嚴(yán)重消化道受累的幼年皮肌炎3 例報(bào)告

蘇 徽 宋曉翔 閔 月 程 江 封其華

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（江蘇蘇州 215003）

幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是兒童期發(fā)生的一種慢性自身免疫性炎性肌病，以橫紋肌和皮膚非化膿性炎癥為主要特征[1]，臨床表現(xiàn)為近端肌無力和特征性皮疹，該病也可以累及呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。幼年皮肌炎的胃腸道表現(xiàn)有吞咽困難、胃腸蠕動(dòng)障礙、潰瘍、出血和消化道穿孔等[2]。其中合并嚴(yán)重消化道受累如消化道穿孔、急性胰腺炎的報(bào)道罕見[3]，但可能危及生命。本研究回顧分析3 例幼年皮肌炎合并嚴(yán)重消化道受累患兒的臨床資料和診治經(jīng)過，為提醒臨床醫(yī)師在對幼年皮肌炎的診治過程中，警惕合并消化道受累的可能，以早期識(shí)別、及時(shí)治療、改善預(yù)后。

1 病史資料

例1，患兒，女，發(fā)病年齡4 歲4 個(gè)月，2017 年4月11日因雙眼瞼浮腫半月第1次于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院。查體：雙眼瞼可見淡紫色皮疹，伴浮腫。兩肺呼吸音粗，未及啰音，右小腿非凹陷性腫脹，雙上肢肌力Ⅳ級，雙下肢肌力Ⅲ級。血生化全套示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶164 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶536.8 U/L、肌酸激酶11 979 U/L、乳酸脫氫酶1 392.6 U/L。肌炎抗體示陰性。肌電圖提示肌源性損害電生理表現(xiàn)。雙下肢磁共振成像平掃示左側(cè)股骨屈側(cè)及右側(cè)脛腓近段骨旁肌性水腫。胸部高分辨CT 平掃示右肺中葉少許條索、斑片影。診斷：①幼年皮肌炎；②間質(zhì)性肺病。予大劑量甲基潑尼松龍（10 mg·kg-1·d-1，連續(xù)3天）沖擊序貫甲基潑尼松龍（1.4 mg·kg-1·d-1）口服，并行環(huán)磷酰胺（0.16 g/d，連續(xù)2天）及靜脈注射用人免疫球蛋白（2 g/kg）沖擊治療共8次?；純弘p眼瞼皮疹消退，復(fù)查肌酸激酶下降，好轉(zhuǎn)出院。

確診后9 個(gè)月時(shí)患兒出現(xiàn)臍周及右下腹痛，伴發(fā)熱、嘔吐、腹脹。查體：腸鳴音弱，全腹壓痛，右下腹明顯壓痛，雙上肢、雙下肢近心端肌力Ⅰ級，雙前臂肌力Ⅳ級，雙小腿肌力Ⅱ級。查腹部CT 平掃：①右中下腹結(jié)構(gòu)紊亂，腹腔脂肪間隙模糊，伴周圍少許積液；②胰尾部小斑片樣高密度影；③腹主動(dòng)脈壁鈣化。腹部立位片示左中上腹部數(shù)個(gè)拱形液氣平面（圖1）。外科會(huì)診后考慮闌尾炎，予禁食、抗感染、針對原發(fā)病治療2 周，患兒腹痛緩解。確診后10 個(gè)月患兒四肢肌力下降，反復(fù)吐鮮血、柏油便，監(jiān)測血紅蛋白最低64 g/L，血淀粉酶103.6 U/L，尿淀粉酶 1 670.2 U/L，復(fù)查腹部CT平掃示①右中下腹結(jié)構(gòu)紊亂，腹腔脂肪間隙模糊，伴周圍少許積液，闌尾炎膿腫形成、盆腔膿腫考慮；②胰尾部小班片樣高密度影較前增多，慢性胰腺炎考慮；③腹主動(dòng)脈壁鈣化（圖2）。胃鏡示十二指腸球部潰瘍伴血管裸露，食管炎。巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、乙型肝炎、輸血前常規(guī)、血肥達(dá)、血培養(yǎng)、糞培養(yǎng)等病原體檢測陰性。診斷：①幼年皮肌炎；②消化道出血；③急性闌尾炎；④胰腺炎。轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室，因病情不穩(wěn)定外科無法干預(yù)，予禁食，心電監(jiān)護(hù)，胃腸減壓，甲基潑尼松龍琥珀酸鈉（1 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合環(huán)孢素(3 mg·kg-1·d-1)，美羅培南、氟康唑，生長抑素（3.5 μg·kg-1·h-1）、病毒滅活血漿等治療12 天，患兒消化道出血控制，復(fù)查血紅蛋白130 g/L，血尿淀粉酶、血清脂肪酶正常。但患兒肌力下降，查體四肢近心端肌力I級、雙前臂肌力Ⅲ級、雙小腿肌力I級，考慮癱瘓。確診后11個(gè)月家屬放棄治療，家中死亡。

