麻醉藥物調(diào)控鐵死亡抑制肝臟缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

馮之皓，鮑云霏，李建玲

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，河北承德 067000

在肝移植、復(fù)雜肝切除術(shù)等肝臟外科手術(shù)中，肝臟血流被暫時(shí)阻斷，會(huì)不可避免地造成肝組織的損傷。這種損傷如果在血供恢復(fù)后仍不能恢復(fù)，將進(jìn)一步促進(jìn)肝臟缺血再灌注損傷（HIRI），進(jìn)而提高患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率及病死率［1］。HIRI是一個(gè)極復(fù)雜的病理生理過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、線粒體損傷、鈣離子超載、鐵死亡等，但目前仍然沒(méi)有形成統(tǒng)一的定論，且有許多機(jī)制如鐵死亡的研究尚不完善。鐵死亡是一種鐵依賴性的新型的細(xì)胞程序性死亡方式，越來(lái)越多的證據(jù)表明其在諸多器官如心臟、腎臟的缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用［2-3］。對(duì)于肝移植等肝臟外科手術(shù)來(lái)說(shuō)，麻醉是不可或缺的，選擇合適、安全的麻醉方法及藥物至關(guān)重要。研究表明，一些麻醉藥物如舒芬太尼、丙泊酚等對(duì)HIRI及其過(guò)程中引起的鐵死亡有一定程度的抑制作用，但其機(jī)制尚不完全明確。現(xiàn)就麻醉藥物調(diào)控鐵死亡抑制HIRI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為肝臟手術(shù)的麻醉方式及麻醉藥物的選擇提供理論依據(jù)。

1 靜脈麻醉藥調(diào)控鐵死亡抑制HIRI

1.1 鎮(zhèn)靜類靜脈麻醉藥 一些鎮(zhèn)靜類的靜脈麻醉藥物比如丙泊酚、右美托咪定、依托咪酯等，不但能在術(shù)中起到很好的麻醉維持效果，而且能夠通過(guò)抑制鐵死亡對(duì)HIRI 發(fā)揮保護(hù)作用。丙泊酚是臨床上常用的脂溶性靜脈麻醉藥，其不僅具有麻醉功能還具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化等作用，而脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的重要發(fā)生機(jī)制［4］。有研究表明，丙泊酚對(duì)一些臟器缺血再灌注損傷中的鐵死亡具有抑制作用。p53是一個(gè)重要的抑癌基因，對(duì)鐵死亡具有一定的調(diào)節(jié)作用，可提高細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感度［5］。AKT 是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，在HIRI 中發(fā)揮重要作用［6］。此外，AKT 還可介導(dǎo)p53 的降解，對(duì)其起到抑制作用［7］。有文獻(xiàn)報(bào)道，丙泊酚能夠減少缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和促炎因子的分泌，其機(jī)制與激活A(yù)KT/p53 信號(hào)通路有關(guān)［8］。李勝?gòu)?qiáng)［9］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)丙泊酚預(yù)處理的大鼠與缺血再灌注損傷模型組大鼠比較，血清丙二醛及鐵含量降低，心肌缺血再灌注損傷減輕，且這種保護(hù)機(jī)制與AKT/p53 軸相關(guān)。既然丙泊酚可通過(guò)AKT/p53 軸減輕肝臟、心臟缺血再灌注損傷，且其對(duì)心肌缺血再灌注損傷引起的鐵死亡有抑制作用，我們推測(cè)丙泊酚可能也可通過(guò)抑制鐵死亡對(duì)HIRI 起到干預(yù)作用。Nrf2 是一種轉(zhuǎn)錄因子，主要負(fù)責(zé)增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的危害，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵代謝的功能［10］。有報(bào)道稱，Nrf2 信號(hào)通路對(duì)HIRI 具有抑制作用［11］。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（Gpx4）是判斷細(xì)胞鐵死亡的指標(biāo)之一，由Gpx4失活而引起的鐵死亡被認(rèn)為在HIRI 中發(fā)揮重要作用［12］。谷胱甘肽（GSH）是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，可通過(guò)GSH 過(guò)氧化物酶清除脂質(zhì)過(guò)氧化物，抑制鐵死亡的發(fā)生。FAN 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與腦缺血再灌注損傷（CIRI）小鼠比較，丙泊酚預(yù)處理的CIRI 小鼠Gpx4、GSH 表達(dá)升高，線粒體膜密度升高，提示丙泊酚對(duì)小鼠CIRI 鐵死亡具有抑制作用，且這種抑制作用與Nrf2/Gpx4軸相關(guān)。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)一些重要器官如心臟、肝臟具有保護(hù)作用［14-15］。SLC7A11 是特異性的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。SLC7A11的下調(diào)可通過(guò)抑制半胱氨酸代謝通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平降低和GSH 生物合成耗竭，間接抑制Gpx4 的活性，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積，最終誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。YU等［16］研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可緩解心肌細(xì)胞線粒體功能障礙，降低活性氧水平并調(diào)節(jié)Gpx4、鐵蛋白重鏈及環(huán)氧化酶2 等鐵死亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制鐵死亡并對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到抑制作用，且這種抑制作用與激活SLC7A11/Gpx4 信號(hào)通路相關(guān)。胡淼等［17］研究證明，右美托咪定能夠通過(guò)抑制鐵死亡減輕小鼠CIRI 帶來(lái)的臟器損害。由上可見(jiàn)，右美托咪定可能通過(guò)抑制鐵死亡對(duì)HIRI起到抑制作用。

