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    獲得性血友病A的診療新進(jìn)展

    2023-11-22 11:04:20徐圓XuYuan薛峰XueFeng楊仁池YangRenchi
    血栓與止血學(xué) 2023年5期
    關(guān)鍵詞:旁路皮質(zhì)激素單抗

    徐圓(Xu Yuan),薛峰(Xue Feng)*,楊仁池(Yang Renchi)

    1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所),實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室,天津市血液病基因治療研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病基因治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300020;

    2.天津醫(yī)學(xué)健康研究院,天津 301600;

    獲得性血友病A(acquired hemophilia A,AHA)是一種獲得性出血性疾病,由針對(duì)自身凝血因子Ⅷ(coagulation factor Ⅷ,F(xiàn)Ⅷ)的自身抗體導(dǎo)致的。AHA 主要臨床表現(xiàn)是急性出血,高達(dá)69.5%的患者可出現(xiàn)致命或有致殘風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重出血[1]。治療成功的關(guān)鍵在于及時(shí)診斷、及早給予恰當(dāng)?shù)闹委煛⒓皶r(shí)控制出血及清除抗體[2]。近年來,國內(nèi)外有多項(xiàng)注冊(cè)研究結(jié)果發(fā)表,為AHA 的診療提供了新的證據(jù),本文主要就AHA 臨床診斷路徑及止血治療的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),為今后的臨床實(shí)踐提供證據(jù)參考。

    1 AHA發(fā)病率與流行病學(xué)特點(diǎn)

    AHA年發(fā)病率為每百萬人1.5例[3],可發(fā)生于男女各年齡段,發(fā)病率隨著年齡的增長而增加,16歲以下兒童中約為0.045/百萬,85 歲以上人群中約為14.7/百萬[4]。歐洲獲得性血友病登記處(European Acquired Hemophilia Registry,EACH2)的結(jié)果顯示,AHA 診斷時(shí)的中位年齡為73.9 歲,在20 ~40 歲的年齡范圍內(nèi)女性居多,在老年組中男性居多[5]。中國獲得性血友病登記(China Acquired Hemophilia Registry,CARE)研究結(jié)果顯示我國AHA 診斷時(shí)的中位年齡為52歲[5],中位年齡較國外研究中報(bào)道的年輕,這可能與我國年輕患者較老年患者更容易被轉(zhuǎn)診進(jìn)行進(jìn)一步診治有關(guān)。AHA 死亡率很高,在目前登記的數(shù)據(jù)中死亡率從6.7%~38.2%不等[3,5-6],早期報(bào)道死亡率高達(dá)42%,近年來下降至不超過12%,中國CARE研究結(jié)果顯示死亡率為6.7%,出血、繼發(fā)于免疫抑制治療(immunosuppressive therapy,IST)的嚴(yán)重感染以及基礎(chǔ)疾病等是主要的死亡原因。

    2 AHA臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

    2.1 臨床表現(xiàn)

    既往無出血史、無出血性疾病家族史的患者近期出現(xiàn)急性自發(fā)性出血,部分患者出血發(fā)生在侵入性檢查或手術(shù)后。最常見出血部位是皮下(80%),肌肉出血次之(約40%)[7],皮下血腫可以是AHA的首發(fā)表現(xiàn)[8],少數(shù)患者可無出血表現(xiàn)。在產(chǎn)后患者中,軟組織、肌肉和陰道出血是常見臨床表現(xiàn)[7]。FⅧ抗體可經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致新生兒出血[9]。出血的危害程度取決于出血部位和出血量。

    2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

    2021版中國AHA 診療指南推薦對(duì)于疑似AHA的患者通過活化的部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)混合血漿糾正實(shí)驗(yàn)進(jìn)行抑制物篩查,并完善FⅧ活性(factor Ⅷcoagulant activity,F(xiàn)Ⅷ:C)檢測及抑制物定量來確定診斷。明確了APTT 延長的定義:超過當(dāng)天本實(shí)驗(yàn)室正常對(duì)照值10 s 以上,或超過本實(shí)驗(yàn)室正常參考范圍上限[2]。

    2.2.1 APTT 混合血漿糾正試驗(yàn) 因?yàn)锳PTT 糾正試驗(yàn)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),不能單獨(dú)用于確診或排除AHA[10],所以為了盡快確診,需同時(shí)進(jìn)行FⅧ抑制物定量、FⅧ∶C和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant,LA)檢測。

