人工智能在血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用進展

徐艷華（Xu Yanhua），張玉泉（Zhang Yuquan）

南通大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科；南通大學醫(yī)學院，南通 226001；

血栓栓塞性疾病是一種常見的血管疾病，按血栓發(fā)生部位可分為動脈血栓栓塞（arterial thromboembolism，ATE）和靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）。其中，動脈血栓栓塞性疾病又包括動脈缺血發(fā)作、腦卒中、房顫和急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）。靜脈血栓栓塞性疾病包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE）［1］。血栓栓塞性疾病發(fā)病機制復(fù)雜，且具有高隱匿性、高發(fā)病率［2］、高致死率［3-4］等特點，部分病人有效治療后仍可能遺留血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS）［5］，嚴重影響患者生活質(zhì)量。因此，深入研究其發(fā)病機制，及時準確診斷，改進其治療方案具有重要臨床意義。人工智能（artificial intelligence，AI）在血栓栓塞性疾病的發(fā)病機制、風險預(yù)測、輔助診斷、治療等領(lǐng)域逐步應(yīng)用［6］，本文就其應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述。

1 AI發(fā)展歷史及核心技術(shù)

1956 年，以約翰·麥卡錫為代表的科學家在達特茅斯大學研討會上首次提出“人工智能”一詞，并制定了發(fā)展路線和發(fā)展目標［7］。然而，新事物的誕生總是螺旋式上升，波浪式前進，人工智能的發(fā)展亦是如此。自提出后，人工智能先后經(jīng)歷過三次浪潮：符號主義（始于上世紀50年代），連接主義（始于上世紀80 年代），以及深度學習（始于2010 年代）［8-9］。前兩次浪潮都經(jīng)歷過低谷，但是以深度學習為代表的第三次浪潮由于充分利用了大數(shù)據(jù)和云計算等技術(shù)，尤其是最近幾年以生成式AI（ChatGPT 等）為代表的興起，取得了遠超之前的成果［10-11］?？茖W家預(yù)測，人工智能將開啟人類第四次工業(yè)革命的新篇章。

AI 是一門交叉前沿學科，涉及數(shù)學、計算機科學、哲學、認知心理學、信息論［12］。通過識別語音、圖像模仿或類人類大腦功能完成各種任務(wù)，解決一些復(fù)雜問題［13］。實現(xiàn)人工智能的核心技術(shù)包括大數(shù)據(jù)管理和信息挖掘、模式識別、圖像處理和機器學習等。AI 技術(shù)常見研究方法包括統(tǒng)計學習算法和深度學習算法兩大類。統(tǒng)計學習算法包括提取數(shù)據(jù)特征、建立數(shù)學模型、對數(shù)據(jù)進行分類和預(yù)測［14］。常用統(tǒng)計學習算法包括線性回歸、貝葉斯、支持向量機、決策樹、概率圖模型、最大期望算法等。深度學習（deep learning，DL）是機器學習的一個子集，具有強大學習能力，其多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)用于模擬人腦神經(jīng)元，從海量數(shù)據(jù)中獲取有效信息，從而進行數(shù)據(jù)分類和預(yù)測算法。

目前，AI 與臨床數(shù)據(jù)建模相結(jié)合，能為疾病發(fā)展提供快速、簡便、準確、高效的早期篩查、危險因素分析、精確診斷、準確決策和預(yù)后等方法，已在醫(yī)學眾多領(lǐng)域發(fā)揮極其重要的作用。未來，在臨床各領(lǐng)域的深入應(yīng)用也是醫(yī)學發(fā)展的必然趨勢［15-16］。