依托咪酯屬于非巴比妥類麻醉藥物，作為一種短效麻醉藥應(yīng)用于靜脈全身麻醉。有研究表明，依托咪酯對(duì)心臟、HIRI 均具有保護(hù)作用［18］。張東博等［19］的動(dòng)物研究顯示，依托咪酯可通過(guò)降低肝細(xì)胞凋亡率發(fā)揮對(duì)HIRI 的保護(hù)作用；LV 等［20］通過(guò)構(gòu)建大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)依托咪酯預(yù)處理可減輕缺血再灌注損傷引起的心肌纖維化及炎癥，并通過(guò)Nrf2 通路抑制鐵死亡，減輕心肌缺血再灌注損傷。

1.2 鎮(zhèn)痛類靜脈麻醉藥 阿片受體類藥物包括嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等，在臨床中應(yīng)用廣泛，主要作用為鎮(zhèn)痛。既往研究表明，瑞芬太尼及嗎啡能夠通過(guò)升高誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)或降低核因子κB 表達(dá)來(lái)減輕小鼠HIRI［21］。缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）是細(xì)胞和全身對(duì)缺氧穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，可介導(dǎo)脂質(zhì)代謝提高細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性［22］。有文獻(xiàn)報(bào)道，激活μ阿片受體可使缺氧/復(fù)氧肝細(xì)胞中HIF-1α 表達(dá)水平降低［23］，推測(cè)μ阿片受體可能通過(guò)降低HIF-1α 表達(dá)水平對(duì)缺血再灌注損傷肝細(xì)胞的鐵死亡起到保護(hù)作用。lncRNA KCNQ1OT1 是HIRI 潛在的治療靶點(diǎn)，其機(jī)制可能為調(diào)控細(xì)胞中HIF-1α 表達(dá)水平升高［22］。ZOU 等［24］通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼可抑制HIRI 中的鐵死亡，進(jìn)而改善HIRI引起的組織損傷，同時(shí)降低HIF-1α和lncRNA KCNQ1OT1 在HIRI 中的表達(dá)，進(jìn)一步提示舒芬太尼是通過(guò)HIF-1α/KCNQ1OT1 軸抑制HIRI引起的鐵死亡。以上結(jié)果提示，不僅限于舒芬太尼，其他μ阿片受體類的麻醉藥物如瑞芬太尼也可能通過(guò)抑制鐵死亡對(duì)HIRI發(fā)揮干預(yù)作用。

2.1.3 其他靜脈麻醉藥 氯胺酮是一種臨床上常用的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，研究顯示其對(duì)心臟、肝臟等重要臟器的缺血再灌注損傷具有抑制作用，且在肝癌中對(duì)鐵死亡具有一定抑制作用［25］。GUNDOGDU 等［26］通過(guò)構(gòu)建大鼠HIRI 模型發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可通過(guò)降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6 的水平產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，從而減輕HIRI，且這種抗炎作用具有劑量依賴性。有研究指出，氯胺酮通過(guò)降低肝功能指標(biāo)乳酸脫氫酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，減少肝細(xì)胞凋亡及庫(kù)普弗細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)HIRI 起到抑制作用，這種抑制作用是通過(guò)氯胺酮抑制庫(kù)普弗細(xì)胞活化實(shí)現(xiàn)的［27］。

2 吸入麻醉藥調(diào)控鐵死亡抑制HIRI

一些吸入麻醉藥不僅應(yīng)用于術(shù)中麻醉維持，且對(duì)一些臟器缺血再灌注損傷及鐵死亡發(fā)揮抑制作用。既往研究表明，七氟烷、異氟烷及地氟烷能夠通過(guò)抗炎、抗凋亡等途徑減輕HIRI［28-29］。特異性蛋白1（SP1）屬于特異性蛋白/kruppel 樣因子家族，與鐵死亡密切相關(guān)。有研究表明，七氟醚預(yù)處理能夠通過(guò)降低腦組織鐵水平上調(diào)ACSL4及Gpx4，下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TFR1 和FHT1 來(lái)減輕腦組織缺血再灌注損傷，而這種作用與SP1/ACSL4 信號(hào)通路相關(guān)［30］。另有研究指出，七氟烷可提升miR-21-5p 的表達(dá)水平進(jìn)而抑制脊髓缺血再灌注引起的鐵死亡，對(duì)脊髓缺血再灌注損傷起到一定的抑制作用［31］。

3 局部麻醉藥調(diào)控鐵死亡抑制HIRI

局部麻醉藥因起效快的優(yōu)勢(shì)廣泛應(yīng)用于臨床手術(shù)，可通過(guò)硬膜外阻滯等方式應(yīng)用于術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛和抗炎。利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，有研究表明利多卡因可減輕HIRI，而這種作用是通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的［32］。MA 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，利多卡因?qū)Ψ稳毖俟嘧p傷中發(fā)生的鐵死亡具有抑制作用，其機(jī)制可能與p38 MAPK 信號(hào)通路相關(guān)。目前關(guān)于利多卡因與HIRI 關(guān)系的研究尚少，仍需研究與探索。

綜上所述，不同類型麻醉藥物如七氟烷、丙泊酚、右美托咪定、舒芬太尼等均可通過(guò)調(diào)控鐵死亡發(fā)揮對(duì)HIRI 的抑制作用。但目前絕大部分的研究還只是停留在動(dòng)物及細(xì)胞模型階段，尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，因此還需更多可靠的研究數(shù)據(jù)支持。