    2.2.2 FⅧ∶C 檢測 FⅧ∶C 在健康人群中為50 ~150 IU/dL,若FⅧ∶C 低于50%提示可能為AHA。同時(shí),需要與獲得性血管性血友病綜合征、血管性血友病和遺傳性血友病A相鑒別。極低的FⅧ:C水平(<1%)與較低的緩解率、較晚實(shí)現(xiàn)緩解及較差的總生存率相關(guān)[11-13]。另外,F(xiàn)Ⅷ:C 水平與出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性,即使是水平稍高的患者也可能發(fā)生嚴(yán)重出血[14]。

    2.2.3 抑制物定量 測定抑制物滴度是AHA 的確診方法。常用的檢測方法為Nijmegen 改良法及Bethesda 法。陽性結(jié)果為抑制物滴度≥0.6 BU/mL。Nijmegen 方法是Bethesda 法基礎(chǔ)上的改良方法,在抑制物滴度較低時(shí)(<1 BU/mL),可以增加特異性及敏感性。檢測前采用熱滅活法滅活血漿中FⅧ,可增加檢測準(zhǔn)確性和敏感性。

    2.3 診斷

    AHA 具有罕見、突發(fā)及出血異質(zhì)性大的特點(diǎn),出現(xiàn)以下情況時(shí)需要考慮AHA的可能:①既往凝血功能正常的患者,尤其是老年人及產(chǎn)后患者,檢測發(fā)現(xiàn)無其他原因解釋的孤立性APTT 延長,并且在有創(chuàng)操作或外傷后發(fā)生較預(yù)期更多的出血、或出現(xiàn)自發(fā)性出血;②術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)孤立性APTT延長,并且無其他原因可以解釋。一些患者沒有出血表現(xiàn),而APTT延長可能是AHA的唯一跡象[8]。

    由于AHA發(fā)病的罕見性及突然性,患者首診科室往往不是血液科[8],缺乏對(duì)AHA 的認(rèn)知導(dǎo)致無法及時(shí)診斷和治療[14]。EACH2登記顯示1/3的患者存在明顯的診斷延遲,22%的患者在首次出血后1 個(gè)月診斷AHA,11.1%的患者診斷時(shí)間超過1 個(gè)月。CARE 研究顯示我國AHA 患者從出血到明確診斷的中位時(shí)間為30 d,46.5%的患者沒有及時(shí)診斷。延遲診斷超過1個(gè)月與出血時(shí)間延長和更高的止血因子需求相關(guān)[15],對(duì)止血治療時(shí)間和免疫抑制治療效果有顯著影響[5]。

    因此,為了提高臨床醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、利于早期診斷和治療,改善患者預(yù)后,2021 版中國AHA 診療指南建立了適合我國的診斷路徑[2,8]。與2020 版國際AHA診療建議診斷路徑對(duì)比(圖1):國際AHA診療建議在高度懷疑AHA 之后以是否有出血作為鑒別,無出血的患者進(jìn)一步完善LA 檢測和發(fā)色底物法檢測FⅧ∶C;確認(rèn)FⅧ缺乏和有出血的患者轉(zhuǎn)診至血液科、通過Bethesda 法或ELISA 檢測FⅧ抗體。若使用重組豬序列抗血友病因子(recombinant porcine FⅧ,rpFⅧ)止血時(shí),檢測抗rpFⅧ抗體。國內(nèi)指南在懷疑AHA 時(shí)通常進(jìn)一步檢測LA,以LA結(jié)果進(jìn)行鑒別,LA 結(jié)果異常者則通過發(fā)色底物法或多稀釋度檢測FⅧ∶C,確認(rèn)FⅧ缺乏及LA 結(jié)果正?;颊咿D(zhuǎn)診血液科,通過Bethesda 法及Nijmegen 改良法確定FⅧ抗體滴度,這些差異原因與國內(nèi)采用發(fā)色底物法檢測FⅧ∶C 開展較少和未開展ELISA方法檢測rpFⅧ抗體有關(guān)。

    圖1 2020年AHA國際診療建議診斷路徑與2021版AHA診療中國指南診斷路徑對(duì)比

    3 治療

    治療的基本原則:治療原發(fā)病及去除誘因,及時(shí)治療出血和預(yù)防復(fù)發(fā),為了盡快清除FⅧ抑制物應(yīng)盡早啟動(dòng)免疫抑制治療。