2 AI在血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用

2.1 AI在VTE風險評估方面的應(yīng)用

傳統(tǒng)VTE 風險評估由醫(yī)護人員根據(jù)患者病情進行人工評估，由于存在主觀因素，假陽性率高且特異度低。胡龍軍、孟巖等人［17-18］基于自然語言對院內(nèi)多元系統(tǒng)數(shù)據(jù)進行結(jié)構(gòu)化處理，通過機器學習方法，綜合已有量表指標，制定了VTE 風險評估模型，結(jié)果顯示VTE 智能評估與輔助決策系統(tǒng)在多方面起到重要作用，例如：提升患者VTE 風險預(yù)警能力、規(guī)范臨床診療行為、降低醫(yī)院VTE 發(fā)生風險、提高醫(yī)院整體管理水平等。朱一新等人［19］將智能VTE 質(zhì)控系統(tǒng)嵌入醫(yī)生工作站，利用新技術(shù)提取病歷中VTE 風險因素并自動計算分值、評估風險和推送防治建議，減少了院內(nèi)VTE 發(fā)生率。高遠等人［20］收集15 856 例骨折手術(shù)患者資料，選擇4 種常用算法構(gòu)建VTE 風險預(yù)測模型，對各VTE 人工智能預(yù)測模型的重要特征分析表明，隨機森林（random forest，RF）模型在創(chuàng)傷患者VTE 風險預(yù)測中的精確度最高，為制訂VTE 預(yù)防策略提供了參考依據(jù)。Wang等人［21］回顧性分析了4 年間接受初次膝關(guān)節(jié)/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者術(shù)后雙下肢靜脈超聲檢查的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，機器學習模型可以幫助預(yù)測膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的風險。

總之，通過系統(tǒng)進行風險評估和預(yù)測，減輕了醫(yī)護人員工作量，更為重要的是能夠達到同質(zhì)性，提高了評估和預(yù)測質(zhì)量。另外，系統(tǒng)早期識別高危患者后指導(dǎo)規(guī)范治療及遠期隨訪管理，能夠降低不良事件發(fā)生率，避免了醫(yī)療資源的浪費。

2.2 AI在血栓影像方面的應(yīng)用

在血栓診斷過程中，MRI、CT、B 超等成像技術(shù)應(yīng)用廣泛。血栓病變部位影像學信息為臨床醫(yī)師提供重要診斷依據(jù)。隨著成像技術(shù)的普及和持續(xù)發(fā)展，大量醫(yī)學圖像需要進行合理高效地管理，正確提取其中可以幫助診斷和治療的有效信息，輔助篩查、診斷和治療，成為研究人員關(guān)注的熱點。AI技術(shù)在圖像識別等領(lǐng)域已經(jīng)達到了媲美人類的水平，將其引入醫(yī)學影像診斷，用于輔助人工診斷具有廣泛的應(yīng)用場景，能夠極大地提高識別準確率和效率。Wang 等人［22］進行了一項薈萃分析，以評估AI 在預(yù)測和診斷靜脈血栓形成中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人工智能能提高靈敏度、特異度和ROC 曲線下面積值，有助于靜脈血栓形成的診斷和預(yù)測，表明人工智能具有重要的臨床價值。

2.2.1 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） MRI 無創(chuàng)并且輻射少，在血栓診斷中備受青睞。而造影劑增強型MRI（contrast-enhanced MRI，CE-MRI）顯示病灶速度快，血栓部位因造影劑填充顯示得更清楚，有研究者建議將CE-MRI 作為VTE標準化影像學檢查［23］。在CE-MRI 中，準確分割血栓，確定血栓的范圍和體積在其診斷和治療中尤其重要。但是，手動描繪血栓體積耗時費力，而且存在一定的主觀性。AI 助力于全自動分割，在自動化方法中，機器學習（machine learning，ML）特別是深度學習，顯示出巨大潛力，一些自動分割方法已應(yīng)用于下肢血管分割［24］。Huang 等人［25］采集58 例患者CE-MRI 切片5 388 張，由兩位經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生使用ITK-SNAP軟件手動勾勒血栓范圍，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）模型提取MRI圖像特征信息，經(jīng)過測試集與訓練集后發(fā)現(xiàn)CNN模型在CE-MRI圖像切片中執(zhí)行分割任務(wù)僅需要1.5 s。Sun等人［26］從三個中心獲得110名受試者圖像，由兩位經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生使用DANTE-SPACE和DANTE-FLASH 兩種不同“黑血”MR技術(shù)，手動繪制每個靜脈血栓輪廓，基于生成對抗網(wǎng)絡(luò)（generative adversarial network，GAN）的深度學習網(wǎng)絡(luò)自動分割靜脈血栓，并與現(xiàn)有的3D U-Net、V-Net 和Cascade nnU-Net 醫(yī)學圖像分割模型進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GAN 網(wǎng)絡(luò)模型生成的分割結(jié)果與真實世界相吻合。相比于手動描繪血栓，MRI 在AI 輔助下的分割速度更快，可替代性強，有利于臨床醫(yī)生快速客觀地評估DVT。

