超聲技術(shù)在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展

趙陽(yáng)，宋宏萍，肖迎聰

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712046；

2 空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性的身心健康［1］。新輔助化療（NAC）是乳腺癌的一種術(shù)前常規(guī)療法，具有縮小腫瘤體積、治療腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、早期觀察瘤體對(duì)化療方案的敏感性等優(yōu)勢(shì)［2］。NAC 療效可因腫瘤分子亞型的不同而有所不同，達(dá)到平均病理完全緩解（pCR）率為19%［3］。如果不能早期對(duì)NAC 療效進(jìn)行評(píng)估，會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥、病情進(jìn)展及貽誤手術(shù)時(shí)機(jī)，因此早期評(píng)估NAC 療效對(duì)于指導(dǎo)臨床個(gè)體化術(shù)前化療、提高術(shù)后生存率具有重要意義［4］。超聲檢查是利用超聲波的物理特性和人體組織聲學(xué)參數(shù)進(jìn)行成像，結(jié)合解剖學(xué)、病理生理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)等學(xué)科的醫(yī)學(xué)影像檢查技術(shù)。與臨床檢查、乳腺X 線攝影、乳腺磁共振成像（MRI）等評(píng)估NAC 療效的常用檢查方法比較，超聲檢查具有無創(chuàng)、準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)、經(jīng)濟(jì)、便捷等特點(diǎn)。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，不同的超聲新技術(shù)在乳腺癌NAC 療效的評(píng)估方面發(fā)揮著各自優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)就臨床中使用較為廣泛的超聲技術(shù)在乳腺癌NAC 療效評(píng)估中的應(yīng)用展開綜述，以期為乳腺癌患者治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估提供影像學(xué)參考。

1 常規(guī)超聲在乳腺癌NAC療效評(píng)估中的應(yīng)用

作為常規(guī)超聲檢查方法，手持灰階超聲是評(píng)估乳腺癌NAC 療效最基礎(chǔ)也是最常用的方法。研究顯示，超聲評(píng)估乳腺癌NAC 后pCR 在不同腫瘤分子亞型中的診斷效能存在差異，其整體準(zhǔn)確率為89.6%，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.82，可幫助臨床醫(yī)生為患者選擇后續(xù)治療方案提供客觀的影像學(xué)依據(jù)［5］。彩色多普勒超聲主要通過觀察NAC 前后腫瘤內(nèi)部血流的變化情況評(píng)估NAC 療效。乳腺癌是一種富血供腫瘤，腫瘤生長(zhǎng)速度較快，當(dāng)腫瘤體積增大后，壓迫瘤體內(nèi)血管，致血流阻力指數(shù)（RI）增高［6］；而對(duì)乳腺癌NAC敏感的腫瘤，治療后遠(yuǎn)端微血管閉塞、新生血管被破壞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡及縮小［7］。研究表明，NAC 有效者收縮期峰值血流速度（PSV）及RI 降低，彩色多普勒超聲檢查在預(yù)測(cè)乳腺癌NAC反應(yīng)方面可發(fā)揮一定價(jià)值［8］。但部分腫瘤化療后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、間質(zhì)水腫、纖維化或膠原化，使得腫塊形態(tài)更加不規(guī)則且病灶與正常組織界限更模糊，由于手持灰階超聲視野小、操作者依賴性大、可重復(fù)性差致無法標(biāo)準(zhǔn)化且精確地評(píng)估腫瘤大小變化。

2 彈性成像在乳腺癌NAC療效評(píng)估中的應(yīng)用

應(yīng)變彈性成像（SE）及剪切波彈性成像（SWE）是兩種臨床常用的超聲彈性成像方式，SE 通過比較外力加壓時(shí)成像區(qū)內(nèi)不同組織的形變程度，生成反映組織相對(duì)硬度的圖像；SWE 是一種通過測(cè)量組織彈性數(shù)值來判斷組織硬度的新興成像技術(shù)。

既往研究表明，腫瘤硬度變化與NAC 反應(yīng)之間有良好相關(guān)性［9］。腫瘤細(xì)胞在NAC 后變性壞死，腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，組織硬度發(fā)生改變［10］。研究顯示，彈性成像評(píng)估腫塊硬度具有預(yù)測(cè)NAC 療效的潛力，硬度小的腫塊更可能在NAC 后達(dá)到pCR［11］。有研究采用SE 對(duì)92例乳腺癌患者的NAC 療效進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)SE 預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 后pCR 的敏感度為84%，特異度為85%，受試者工作特征AUC 為0.81，提示SE能以測(cè)量腫瘤硬度的特性，較準(zhǔn)確地評(píng)估乳腺癌患者NAC 后的療效［12］。GU 等［13］前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SWE 有助于準(zhǔn)確評(píng)估和早期預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC 的反應(yīng)，對(duì)于乳腺雌激素受體陽(yáng)性腫瘤，結(jié)合細(xì)胞核增殖指數(shù)可以提高SWE 的預(yù)測(cè)能力。該研究還表明，SWE 的質(zhì)量特征頻率是預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 后達(dá)到pCR 的新型標(biāo)志物，SWE 可以作為乳腺癌NAC 療效評(píng)價(jià)的一種方法。雖然彈性成像有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是其對(duì)操作者要求較高，尤其是在操作時(shí)施加力度方面。