圖1 腹部正側(cè)位平片（立位）

圖2 腹部CT 平掃

例2，患兒，女，發(fā)病年齡8歲，2018年8月23日因間斷發(fā)熱20 余天，四肢乏力3 天第1 次于我院住院。查體：右側(cè)膝關(guān)節(jié)伸面有一2 cm×3 cm大小潰瘍。四肢肌力Ⅳ級。查血肌酸激酶：26 056 U/L，肌炎抗體，抗Jo-1抗體IgG強(qiáng)陽性(+++)、抗Ro-52抗體IgG 強(qiáng)陽性(+++)。左右股骨+小腿磁共振平掃示雙下肢軟組織彌漫性水腫。診斷：幼年皮肌炎。予大劑量甲基潑尼松龍（15 mg·kg-1·d-1，連續(xù)3天）續(xù)貫甲基潑尼松龍（1.6 mg·kg-1·d-1)靜滴，環(huán)磷酰胺（每次0.3 g·kg-1·d-1，連續(xù)2天）沖擊共8次，靜脈注射用人免疫球蛋白（1 g/kg），血液灌流、血漿置換治療。患兒復(fù)查肌酸激酶較前下降，續(xù)貫嗎替麥考酚酯分散片口服，甲基潑尼松龍片逐漸減量至每天8 mg頓服治療。確診后2年患兒出現(xiàn)呼吸急促伴發(fā)熱，查血肌酸激酶：10 155 U/L。胸部高分辨CT示雙肺間質(zhì)性改變，雙側(cè)少許胸腔積液，右側(cè)為著，兩側(cè)胸膜增厚。肺功能示重度限制性通氣功能障礙。涎液化糖鏈抗原(Krebs Von den Lungen-6，KL-6)：665 U/mL。診斷：①幼年皮肌炎；②間質(zhì)性肺病。予大劑量甲基潑尼松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊，靜脈注射用人免疫球蛋白（1 g/kg）靜滴，續(xù)貫甲基潑尼松龍片（0.8 mg·kg-1·d-1），吡非尼酮、乙酰半胱氨酸口服治療，好轉(zhuǎn)出院。

確診后26個(gè)月患兒有一過性腹部疼痛，自行緩解。查體：腹膨軟，無壓痛及反跳痛，腹部立位片：氣腹，消化道穿孔可能（圖3）。腹部CT示氣腹，消化道穿孔考慮；上腹部腸管結(jié)構(gòu)紊亂；雙腎小結(jié)石可能。糞常規(guī)、糞培養(yǎng)、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、真菌等病原學(xué)檢查陰性?？紤]皮肌炎合并消化道穿孔。予禁食，通氣灌腸，甲基潑尼松龍加量（0.5 mg·kg-1·d-1）靜滴，環(huán)磷酰胺沖擊治療，靜脈注射用人免疫球蛋白（1 g/kg）靜滴?；純簭?fù)查腹部立位片示氣腹較前吸收，后改流質(zhì)飲食，好轉(zhuǎn)出院。定期住院行環(huán)磷酰胺治療6次，并予甲基潑尼松龍片、吡非尼酮口服?；純含F(xiàn)無腹痛，四肢肌力V級，復(fù)查腹部立位片示氣腹吸收。