    3.1 治療原發(fā)病及去除誘因

    大約一半的AHA患者伴有基礎(chǔ)疾病,最常見的是其他自身免疫性疾病和惡性腫瘤[1,16],大約1%~5%的病例中,AHA 是在懷孕期間或分娩后1 年內(nèi)確診的[17]。中國CARE 研究中,5.98%合并有惡性腫瘤,其中73%為實(shí)體腫瘤;12%合并有自身免疫性疾病,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥等;22.5%與妊娠相關(guān)。最近,多個(gè)國家有關(guān)于接種COVID-19 疫苗后被診斷AHA 的病例報(bào)道[18-22]。但是,現(xiàn)有研究不支持COVID-19 疫苗與AHA 發(fā)病率增加相關(guān),需進(jìn)行大規(guī)模多數(shù)據(jù)庫研究,疫苗接種的益處仍然大于風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。積極處理原發(fā)病及誘發(fā)因素,在反復(fù)復(fù)發(fā)或一線及二線治療均無效時(shí),需繼續(xù)查找潛在病因并處理。

    3.2 止血治療

    3.2.1 止血治療的原則 為了預(yù)防嚴(yán)重出血的發(fā)生,確診后應(yīng)立即采取治療措施。避免有創(chuàng)操作和手術(shù)等,如必須進(jìn)行,應(yīng)在有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院或?qū)<抑笇?dǎo)下應(yīng)用旁路途徑藥物預(yù)防性止血治療后完成操作。止血藥物治療首要目標(biāo)是控制患者急性出血,同時(shí)需警惕血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),AHA 出血患者的伴隨疾病和出血時(shí)的行動(dòng)受限是血栓形成的危險(xiǎn)因素[8]。國外指南推薦止血治療一線用藥為旁路途經(jīng)藥物和rpFⅧ,rpFⅧ未在國內(nèi)上市,國內(nèi)指南推薦旁路途經(jīng)藥物rFⅦa 為止血治療的一線治療藥物[8]。

    3.2.2 旁路途經(jīng)止血藥物 旁路途經(jīng)藥物包括活化凝血酶原復(fù)合物(activated prothrombin complex concentrate,APCC)和活化人凝血因子Ⅶ(recombinant activated FⅦ,rFⅦa),rFⅦa、APCC 用法見表1。由于APCC 未在國內(nèi)上市,使用凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex concentrate,PCC)替代APCC。

    ①rFⅦa:國內(nèi)指南中推薦rFⅦa 作為止血一線治療,CARE 研究中[5],rFⅦa 主要作為二線或三線挽救性治療,在對(duì)PCC 初始治療無反應(yīng)的患者、初始FⅧ制劑治療失敗的患者、對(duì)挽救性PCC 治療無效的患者中使用rFⅦa 治療,出血均獲得緩解。中位止血時(shí)間為5 h,明顯優(yōu)于PCC(72 h)和FⅧ制劑(250 h)。一項(xiàng)回顧性分析數(shù)據(jù)顯示,rFⅦa 總有效率為97%,作為一線治療時(shí)(86.6%)的止血療效高于作為二線治療(66.7%),并且用于二線治療時(shí)的較低療效和劑量增加可能使出血更嚴(yán)重,更難以控制,這項(xiàng)研究提示rFⅦa 更適用于一線治療[25]。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了rFⅦa 用于止血治療時(shí)的不良反應(yīng),12項(xiàng)研究中2項(xiàng)報(bào)道了嚴(yán)重不良反應(yīng),發(fā)生率為2.9%和4.5%;其中8 項(xiàng)報(bào)道了血栓栓塞和心血管事件,發(fā)生率為0~2.9%[26]。

    ②PCC:CARE 研究中使用PCC 作為一線治療AHA 時(shí)的有效率為84.6%,在初始FⅧ制劑治療失敗的患者中PCC 作為挽救治療時(shí)的有效率為78.3%[5]。2021 中國AHA 診療指南建議當(dāng)無法使用rFⅦa 時(shí),可使用PCC 止血,劑量一般不超過150 IU·kg-1·d-1,分次使用。

    ③旁路途徑藥物聯(lián)合應(yīng)用:兩種旁路藥物序貫或聯(lián)合使用時(shí),血栓事件的發(fā)生率有所增加[27]。因此,國內(nèi)指南建議在患者出現(xiàn)難以控制的出血且rFⅦa或PCC 效果均不佳,或由于藥物可及性或經(jīng)濟(jì)原因無法持續(xù)應(yīng)用rFⅦa 時(shí),在權(quán)衡血栓風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)后,可謹(jǐn)慎考慮選擇序貫應(yīng)用rFⅦa及PCC[2]。