3 超聲造影（CEUS）在乳腺癌NAC 療效評(píng)估中的應(yīng)用

乳腺癌是血管依賴性腫瘤，CEUS 可以通過觀察乳腺癌NAC 后血流微循環(huán)變化評(píng)估NAC 療效。使用CEUS 可以在腫瘤形態(tài)變化之前顯示病灶內(nèi)血流變化情況。一項(xiàng)關(guān)于CEUS 定量參數(shù)的研究表明，乳腺癌NAC 后CEUS 的定量參數(shù)峰值強(qiáng)度（PI）下降，達(dá)峰時(shí)間（TTP）增加，CEUS 的定量參數(shù)與乳腺癌NAC 預(yù)后有關(guān)［14］。AMIOKA 等［15］對(duì)完成了4個(gè)周期NAC 后的63 名乳腺癌患者進(jìn)行了CEUS 評(píng)估，結(jié)果顯示PI 對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌患者pCR 具有較高的準(zhǔn)確率，其對(duì)pCR 預(yù)測(cè)的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為95.7%、77.5%及84.1%。此外，CEUS 預(yù)測(cè)乳腺癌患者pCR 的敏感度高于MRI、特異度高于正電子發(fā)射斷層、準(zhǔn)確度高于X 線計(jì)算機(jī)斷層掃描。近期有研究發(fā)現(xiàn)，完成乳腺癌NAC 第2 個(gè)周期后可能是使用CEUS 評(píng)估局部晚期乳腺癌（LABC）NAC 療效的最佳時(shí)間，通過觀察CEUS 定量參數(shù)PI、TTP 及平均通過時(shí)間（MTT）的變化有助于評(píng)估LABC 患者對(duì)NAC 的反應(yīng)［16］。使用CEUS 定量參數(shù)作為客觀數(shù)據(jù)來評(píng)估NAC療效，可以客觀反映NAC后腫瘤新生血管和微血管的減少情況，從而有助于區(qū)分乳腺癌NAC的應(yīng)答者及無應(yīng)答者。

此外，對(duì)于NAC 后腋窩淋巴結(jié)的評(píng)估，有研究發(fā)現(xiàn)CEUS 檢查相關(guān)參數(shù)、淋巴結(jié)髓質(zhì)和淋巴結(jié)長(zhǎng)寬比是NAC 后預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)pCR 的獨(dú)立影響因素。這三個(gè)影像學(xué)特征聯(lián)合預(yù)測(cè)患者淋巴結(jié)pCR狀態(tài)的受試者工作特征AUC 為0.882，準(zhǔn)確度為78.1%，提示CEUS技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)超聲檢查可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)乳腺癌患者在NAC 后的腋窩淋巴結(jié)狀況［17］。CEUS 相對(duì)于MRI 檢查，其造影劑無腎臟毒性，安全性高，且檢查費(fèi)用較低，操作簡(jiǎn)便，可重復(fù)性好，有望成為常規(guī)監(jiān)測(cè)乳腺癌NAC 療效的新型影像學(xué)手段。

4 自動(dòng)乳腺超聲（ABUS）在乳腺癌NAC 療效評(píng)估中的應(yīng)用

ABUS 是一種新型高分辨率乳腺三維超聲成像技術(shù)，其具有圖像標(biāo)準(zhǔn)化、可重復(fù)性強(qiáng)、操作者依賴性低、可冠狀面成像等優(yōu)勢(shì)，可從三維角度多層面觀察乳腺結(jié)構(gòu)［18］。ABUS 通過三維重建可獲取腫瘤表面積、體積及與周圍組織關(guān)系等，可明顯提高乳腺癌NAC療效評(píng)估的準(zhǔn)確性。