圖3 腹部正側(cè)位平片（立位）

例3，患兒，女，發(fā)病年齡2 歲7 月，2021 年8 月15 日因發(fā)現(xiàn)面部、手指、肘、踝關(guān)節(jié)皮疹2 月余第1 次于我院住院。查體：Gottron 征陽性，V 領(lǐng)征陽性，眼周、頰部紅斑，四肢肌力Ⅴ級。血肌酸激酶42.7 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71.7 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶111 U/L，乳酸脫氫酶413 U/L。肌炎抗體示抗cN 1 A 抗體示陽性（+）1:100、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA 5）抗體示陽性（+）1:100、抗Ro-52 示陽性（+）。右股骨（大腿）磁共振成像平掃示右側(cè)臀部、大腿、小腿皮下多發(fā)異常信號(hào)。診斷：幼年皮肌炎。予大劑量甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(10 mg·kg-1·d-1，連續(xù)3天)、環(huán)磷酰胺（0.15 g/d，連續(xù)2 天）、靜脈注射用人免疫球蛋白，續(xù)貫甲基潑尼松龍片（1.6 mg·kg-1·d-1）口服?；純翰∏楹棉D(zhuǎn)后出院。確診后1個(gè)月患兒出現(xiàn)呼吸急促，肺部聽診未及啰音。查KL-6：623 U/mL，胸部高分辨率CT 示兩上肺及下葉少許間質(zhì)性改變；右側(cè)少許胸膜增厚。肺功能示中度限制性通氣功能障礙伴小氣道功能受損。診斷：①幼年皮肌炎，②間質(zhì)性肺病。予大劑量甲基潑尼松龍(12 mg·kg-1·d-1，連續(xù)3天)沖擊，環(huán)磷酰胺（0.15 g/d，連續(xù)2天），續(xù)貫甲基潑尼松龍片（1.2 mg·kg-1·d-1）、枸櫞酸托法替布（2.5 mg，bid）、吡非尼酮、復(fù)方磺胺甲噁唑片口服，好轉(zhuǎn)后出院。

確診后2 個(gè)月患兒無發(fā)熱、腹痛、便血、乏力等表現(xiàn)，復(fù)查胸部高分辨率CT 平掃示兩上肺及下葉少許間質(zhì)性改變，較前有所好轉(zhuǎn)；附見腸壁菲薄，腸管積氣明顯，少許氣腹可能。腹部正側(cè)位（立位）示腸內(nèi)容物較多，部分腸郁張。腹部、盆腔CT 平掃示氣腹，腸壁彌漫積氣。巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、真菌、血肥達(dá)、糞培養(yǎng)等病原學(xué)檢查陰性?？紤]皮肌炎合并消化道穿孔。予禁食、灌腸通便保守治療，并繼續(xù)甲基潑尼松龍、枸櫞酸托法替布口服，環(huán)磷酰胺（0.15 mg·kg-1·d-1，連續(xù)2天）沖擊治療。半月后復(fù)查腹部、盆腔CT平掃示腸壁彌漫積氣，較前略好轉(zhuǎn)；氣腹較前基本吸收?；純翰∏楹棉D(zhuǎn)后出院。

2 討論

JDM 是兒童期發(fā)病的自身免疫性疾病，以小血管炎癥為特征，主要累及皮膚和肌肉[4]，以對稱性近端肌無力及特征性皮疹為特點(diǎn)。它也可能涉及胃腸道、心臟、肺、眼睛和神經(jīng)系統(tǒng)。目前，關(guān)于JDM 的診斷仍沿用1975年Bohan和Peter提出的皮肌炎/多肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。近年，兒童關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病研究聯(lián)盟(Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance，CARRA)主張以核磁共振替代有創(chuàng)的肌電圖和骨骼肌活檢，用于JDM 的診斷[6]。CARRA JDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為特征性皮膚表現(xiàn)加以下3 條及3 條以上：①對稱性近端肌無力；②血清骨骼肌酶升高；③肌電圖呈肌源性損害；④肌活檢符合肌炎病理改變；⑤磁共振成像符合肌炎改變。本文例1 臨床表現(xiàn)為雙眼瞼可見淡紫色皮疹、四肢對稱性肌無力，肌酸激酶明顯升高，肌電圖提示肌源性損害電生理表現(xiàn)；例2 臨床表現(xiàn)為右膝關(guān)節(jié)伸面有一潰瘍、四肢對稱性肌無力，肌酸激酶明顯升高，雙下肢磁共振平掃符合肌炎改變；例3臨床表現(xiàn)為Gottron征陽性、V 領(lǐng)征陽性，眼周、頰部紅斑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶升高，右股骨（大腿）磁共振平掃符合肌炎改變。本文3例均符合幼年皮肌炎/多肌炎的診斷。大多數(shù)患兒經(jīng)治療后可達(dá)到完全緩解，但部分患者往往是由于血管炎繼發(fā)的胃腸道穿孔導(dǎo)致死亡。