2.2.2 CT CT 靜脈成像（computed tomography venography，CTV）主要用于下肢主干靜脈或下腔靜脈血栓的診斷。非增強CT（noncontrast computed tomography，NCCT）上高密度動脈征（hyperdense middle cerebral artery sign，HAS）提示急性缺血性卒中患者的大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）有助于識別潛在大血管閉塞患者。Weyland等人［27］將兩名放射科醫(yī)生和人工智能驅(qū)動的算法（Brainomix?）對154 名經(jīng)CT 血管造影（computed tomography angiography，CTA）證實的LVO 患者的CT 影像進行獨立評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)自動估計的血栓長度與基于CTA 的參考標準一致，且證明通過測試軟件自動檢測HAS和估計NCCT上的血栓長度可行性，與經(jīng)驗豐富的神經(jīng)放射科醫(yī)生水平相當。Wang等人［28］回顧了340名伴有腔內(nèi)血栓形成（intraluminal thrombus，ILT）的腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）患者術(shù)前計算機斷層掃描血管造影（CTA）圖像，使用MATLAB 對圖像進行預(yù)處理，ITKSNAP 軟件繪制AAA 和ILT感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），建立深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（deep convolutional neural network，DCNN）。通過訓練和測試，DCNN 模型在測試集中實現(xiàn)了理想的預(yù)測性能，證明DCNN 模型可用作術(shù)前CTA 圖像中腹主動脈血栓全自動分割的有效輔助工具。血栓影像學特征與卒中患者的治療成功率和功能結(jié)局相關(guān)，Mojtahedi 等人［29］使用卒中患者多中心數(shù)據(jù)集，訓練了基于雙模態(tài)U-Net 的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來分割該邊界框內(nèi)的血栓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有加權(quán)和特征融合的雙編碼器U-Net 表現(xiàn)出最佳性能。這些研究結(jié)果表明，通過構(gòu)建模型，AI 可以基于CT影像自動評估和分割血栓、測量血栓長度，成為一種有效輔助工具。

肺栓塞誤診率和漏診率均較高，快速診斷和及時治療至關(guān)重要。胸部CT 肺動脈造影（chest CT pulmonary angiography，CTPA）是PE 診斷的金標準。深度學習使用CTPA 識別PE 有助于優(yōu)先處理危重病例并加快對高?；颊叩脑\斷。Islam 等人［30］比較了使用深度學習方法CTPA 診斷PE 效能，將卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與視覺轉(zhuǎn)換器進行比較，并將自我監(jiān)督學習（self-supervised learning，SSL）與監(jiān)督學習進行對比，然后將遷移學習與從頭開始的訓練進行比較；在測試集，將傳統(tǒng)分類與多實例學習（multiple instance learning，MIL）進行比較，結(jié)果表明，與現(xiàn)有技術(shù)相比，ROC 曲線下的面積（area under Curve，AUC）均增加，表明深度學習方法能顯著提高PE 診斷效能。Ma 等人［31］提出一種兩階段多任務(wù)學習方法識別PE 的存在及其特征，在RSNA-STR 肺栓塞CT 數(shù)據(jù)集上進行訓練，AUC 達到0.93，靈敏度為0.86，特異性為0.85；與放射科醫(yī)生相比，敏感性為0.67～0.87，特異性為0.89～0.99?？梢钥闯?，AI 結(jié)合CTPA，除獲得理想的PE 檢測性能外，還可以預(yù)測PE和現(xiàn)有病例的其他特征，有望應(yīng)用于PE診斷。