既往研究顯示，ABUS 預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 后pCR狀況的受試者工作特征AUC 為0.890，是評(píng)價(jià)乳腺癌NAC 療效的有效手段［19］。多項(xiàng)研究表明，ABUS與乳腺M(fèi)RI 在乳腺癌NAC 療效的早期評(píng)估中一致性良好，顯示出較高的特異度、敏感度及診斷準(zhǔn)確率，其評(píng)估價(jià)值高于手持探頭超聲［20-22］。另有研究發(fā)現(xiàn)，ABUS 與MRI 在測(cè)量腫瘤體積變化來評(píng)估乳腺癌患者NAC 期間腫瘤反應(yīng)方面具有良好的相關(guān)性，且患者對(duì)ABUS 的感受滿意度（93%）高于乳腺M(fèi)RI（12%）［23］。ABUS 不僅克服了手持探頭超聲的局限性，而且允許重建3D圖像及腫瘤大小和體積的測(cè)量，ABUS 比MRI 耗時(shí)少、費(fèi)用低，且不需要注射造影劑，可作為中低收入國(guó)家評(píng)估乳腺腫瘤對(duì)NAC反應(yīng)的方法［24］。但是NAC 后部分腫瘤的退縮方式呈異質(zhì)性，尤其是非中心性退縮和纖維間質(zhì)的存在，常導(dǎo)致癌灶邊界不易界定，可能影響ABUS 評(píng)估的準(zhǔn)確性［25］。

5 基于超聲影像組學(xué)的深度學(xué)習(xí)（DLR）在乳腺癌NAC療效評(píng)估中的應(yīng)用

人工智能技術(shù)和超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，為超聲影像組學(xué)聯(lián)合人工智能技術(shù)在臨床上的應(yīng)用提供了技術(shù)支持。DLR 可以從影像圖像中提取高維放射學(xué)特征，能夠捕捉到肉眼無法獲得的腫瘤更詳細(xì)特征，從而更全面地評(píng)價(jià)乳腺腫瘤［26］。

目前，DLR 已被應(yīng)用于NAC 療效評(píng)估中。DLR列線圖（DLRN）可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)LABC 患者NAC 后pCR 狀態(tài)，其在驗(yàn)證隊(duì)列中的受試者工作特征AUC為0.940，DLRN 表現(xiàn)優(yōu)于臨床預(yù)測(cè)模型、單一放射學(xué)特征預(yù)測(cè)模型及兩位專家對(duì)受試者pCR 的預(yù)測(cè)。同時(shí)，DLRN 對(duì)于不同乳腺癌亞型的NAC 療效預(yù)測(cè)也取得了良好表現(xiàn)。這提示基于超聲的DLRN 對(duì)NAC 后LABC 患者pCR 有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可為個(gè)體化治療提供有價(jià)值的信息［27］。另有研究在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的超聲圖像基礎(chǔ)上建立了兩種DLR 模型（DLR-2、DLR-4），用于預(yù)測(cè)乳腺腫瘤在第二、四療程N(yùn)AC 后的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)模型都具有良好的表現(xiàn)，DLR-2 的受試者工作特征AUC 為0.812，DLR-4 的受試者工作特征AUC 為0.937。同時(shí)，在21 例無反應(yīng)乳腺癌患者中，有19例被深度學(xué)習(xí)放射組學(xué)管道（DLRP）正確診斷，提示DLRP 可以在早期有效評(píng)估乳腺癌NAC 反應(yīng)［28］。近期有研究提出了兩種基于NAC 前和NAC 后超聲圖像的DLRN 模型，用于獨(dú)立預(yù)測(cè)NAC 后腫瘤和腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)。在驗(yàn)證和測(cè)試隊(duì)列中，DLRN 預(yù)測(cè)pCR 狀態(tài)的受試者工作特征AUC 分別為0.903 及0.896，靈敏度分別為91.2%及75.0%；DLRN 預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征AUC 分別為0.853 和0.863，特異度分別為82.0%和81.8%，陰性預(yù)測(cè)值分別為81.3%和87.2%。同時(shí)，基于不同的乳腺癌亞型，兩種DLRN模型也均取得了滿意的預(yù)測(cè)效能。該研究結(jié)果顯示，DLRN 模型在預(yù)測(cè)腫瘤狀態(tài)和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)方面表現(xiàn)優(yōu)于臨床模型，提示使用DLRN 模型從超聲圖像中提取特征的可行性，通過分別預(yù)測(cè)腫瘤和腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)，可以更全面地評(píng)估乳腺癌患者NAC 療效［29］。但是，目前DLRN 模型還無法應(yīng)用于臨床，尚需在更大樣本量且多中心的臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，NAC 目前已廣泛用于乳腺癌的術(shù)前治療，其療效的早期評(píng)估對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。常規(guī)超聲、彈性成像、CEUS、ABUS、DLR 等超聲技術(shù)被應(yīng)用到乳腺癌NAC 療效評(píng)估的臨床工作中，有助于臨床醫(yī)生為乳腺癌患者選擇個(gè)體化治療方案、及時(shí)調(diào)整治療策略、減輕患者化療不良反應(yīng)并改善患者預(yù)后。如何更好地評(píng)估乳腺癌NAC 的腫瘤反應(yīng)，目前尚缺乏共識(shí)的實(shí)踐指南。未來可通過常規(guī)超聲、彈性成像、ABUS 及DLR 等技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用來監(jiān)測(cè)腫瘤的形態(tài)學(xué)和功能變化，以幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估乳腺癌NAC療效。