    3.2.3 rpFⅧ 由于旁路途徑藥物治療期間無法通過實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行監(jiān)測,并且存在血栓風(fēng)險(xiǎn),國外的一線治療選擇中還有rpFⅧ[7],用法見表1。在一項(xiàng)單臂多中心前瞻性研究中[28],100%的患者在使用rpFⅧ24 h 內(nèi)出現(xiàn)陽性治療反應(yīng),rpFⅧ用于一線治療時(shí)有效率為94%,與作為二線治療時(shí)(73%)相比有更高的治療成功率,85.7%的患者最終獲得完全緩解,未出現(xiàn)血栓事件、血小板減少及過敏反應(yīng),未發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。rpFⅧ與旁路途徑藥物的一個(gè)重要區(qū)別是能夠通過監(jiān)測FⅧ:C 水平,調(diào)整治療劑量,從而允許針對(duì)患者給予個(gè)體化的治療。同時(shí)避免FⅧ:C 過度升高導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。一項(xiàng)回顧性分析顯示,在伴有心血管疾病的嚴(yán)重出血患者中,由于血栓風(fēng)險(xiǎn)增加,減少APCC和rFⅦa 的初始劑量被證明是無效的,在這些患者中使用推薦劑量或低于推薦劑量的rpFⅧ治療均有效,且未增加血栓風(fēng)險(xiǎn),有效性和安全性良好[30]。

    3.2.4 FⅧ濃縮劑和1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(1-desamino-8-D-arginine-vasopressin,DDAVP) 急性出血時(shí)FⅧ制劑和DDAVP通常效果不佳或無效,尤其對(duì)于高抑制物滴度(>5 BU/mL)的患者,即使使用大劑量FⅧ制劑也難以有效[14]。國外指南建議DDAVP 可考慮用于低抑制物滴度(<5 BU)時(shí)的輕微出血發(fā)作[7]。2021版中國指南建議僅在患者為低滴度抑制物且無法獲得旁路途徑藥物時(shí)或其療效不佳時(shí)使用大劑量FⅧ止血,如療效不佳,及時(shí)更換其他止血藥物。在無其他選擇且出血輕微時(shí),DDAVP需在謹(jǐn)慎評(píng)估后使用。

    3.2.5 抗纖溶及其他藥物 抗纖溶藥物可作為出血的輔助治療,泌尿系出血患者不建議使用,常用藥物有氨甲環(huán)酸、氨基己酸等。由于抗纖溶藥物與PCC 同時(shí)應(yīng)用時(shí)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加,應(yīng)避免聯(lián)合用藥,如必須同時(shí)使用建議間隔6 h 以上。APCC 與抗纖溶藥物聯(lián)合使用時(shí)未增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[32]。

    艾美賽珠單抗是一種重組人源化、雙特異性單克隆抗體,由于血藥濃度達(dá)峰需要數(shù)周,只能用于預(yù)防出血,不能用于治療急性出血。日本一項(xiàng)前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究評(píng)價(jià)了艾美賽珠單抗在AHA 患者中的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué),在應(yīng)用艾美賽珠單抗之前58.3%的患者發(fā)生了嚴(yán)重出血,在治療期間,所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血,未發(fā)生出血或嚴(yán)重感染所致死亡或任何研究相關(guān)的嚴(yán)重不良事件,沒有實(shí)驗(yàn)室檢查顯示有高凝傾向[33]。此外,還有兩項(xiàng)正在進(jìn)行的評(píng)估艾美賽珠單抗預(yù)防AHA 患者出血療效的臨床試驗(yàn)[34-35]。Engelen MM等[36]回顧性分析7名成人AHA患者使用艾美賽珠單抗止血治療,有效并且未出現(xiàn)新的出血。但目前缺乏大規(guī)模臨床使用數(shù)據(jù)評(píng)估其有效性及安全性。

    3.2.6 止血療效評(píng)估 綜合評(píng)估患者的主訴、癥狀和體征、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平及影像學(xué)改變。在急性出血發(fā)作期間,應(yīng)在短時(shí)間(6 ~12 h)內(nèi)評(píng)估出血部位和嚴(yán)重程度[14]。治療效果和惡化情況的指標(biāo)因出血部位的不同而存在差異,在評(píng)估是否止血或治療是否無效的觀察間隔上也存在差異。有研究建議止血治療完全緩解定義為“在使用止血藥物治療2天后沒有再出血”[37]。

