到使用這些藥物后的65%[5，38]。盡管使用ACEI，SRC仍然是SSc常見的死亡原因之一。據(jù)EUSTAR數(shù)據(jù)庫顯示，SRC的發(fā)生是SSc患者3年死亡率的獨立預(yù)測因子[39]。與不良預(yù)后相關(guān)的因素包括高齡、男性、充血性心力衰竭、血壓控制不佳、糖皮質(zhì)激素暴露、出現(xiàn)血清肌酐水平升高、血壓正常的SRC、SRC發(fā)病前使用ACEI以及需要永久性RRT[10，21]。

綜上，盡管ACEI的出現(xiàn)顯著改善了SRC的預(yù)后，但它仍是SSc的潛在致命并發(fā)癥。臨床醫(yī)生應(yīng)該能夠識別有風(fēng)險的患者，并進行適當監(jiān)測。新發(fā)性貧血、血小板減少、充血性心力衰竭、心律失常、心包積液和快速進行性皮膚增厚都是SRC的潛在預(yù)測因素，此類患者應(yīng)避免使用中到大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素。及時使用ACEi進行治療能有效控制病情，并可能逆轉(zhuǎn)病情進展，避免慢性腎功能衰竭的發(fā)展和過早死亡。