約22%～37%的JDM 患者有胃腸道受累表現(xiàn)，包括吞咽困難，胃腸動(dòng)力障礙、伴有或不伴有氣腹的腸積氣、潰瘍、出血和消化道穿孔[7-8]。JDM 伴胃腸道穿孔可表現(xiàn)為劇烈腹痛、腹脹、嘔吐、發(fā)熱和便血，腹痛與嚴(yán)重肌肉無力相關(guān)[7]。但早期識(shí)別JDM 合并消化道穿孔非常困難[9]，其臨床癥狀往往不典型且隱匿，尤其是十二指腸腹膜后穿孔無明顯外科急腹癥表現(xiàn)，不能及時(shí)識(shí)別，診斷常被延誤，部分病例發(fā)現(xiàn)穿孔時(shí)已經(jīng)形成包裹或內(nèi)瘺[3]。

本文3例患者均為女性，發(fā)病年齡為2.6～8歲，平均年齡為5.0 歲，合并嚴(yán)重消化道癥狀出現(xiàn)在診斷后2～26個(gè)月（見表1中例1、例2、例3）。JDM患者在病程中的任何時(shí)候都可能發(fā)生消化道穿孔，但早期臨床表現(xiàn)隱匿，正如本文例2和例3無明顯消化道癥狀，經(jīng)過腹部CT 檢查才發(fā)現(xiàn)有消化道穿孔。而例1出現(xiàn)明顯腹痛、便血時(shí)，病情已危重，預(yù)后差。所以如何早期識(shí)別消化道穿孔非常重要。而糞便中無隱血且腹部立位平片正常并不能排除消化道穿孔這潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，通常需要我們密切觀察和定期進(jìn)行腹部CT 來監(jiān)測有無腸壁間質(zhì)積氣、氣腹等表現(xiàn)。另外，急性胰腺炎是JDM患者嚴(yán)重胃腸道表現(xiàn)之一。Besnard等[7]在一項(xiàng)回顧性研究中報(bào)道了近一半的JDM患者患有急性胰腺炎。

表1 幼年皮肌炎合并嚴(yán)重消化道癥狀患兒的臨床資料

經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，已報(bào)道13例幼年型皮肌炎合并嚴(yán)重消化道癥狀[3,10-15]（見表1中例4至例16）。其中，女8例，男5例，發(fā)病年齡1歲8月～14.6歲，平均年齡7.5歲，合并嚴(yán)重消化道癥狀出現(xiàn)在診斷后1～24個(gè)月?；径加谐掷m(xù)或嚴(yán)重腹痛表現(xiàn)，部分伴有發(fā)熱、腹脹、嘔吐、腸鳴音消失表現(xiàn)，其中腸穿孔10例（穿孔部位主要是十二指腸、結(jié)腸），胰腺炎2例。因此在JDM 患兒診治過程中，一旦患兒出現(xiàn)腹痛，特別是持續(xù)性或嚴(yán)重的腹痛，應(yīng)高度懷疑消化道穿孔或胰腺炎，并進(jìn)行影像學(xué)檢查，如增強(qiáng)CT 平掃、消化道血管造影來協(xié)助早期診斷[8,16]。