    3.3 抑制物清除

    3.3.1 一般原則 所有患者在確診后應(yīng)立即采取IST 以清除FⅧ抑制物,恢復(fù)FⅧ:C 水平,因?yàn)樵谝种莆锉磺宄埃颊呷匀挥谐鲅娘L(fēng)險(xiǎn)。但是,一些研究顯示高達(dá)37%的患者出現(xiàn)了IST相關(guān)副反應(yīng),如白細(xì)胞減少、嚴(yán)重感染和膿毒血癥、血小板減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的糖尿病和精神疾病,死亡率高達(dá)16%[1,38-39],其中,嚴(yán)重感染是AHA 患者死亡的重要原因。如何獲取快速清除抑制物減少出血和治療相關(guān)副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡至關(guān)重要[6]。

    3.3.2 一線治療 一線治療方法包括糖皮質(zhì)激素單藥(S)、糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺(S/C)、糖皮質(zhì)激素+利妥昔單抗(S/R)[2]。有研究顯示:高抑制物滴度、嚴(yán)重出血和糖皮質(zhì)激素單藥治療與較低的緩解率獨(dú)立相關(guān),糖皮質(zhì)激素單藥治療的完全緩解率(complete response,CR)顯著低于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療,但聯(lián)合治療的感染率和感染導(dǎo)致的死亡率顯著高于單藥治療(表2)[6]。因此必須對(duì)每個(gè)患者仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與收益后選擇合適治療方案,根據(jù)患者IST 療效分為不良組和良好組,不良組:FⅧ∶C<1%或抑制物滴度>20 BU/mL,良好組:FⅧ∶C≥1%且抑制物滴度≤20 BU/mL。根據(jù)分組推薦一線治療方案:良好組給予糖皮質(zhì)激素單藥,不良組給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺[2]。妊娠相關(guān)AHA 的IST 治療首選糖皮質(zhì)激素單藥治療。對(duì)于聯(lián)合治療的患者應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防感染治療[6]。一線治療方案用法見表3。

    表2 IST一線治療方案對(duì)比%

    表3 IST一線治療方案建議[2]

    3.3.3 二線治療及其他治療 在一線治療3 ~5 周后,患者FⅧ:C 較基線值上升不明顯或抑制物滴度下降不明顯時(shí)考慮給予二線治療。不推薦以清除抗體為目的大劑量靜脈注射免疫球蛋白[2]。血漿置換或者免疫吸附法可快速清除血漿中的抑制物并補(bǔ)充FⅧ,可用于難治性出血事件或需要外科干預(yù)等特殊情況,但無法持續(xù)清除抑制物。CD38 單抗是一種用于治療白血病和淋巴瘤等惡性腫瘤的藥物,近來,Liu W 等[40]報(bào)道了4 例對(duì)一線和二線抑制物清除治療無效的AHA 患者在接受CD38 單抗治療后獲得良好的療效并且均未發(fā)生嚴(yán)重感染,為難治性AHA抑制物清除治療提供了新思路。

    3.3.4 治療期間監(jiān)測 為了評(píng)估療效及可能的并發(fā)癥,需每周檢測1 次抑制物滴度、FⅧ:C、血常規(guī)等。由于6%~7%的AHA 患者死亡原因是血栓形成、心梗和中風(fēng),建議對(duì)FⅧ:C已恢復(fù)正常的非出血患者進(jìn)行血栓預(yù)防治療,包括機(jī)械(彈性長襪)和/或藥物血栓預(yù)防[41-42],而由于出血和AHA 診斷而停用之前正在進(jìn)行的抗血小板和/或抗凝治療,應(yīng)限于出血風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期,在出血完全控制和恢復(fù)足夠FⅧ水平后應(yīng)重新開始使用抗血栓藥物。盡量減少可能引起出血的檢查和治療。

    4 總結(jié)

    近年來,國內(nèi)對(duì)AHA診治的研究取得了較大進(jìn)展,診斷路徑和止血治療選擇路徑的建立便于臨床醫(yī)生(尤其是非血液科醫(yī)生)對(duì)疾病做出及時(shí)診斷及治療。迅速控制急性出血,同時(shí)立即采取IST 以清除FⅧ抑制物、提高FⅧ:C,以消除患者出血風(fēng)險(xiǎn),治療期間應(yīng)權(quán)衡治療獲益和相關(guān)副反應(yīng)之間的利弊,制定個(gè)體化治療方案,進(jìn)而改善患者預(yù)后。

    作者貢獻(xiàn)聲明徐圓、薛峰、楊仁池撰寫文章;薛峰、楊仁池負(fù)責(zé)整體設(shè)計(jì)和審閱

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