兒童非傷寒沙門菌胃腸炎抗感染策略

黃 輝 鄧 莉

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院感染科（北京 100020）

1 非傷寒沙門菌性胃腸炎流行病學(xué)

沙門菌（Salmonella）屬革蘭陰性桿菌，兼性厭氧腸桿菌科，包含腸道沙門菌（Salmonella enterica）與邦戈沙門菌（Salmonella bongori）兩個種，通過3種主要抗原即細(xì)胞壁脂多糖（LSP）的菌體O 抗原、鞭毛H抗原及表面Vi抗原區(qū)分為2 500余個血清型[1]。能夠感染人類的主要是腸道沙門菌種，其中傷寒沙門菌與副傷寒沙門菌感染分別導(dǎo)致傷寒（typhoid fever）與副傷寒（paratyphoid fever），非傷寒沙門菌（nontyphoidalSalmonella，NTS）感染最常引起急性胃腸炎的表現(xiàn)。據(jù)估計(jì)，全球范圍內(nèi)非傷寒沙門菌胃腸炎（nontyphoidalSalmonellagastroenteritis）每年約9 400萬例[2]，大多數(shù)NTS感染發(fā)生在兒童期，尤其是5歲以下兒童[3-4]。

NTS 幾乎都有動物宿主，人類感染常與接觸或食用被污染的水果、肉類制品、家禽、蛋奶制品以及接觸寵物等有關(guān)[5-8]。臨床工作中經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)分離確診的病例僅占實(shí)際感染病例的較少比例，有研究顯示，確診病例大約僅占實(shí)際感染的1/40[9-10]。

2 NTS胃腸炎感染臨床狀態(tài)

2.1 急性胃腸炎

在免疫功能正常的兒童中，NTS 感染最常導(dǎo)致急性胃腸炎癥狀，近年文獻(xiàn)報道中單純急性胃腸炎病例數(shù)占NTS 感染報告病例數(shù)的90%～95%[11-14]，主要發(fā)生在夏季，3歲以下兒童為發(fā)病的主要人群，腹瀉與中-高程度發(fā)熱是最常見癥狀，其他伴隨癥狀有腹痛、嘔吐等，大便性狀多樣，部分患者可出現(xiàn)血性或膿血樣大便，報告發(fā)生率6.6%～60.5%，NTS急性胃腸炎住院的患者中血便的發(fā)生率更高。該病通常具有自限性，發(fā)熱一般持續(xù)2～3 天，腹瀉持續(xù)4～10天。最常見的血清型有腸炎沙門菌、鼠傷寒沙門菌和紐波特沙門菌，我國近年報告的NTS 感染病例分離菌株以鼠傷寒沙門菌多見，重慶地區(qū)2009—2018年間檢出占比79.2%[12]，福州地區(qū)2012—2021年間檢出占比54.7%[11]，浙江地區(qū)2012—2021年間檢出占比36.1%[8]；其次均為腸炎沙門菌。

2.2 并發(fā)侵襲性感染

約1%～7%的NTS 胃腸炎患者可并發(fā)侵襲性感染（invasive nontyphoidalSalmonella，iNTS）[1,13]，存在基礎(chǔ)疾病患者更易發(fā)生。報告病例以5 歲以下兒童多見，血流感染為主，還可能并發(fā)腸外多部位感染，包括泌尿系、關(guān)節(jié)、心臟、長骨等部位[15]。非傷寒沙門菌腦膜炎是一種罕見并發(fā)癥，主要發(fā)生在新生兒及1歲以下嬰兒[16]。腸炎沙門菌和鼠傷寒沙門菌是最常分離到的侵襲性感染血清型，其他血清型包括都柏林沙門菌、豬霍亂沙門菌、魏爾肖沙門菌、嬰兒沙門菌、紐波特沙門菌和海德堡沙門菌等。發(fā)生侵襲性感染的宿主危險因素主要有低齡、免疫抑制狀態(tài)、慢性肝病、異常血紅蛋白病或血細(xì)胞形態(tài)異常等，短期內(nèi)胃腸道屏障功能低下（胃酸抑制、輪狀病毒感染等）也是兒童常見并發(fā)侵襲性感染的高危因素。