JDM 合并消化道穿孔的潛在機(jī)制仍不清楚。JDM 相關(guān)的胃腸道血管病變是已知的危險(xiǎn)因素，通常會(huì)導(dǎo)致消化道潰瘍和穿孔[10,15,17-18]。有研究報(bào)道[10,19]皮肌炎患者的穿孔部位顯示慢性血管病變而不是急性血管炎。這種慢性血管病變的特征是多條中小動(dòng)脈變窄或完全閉塞，內(nèi)膜下有泡沫細(xì)胞，纖維黏液樣新生內(nèi)膜擴(kuò)張，管腔明顯受損，巨噬細(xì)胞通過肌層浸潤內(nèi)膜。這種血管病變在重型JDM中很突出，并且與疾病發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重肌肉無力、12個(gè)月時(shí)的低緩解率、胃腸道頻繁受累和高肌病理學(xué)評分[20]相關(guān)。一些研究報(bào)道糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥和甲氨蝶呤是胃腸道潰瘍和穿孔的危險(xiǎn)因素，特別是在治療后1個(gè)月或糖皮質(zhì)激素累積劑量高于1g[19]。但也有研究報(bào)道[3]，在JDM 合并出現(xiàn)消化道癥狀前激素已經(jīng)減到很小劑量，而消化道穿孔診斷后，給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，病情好轉(zhuǎn)。因此，JDM 合并消化道穿孔不完全歸因于藥物因素。另外，抗NXP 2抗體陽性、明顯肌肉缺血提示JDM 預(yù)后不良，尤其是胃腸道受累更多[21-22]。有研究發(fā)現(xiàn)抗NXP 2 陽性JDM 患兒呈現(xiàn)“高肌病、重皮膚、重消化道”的特點(diǎn)[21]，其肌肉及消化道嚴(yán)重受累可能與抗NXP 2 抗體陽性患兒的肌肉缺血性改變更嚴(yán)重及鈣質(zhì)沉著有關(guān)系[23]。臨床上抗NXP 2 抗體陽性JDM 患兒如果原發(fā)病長期不緩解，一旦出現(xiàn)腹痛要警惕消化道穿孔可能。本文例1在確診JDM的9月后出現(xiàn)腹痛、嘔吐、便血等消化道癥狀，經(jīng)過積極治療原發(fā)病及抗感染病情緩解，不久后患兒再次出現(xiàn)肌力下降、消化道出血，行腹部CT、胃鏡檢查排除消化道畸形、腫瘤等相關(guān)疾病，病原學(xué)檢測陰性，排除感染因素，且針對原發(fā)病治療后，消化道出血控制。因此患兒的消化道受累考慮疾病本身活動(dòng)導(dǎo)致的可能大。本文例2、3患兒無明顯消化道癥狀及感染表現(xiàn)，僅影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)消化道穿孔，病原學(xué)相關(guān)檢查陰性，予甲基潑尼松龍、環(huán)磷酰胺等針對原發(fā)病治療后，2例患兒氣腹吸收，故并不支持藥物、感染因素所致，而是支持疾病本身活動(dòng)導(dǎo)致，但是是否是血管炎直接引起穿孔需要進(jìn)一步研究。

關(guān)于JDM 的治療，多采用聯(lián)合治療方案，包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射人免疫球蛋白、生物制劑以及小分子靶向藥物等[1,24-26]。藥物的選擇往往需要綜合臨床表現(xiàn)、肌炎特異性抗體、病理結(jié)果及初步治療的反應(yīng)，在治療過程中不斷調(diào)整[27]。部分患兒疾病活動(dòng)期為2 年，經(jīng)過治療可得到完全緩解，部分患兒可有多次復(fù)發(fā)或呈慢性持續(xù)狀態(tài)，病情可持續(xù)數(shù)年或更久[1]。本文3病例患兒經(jīng)積極治療，2例病情好轉(zhuǎn)，1例死亡。文獻(xiàn)檢索[3,10-15]13例幼年型皮肌炎合并嚴(yán)重消化道癥狀，經(jīng)過原發(fā)病治療、外科干預(yù)治療后，10 例好轉(zhuǎn)或緩解，3 例死亡。在JDM診治過程中，當(dāng)患者出現(xiàn)間歇性腹痛和胃腸道潰瘍時(shí)，應(yīng)更積極地治療原發(fā)病，防止胃腸道穿孔。早期識(shí)別消化道穿孔非常重要，一旦發(fā)生胃腸道穿孔，在治療原發(fā)病同時(shí)，需要積極外科干預(yù)。若原發(fā)病不能得到很好的控制，預(yù)后較差。