度普利尤單抗誘發(fā)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛一例報告

湯蕊，鄭懷君，李宏

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是以濕疹樣皮疹和劇烈瘙癢為特征的一種慢性炎癥性皮膚病，主要通過局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療，抗組胺藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等治療，但由于療效不佳或耐受性較差，治療效果并不理想[1]。近年來，生物制劑如度普利尤單抗等逐漸開始應(yīng)用于中重度AD治療。度普利尤單抗是一種針對IL-4Rα亞基的全人源單克隆抗體，可抑制IL-4 和IL-13信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而阻斷由這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的Th2型炎癥反應(yīng)[2]。應(yīng)用度普利尤單抗治療后，AD患者皮炎及瘙癢、焦慮等癥狀均得到顯著改善，常見不良反應(yīng)包括結(jié)膜炎、注射部位反應(yīng)和頭痛[3]。近年來，隨著生物制劑應(yīng)用的增加，有病例報告患者在接受度普利尤單抗治療后出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛等罕見不良反應(yīng)[4-10]。本文報告1例特應(yīng)性皮炎患者，接受度普利尤單抗治療后出現(xiàn)關(guān)節(jié)嚴(yán)重疼痛的罕見不良反應(yīng)。

1 病例摘要

1.1 一般資料

患者，女，13歲。因“全身起皮疹3年，加重1個月”于2022年6月25日就診于本科門診?；颊咦杂锥酒つw干燥明顯。于2019年開始反復(fù)出現(xiàn)全身起紅色皮疹，伴瘙癢，皮疹主要累及顏面、眼瞼、頸部、雙側(cè)肘窩、腘窩，面頸部、雙上肢皮疹嚴(yán)重，下肢皮疹較輕，接觸灰塵、貓、狗后加重，曾服用左西替利嗪等多種口服抗組胺藥、外用糠酸莫米松等激素藥膏治療效果不佳。

既往史：過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性哮喘6年，春秋季癥狀重，接觸灰塵、貓、狗后易發(fā)作，運動后哮喘加重，吸入沙丁胺醇、鼻噴丙酸氟替卡松并服用左西替利嗪有效。出生后對牛奶過敏，逐漸出現(xiàn)奇異果、香蕉、黃瓜和紫甘藍(lán)過敏，誘發(fā)口腔過敏綜合征。有抗生素過敏史(具體不詳)。家中無寵物。

家族史：父母濕疹，哥哥過敏性哮喘。

查體：一般情況好，體質(zhì)量60 kg，眼瞼紅腫，球結(jié)膜無充血，鼻黏膜蒼白水腫，雙側(cè)下鼻甲肥大。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。全身皮膚干燥，面部、眼瞼、頸部、雙上肢、肘窩紅斑、斑片，部分融合，抓痕、結(jié)痂明顯，雙下肢散在紅斑、丘疹，EASI評分26。

1.2 實驗室檢查

總IgE 836 kU/L(正?！?0 kU/L)；sIgE篩查：d1(戶塵螨)5級/63.9 kUA/L、d2(粉塵螨)6級/>100 kUA/L、hx2 (塵土、塵螨、蟑螂)6級/>100 kUA/L、e1(貓皮屑)4級/49.4 kUA/L、e5(狗皮屑)2級/2.4 kUA/L、t6(刺柏)4級/17.7 kUA/L、t3(白樺)5級/93.3 kUA/L、tx5 (楊樹、柳樹、榆樹、榛樹)4級/25.7 kUA/L、w6(艾蒿)3級/5.41 kUA/L、wx7(雛菊、蒲公英、車前草、鵝毛草、一枝黃花)3級/5.46 kUA/L，m3(煙曲霉)、m6(交鏈孢霉)、mx2(產(chǎn)黃青霉、多主枝孢、煙曲霉、白色念珠菌、鏈格孢和長蠕孢霉)、i6(蟑螂)、w1(豚草)、w22(葎草)、t11(梧桐)均陰性；fx1(花生、榛子、巴西果、杏仁、椰子)4級/34.6 kUA/L、f1(雞蛋)、f2(牛奶)、f4(小麥)、f10(芝麻)、f24(蝦)、f23(蟹)均陰性(sIgE 0級 <0.35 kUA/L，I級0.35～0.7 kUA/L，II級0.7～3.5 kUA/L，III級3.5～17.5 kUA/L，IV級17.5～50 kUA/L，V級50～100 kUA/L，VI級>100 kUA/L)。

1.3 診斷

根據(jù)患者的病史、過敏性疾病個人史、家族史、過敏原檢測結(jié)果，診斷：(1)特應(yīng)性皮炎(重度)；(2)過敏性鼻炎；(3)過敏性結(jié)膜炎；(4)過敏性哮喘。