2.3 感染后無癥狀攜帶狀態(tài)

短期攜帶狀態(tài)多見于有癥狀的非傷寒沙門菌性胃腸炎患者進(jìn)入恢復(fù)期時，有研究顯示中位排菌時間大約為5 周，且多為間歇性排菌，5 歲以下患兒排菌時間大約為7 周，極少數(shù)患者可間斷排菌長達(dá) 1 年[17]，鼠傷寒沙門菌排菌時間短于其他血清型。長期攜帶狀態(tài)定義為排菌時間超過1 年，表現(xiàn)為急性期緩解后至少1個月初次大便培養(yǎng)陽性并且多次復(fù)查大便培養(yǎng)陽性。有研究顯示長期攜帶發(fā)生率在0.2%～0.6%，多數(shù)為隨訪或因胃腸炎癥狀發(fā)作偶然發(fā)現(xiàn)[18]。

3 抗感染治療臨床策略

3.1 抗感染指征

NTS 胃腸炎具有自限性，多數(shù)患者僅需補(bǔ)液及糾正電解質(zhì)紊亂等對癥治療，對是否需要抗感染治療學(xué)術(shù)界仍存在爭議。在近年發(fā)表的相關(guān)循證數(shù)據(jù)回顧性分析研究[19]顯示，僅發(fā)現(xiàn)感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎（reactive arthritis，ReA）的發(fā)生與使用抗生素存在相關(guān)性，使用抗生素對ReA 具有保護(hù)性[20]，也有研究認(rèn)為可能導(dǎo)致ReA的發(fā)生率增加[21]，結(jié)論尚不確切。還有研究顯示單純急性胃腸炎患者使用抗菌藥治療對病程長短、腹瀉時間和發(fā)熱時間均無顯著改善[22]。而使用抗菌藥物治療存在增加抗菌藥物不良反應(yīng)、增強(qiáng)沙門菌整體抗菌耐藥壓力、可能延長無癥狀攜帶狀態(tài)的風(fēng)險。

《兒童感染性腹瀉的診斷與管理》指出存在侵襲性感染風(fēng)險的人群應(yīng)考慮抗菌藥物治療，包括新生兒及＜3個月的嬰兒、使用免疫抑制劑的患兒[23]。《中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南》指出鼠傷寒沙門菌性胃腸炎應(yīng)予以抗感染治療[24]，部分專家推薦1 歲以下嬰兒、既往存在免疫缺陷疾病或血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病時應(yīng)予以抗菌藥物治療，以預(yù)防侵襲性感染的發(fā)生[25]。對存在重癥腹瀉癥狀（大便次數(shù)≥8次/天）患者積極抗感染治療可以改善臨床癥狀、縮短臨床病程，腹瀉并伴有持續(xù)高熱、劇烈腹痛的患兒也應(yīng)予抗感染治療。在住院期間發(fā)生NTS 胃腸炎院感的患者，出于感控需要，也應(yīng)予積極抗感染治療。

胃腸炎患者癥狀消失后短期攜帶狀態(tài)不建議抗感染治療，因?yàn)榭垢腥局委煙o助于縮短排菌期，但有增加細(xì)菌耐藥的風(fēng)險。對長期攜帶者是否需要抗感染治療研究尚不充分，應(yīng)充分評估后決定。筆者認(rèn)為，一般狀況良好的兒童無癥狀攜帶者不建議抗菌治療，需加強(qiáng)家庭成員尤其是看護(hù)人的手衛(wèi)生，降低家庭內(nèi)部傳播風(fēng)險；兒童反復(fù)便培養(yǎng)陽性時，應(yīng)建議看護(hù)人完善便培養(yǎng)檢查，如成人為無癥狀攜帶者，需警惕膽道疾病所誘發(fā)的沙門菌定植，可考慮予以抗菌藥物治療，同時與兒童采取必要的隔離措施。