抗凝劑是靜脈血栓的治療方法之一，然而，部分患者不能耐受抗凝治療，推薦放置下腔靜脈濾器（inferior vena cava filter，IVCF）以降低肺栓塞的風險。IVCF 是暫時的，IVCF 延遲取出可能導(dǎo)致濾器移位、腔內(nèi)血栓形成、過濾器斷等嚴重并發(fā)癥，不僅如此，這些并發(fā)癥發(fā)生風險隨著停留時間的延長而增加［32-33］。Gomes 等人［34］開發(fā)了一種從CT 掃描切片中分割I(lǐng)VCF 的深度學習模型，該模型在372 個CT掃描切片上訓練的Dice 得分為0.82，將分割模型與CT 掃描標記為IVCF 的預(yù)測有無算法整合，利用分割模型的預(yù)測算法在掃描中檢測IVCF 的準確率為92.22%。這項研究表明，深度學習方法在全自動分割CT圖像上準確定位IVCF快速、有效且穩(wěn)定；從空間上來說，具有較高精確度，可用于準確定位IVCF，能大大減輕放射科醫(yī)生工作負擔。

2.2.3 B 超 下肢血管加壓超聲檢查（compression ultrasound，CUS）具有較高的敏感性和準確性，是目前最常用的診斷下肢靜脈血栓的無創(chuàng)檢查。AI 作為一種新興技術(shù)，能幫助醫(yī)生更快更準確地判讀超聲影像。Kainz 等人［35］用255 名志愿者的超聲視頻訓練深度學習算法，并對來自NHS DVT 診斷診所的53 名前瞻性入組患者和來自德國DVT 診所的30 名前瞻性入組患者的樣本進行評估，與臨床金標準相比，算法DVT 診斷性能在95%CI 范圍內(nèi)的靈敏度（0.82～0.94）、特異性（0.70～0.82）、陽性預(yù)測值（0.65～0.89）和陰性預(yù)測值（0.99～1.00）；另外，為了評估該技術(shù)在醫(yī)療保健中的潛在價值，將此方法加入到DVT 臨床途徑，分析成本發(fā)現(xiàn)可以獲得凈臨床受益。除此之外，構(gòu)建模型后AI能夠協(xié)助進行遠程診斷，縮短診斷時間。隨著通信技術(shù)的不斷發(fā)展，5G 助力遠程超聲，為遠程超聲機器人、多學科會診和院前急救提供技術(shù)支持，可以低延時、高速率、實時動態(tài)傳輸高清影像數(shù)據(jù)以及保證遠程超聲機械臂的高敏感度［36］。2020 年初，新型冠狀病毒感染暴發(fā)的危急時期，通過遠程超聲診斷系統(tǒng)成功評估1 例隔離病房新型冠狀病毒感染患者的肺部炎癥程度及心肺功能，整個操作過程順利，耗時25 min。未來，遠程超聲結(jié)合現(xiàn)代AI 技術(shù)，將進一步推動超聲醫(yī)學的發(fā)展［37］。

2.3 AI在血栓栓塞性疾病藥理研究、醫(yī)藥研發(fā)方面的應(yīng)用

血管壁內(nèi)皮損傷、血液成分異常、血流淤滯是VTE 發(fā)病的基礎(chǔ)。從微觀上來看，血栓形成是在空間和時間上發(fā)生的復(fù)雜的生物過程，是抗凝血因子和血凝塊血流動力學綜合作用的結(jié)果。血小板是血液中的無核細胞，在原發(fā)性止血中起著關(guān)鍵作用，可防止血管損傷導(dǎo)致的失血。在動態(tài)的凝血過程中，血小板結(jié)合并激活膠原蛋白同時釋放自分泌因子，如ADP 和血栓素，而受損血管壁上的組織因子（tissue factor，TF）會導(dǎo)致局部凝血酶的產(chǎn)生。目前VTE 的治療主要包括物理、抗凝、溶栓和放置下腔靜脈濾器。由于凝血動力學和血流影響的個體間差異，選擇最有效的抗凝劑和適當?shù)慕o藥方案仍然是一個復(fù)雜的問題?？焖僭u估患者對抗凝治療的特異性反應(yīng)將有助于臨床決策并確保有效管理凝血患者。基于這些原理，Lu等人［38］模擬特定患者的血栓形成開發(fā)一種模型，該模型準確地預(yù)測了凝塊形態(tài)和動態(tài)變化，此外，針對血小板環(huán)氧合酶-1等受體調(diào)節(jié)劑，準確模擬了TF/膠原蛋白上的凝血，在血流動力學和藥理學條件下對患者進行血栓形成的特異性模擬，有助于評估藥理學選擇并更好預(yù)測血栓。Zhou 等人［39］則提出了一種根據(jù)激動劑類型進行分類的智能方法，它基于流式細胞術(shù)，使用圖像數(shù)據(jù)訓練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能識別和區(qū)分由不同類型的激動劑激活的血小板聚集體細微但可觀察的形態(tài)特征。Bouchnita 等人［40］擴展了先前開發(fā)的模型，使用數(shù)據(jù)集來訓練人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN），探索了抗凝治療下凝血酶生成和血栓形成的時空動態(tài)，快速預(yù)測患者對抗凝治療方案的特異性反應(yīng)，準確度高達96%?？梢钥闯?，AI 技術(shù)可以對病人數(shù)據(jù)進行“元學習”，通過AI挖掘血栓形成背后驅(qū)動因素的信息可以幫助我們更好地了解血栓形成的動態(tài)過程，有望為血栓栓塞性疾病的臨床診斷、藥理學和治療學打開一個全新的窗口。