1.4 治療與隨診

2022年6月25日予患者度普利尤單抗600 mg皮下注射治療，治療24 h內(nèi)全身皮膚紅斑及瘙癢開始減輕，治療1周時紅斑基本消退、瘙癢緩解，注射后無不良反應(yīng)。2022年7月9日予第二次度普利尤單抗300 mg皮下注射，患者第二次注射前24 h頸部、雙上肢紅斑、瘙癢再次發(fā)作，于注射后第2天時出現(xiàn)嚴(yán)重全身關(guān)節(jié)疼痛，累及全身大小關(guān)節(jié)，包括雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、雙手掌指關(guān)節(jié)、近端遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)，其中左側(cè)肩關(guān)節(jié)、上下肢關(guān)節(jié)疼痛最嚴(yán)重，疼痛VAS評分10分，不能行走，不能活動，甚至不能移動，如廁困難，生活不能自理，先后服用兩次布洛芬200 mg控制癥狀，關(guān)節(jié)嚴(yán)重疼痛持續(xù)3～4 d，此后癥狀逐漸減輕，1周左右關(guān)節(jié)疼痛完全緩解。之后未再用度普利尤單抗治療?；颊咄Ｓ枚绕绽葐慰怪委熀笕杂腥砥ふ铕W，嚴(yán)格避免接觸過敏原并給予口服抗組胺藥、外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑控制癥狀有所減輕。

2 討論

AD是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床以濕疹樣皮疹和劇烈瘙癢為特征，可伴發(fā)過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、哮喘等過敏性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。大量循證醫(yī)學(xué)和真實世界研究結(jié)果顯示度普利尤單抗治療中重度AD療效顯著且安全性良好。

度普利尤單抗治療最常見的不良反應(yīng)是結(jié)膜炎(26.1%)、注射部位反應(yīng)(5.3%)和頭痛(5.5%)[3]。近年來，隨著度普利尤單抗應(yīng)用于AD治療的增加，有個案病例報告AD患者應(yīng)用度普利尤單抗治療后誘發(fā)關(guān)節(jié)疼痛的罕見不良反應(yīng)(表1)[4-10]。全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫VigiBase顯示，真實世界研究中度普利尤單抗的整體不良反應(yīng)發(fā)生率為0.13%，其中關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)麻木、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)腫脹分別占3%，0.03%，0.18%，0.48%[11]。這些患者既往無風(fēng)濕性疾病及肌肉骨骼等相關(guān)病史，在應(yīng)用度普利尤單抗治療AD第4～12周內(nèi)皮疹及瘙癢癥狀均得到顯著改善，但開始治療后16周內(nèi)出現(xiàn)全身多處關(guān)節(jié)疼痛和/或晨僵，導(dǎo)致活動受限，累及膝部、足踝、肩部、肘部、手和手腕的小關(guān)節(jié)等。血清學(xué)檢查包括炎癥標(biāo)志物(紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白)升高/正常、肌酸激酶及自身免疫性疾病指標(biāo)均正常。超聲檢查表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍組織腫脹、滑膜炎、積液、肌腱炎等。

表1 既往報告和本病例度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)疼痛特征

度普利尤單抗通過特異性結(jié)合IL-4Rα，抑制IL-4和IL-13信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷由這些Th2型炎癥因子介導(dǎo)的反應(yīng)，是其應(yīng)用于AD治療的重要機制。但對于其導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛的機制目前尚不清楚，目前報道中提出幾種可能：IL-4水平降低可能會增加Th1型炎癥細(xì)胞因子TNFα和IL-6的水平，度普利尤單抗對于IL-4水平的抑制可能通過增加TNFα及IL-6的水平導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生[4，12]；另有研究表明，IL-4可抑制抗原呈遞細(xì)胞中IL-23的產(chǎn)生，從而抑制Th17介導(dǎo)的炎癥，因此應(yīng)用度普利尤單抗阻斷IL-4信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)可能會誘發(fā)關(guān)節(jié)中Th17炎癥[13]。

在目前的病例報告中，對于關(guān)節(jié)疼痛的治療，通過停用度普利尤單抗、停用度普利尤單抗配合NSAIDs或糖皮質(zhì)激素藥物，部分患者的關(guān)節(jié)疼痛得到改善。其中2例在未停用度普利尤單抗的情況下應(yīng)用NSAIDs類或甲氨蝶呤治療后關(guān)節(jié)疼痛得到部分緩解。本例患者在接受第2次度普利尤單抗治療后第2天出現(xiàn)嚴(yán)重全身關(guān)節(jié)疼痛，不能行走，不能活動，持續(xù)3～4 d，服用NSAIDs后癥狀逐漸減輕，1周左右完全緩解。

本病例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)表明，應(yīng)用度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎16周內(nèi)，患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛的不良反應(yīng)，雖然這種不良反應(yīng)比較少見，但可導(dǎo)致活動受限并嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，需引起醫(yī)務(wù)人員重視。其發(fā)病機制尚不明確，通過停用度普利尤單抗和/或配合NSAIDs或糖皮質(zhì)激素等藥物可使癥狀緩解。