3.2 抗感染藥物的選擇及療程

國內(nèi)外急性腹瀉診療指南或?qū)＜夜沧R均推薦成人及青少年使用氟喹諾酮類，兒童使用三代頭孢菌素。頭孢克肟為臨床首選，不能耐受口服治療的患兒可予頭孢曲松或頭孢噻肟靜脈輸注治療，對頭孢類過敏的患兒可以使用阿奇霉素，或者復(fù)方磺胺甲唑口服。

NTS 胃腸炎抗感染療程沒有統(tǒng)一共識，一般認(rèn)為3～7 天，也可酌情延長使用至14 天，具體療程取定于患兒臨床癥狀改善情況、基礎(chǔ)疾病以及有無并發(fā)侵襲性感染等。血流感染建議抗菌藥物治療療程為14天[26]，局部感染灶在徹底清創(chuàng)后至少給予3周的抗生素治療，特殊部位如心內(nèi)膜炎或骨感染療程至少6～8周。

臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注本地NTS 流行特征及耐藥情況，如條件不允許完善病原診斷時應(yīng)根據(jù)本地耐藥情況經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物治療。如條件允許，疑似NTS 感染應(yīng)盡可能在開始抗感染治療前完善病原學(xué)檢測，對存在并發(fā)侵襲性感染高危因素的患兒應(yīng)及時完善血培養(yǎng)。在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后如臨床癥狀無改善時，根據(jù)病原培養(yǎng)結(jié)果及時調(diào)整用藥。基于兒童可選擇的抗菌藥物，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注頭孢類抗生素的耐藥信息。美國NTS 分離株對頭孢曲松耐藥率約3.5%，歐洲地區(qū)頭孢噻肟耐藥率約1.8%，非洲地區(qū)頭孢類耐藥率約5%[13]。我國各地均有分離到NTS 耐藥菌的報道，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示NTS 頭孢類耐藥率明顯高于國外[27]，尤其是在住院患者分離株中的耐藥菌更為普遍，福建地區(qū)報告NTS 對三代頭孢耐藥率為14.6%～24.5%，其中多重耐藥（multidrug resistance，MDR）比例達(dá)60.1%[11]；重慶地區(qū)報告頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶耐藥率分別達(dá)33.3%、32.5%、18.7%[12]。耐藥性增加的原因是多方面的，需加強(qiáng)對養(yǎng)殖業(yè)、水產(chǎn)業(yè)等食物中的沙門菌耐藥性監(jiān)測，以及合理應(yīng)用抗生素等方式減少細(xì)菌耐藥性壓力。

4 目前存在的問題

4.1 確診率低

對于疑似病例的病原檢測完成率低，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)盡可能對疑似病例做病原確診。糞便培養(yǎng)應(yīng)在標(biāo)本采集后盡快接種至培養(yǎng)皿上，規(guī)范標(biāo)本采集過程，提高檢出陽性率。

4.2 快速病原診斷方法應(yīng)用不足

已有研究報告可采用沙門菌核酸分子檢測糞便標(biāo)本，最快可在1小時內(nèi)得到結(jié)果[28]，有助于臨床快速診斷指導(dǎo)抗菌藥物使用。但是遺傳物質(zhì)檢測陽性并不意味著一定有相應(yīng)的微生物現(xiàn)癥感染，臨床醫(yī)師應(yīng)注意結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)綜合解讀實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，同時盡可能完善細(xì)菌培養(yǎng)確診、分型并確定是否為耐藥株。

4.3 缺少循證學(xué)證據(jù)

綜上所述，已有研究數(shù)據(jù)尚不充分，未來需進(jìn)行多中心、大樣本、系統(tǒng)分層分組的抗感染前瞻性研究及完整的后續(xù)隨訪試驗(yàn)，進(jìn)一步論證抗感染治療的充分必要性。