3 挑戰(zhàn)及展望

3.1 挑戰(zhàn)

AI 作為一把雙刃劍，在真正走向廣泛臨床應(yīng)用的過程中，仍面臨一些問題。其局限性表現(xiàn)在：①編寫算法的工程師可能將個人對于疾病的理解代入算法中，一旦工程師存在理解不足或偏見，結(jié)果將產(chǎn)生偏頗，導(dǎo)致疾病診斷的錯誤［41-42］；②某些算法可能僅適用于特定的數(shù)據(jù)類型，對訓練數(shù)據(jù)進行模型的過度擬合，也會導(dǎo)致模型出現(xiàn)偏移［43-45］；③在自動量化系統(tǒng)中，圖像質(zhì)量、圖像分割錯誤以及功能量化誤差均會影響模型預(yù)測結(jié)果；④醫(yī)療數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊和部分數(shù)據(jù)缺失嚴重、醫(yī)學術(shù)語表述多樣化等導(dǎo)致數(shù)據(jù)匯聚、挖掘和利用困難［46-48］；⑤數(shù)據(jù)共享存在知識產(chǎn)權(quán)和患者隱私等問題，相關(guān)倫理、法律問題尚不明確［49-50］；⑥常規(guī)醫(yī)療過程是面對面的診療，更能體現(xiàn)人文關(guān)懷，目前AI尚不可及［51］。

3.2 展望

盡管存在許多尚未解決的問題，但通過前后出臺的一系列相關(guān)政策，我們?nèi)詰?yīng)該看到AI在血栓栓塞性疾病診療中的光明前景。2017 年7 月，在國務(wù)院《新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃》《關(guān)于促進“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康”發(fā)展的意見》等政策性文件的大力支持下，人工智能已經(jīng)上升到國家戰(zhàn)略層面，旨在構(gòu)筑先發(fā)優(yōu)勢，把握科技革命戰(zhàn)略主動性［8］。我國人口眾多，擁有海量的醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，國家正在籌備醫(yī)學圖像數(shù)據(jù)庫，為以后AI研究和大數(shù)據(jù)分析提供豐富的數(shù)據(jù)資源。此外，隨著醫(yī)學影像AI行業(yè)標準的制定，將促進更多AI 產(chǎn)品轉(zhuǎn)化落地，有望改善常規(guī)診療模式，加快診療進程。

4 小結(jié)

AI 及人所不能及，在血栓栓塞性疾病的風險評估、輔助診斷、藥理研究、藥物研發(fā)中帶來了全新的視角。AI 的智慧從不在于如何超越人類，不管是人還是機器，都是在自我提升和相互學習中成長。面對方興未艾的前景和史無前例的挑戰(zhàn)，我們應(yīng)理性認識、正確面對。ChatGPT 是人工智能領(lǐng)域的里程碑事件，其出現(xiàn)標志著人工智能從理解數(shù)據(jù)到生成數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)了從機器感知到機器創(chuàng)造的飛躍。相信，在ChatGPT的推動下，人工智能技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域中將得到更加廣泛的應(yīng)用，我們也一定能夠不斷地將人工智能技術(shù)新進展應(yīng)用到血栓診療等醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域，不斷譜寫醫(yī)療科技發(fā)展新篇章。

作者貢獻聲明徐艷華負責文獻檢索及全文撰寫；張玉泉負責審校

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突