鼻部結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的體積對(duì)預(yù)后具有重要影響

蔣冬暉，郭 碩，李 松，殷 敏

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，南京 210029）

既往已有通過(guò)PET/CT描述淋巴瘤腫瘤負(fù)荷的研究[1]以及通過(guò)腫瘤重建描述體積相關(guān)預(yù)后的分析[2]。目前，NK/T細(xì)胞淋巴瘤存在臨床特征不典型、診斷難度較大、臨床分期不充分且無(wú)法有效指導(dǎo)治療、預(yù)后影響因素忽略體積帶來(lái)的腫瘤負(fù)荷等問(wèn)題。本研究依托PET/CT重建腫瘤侵犯部位并獲得相關(guān)體積，著重驗(yàn)證腫瘤體積對(duì)于患者預(yù)后的影響，以此輔助臨床醫(yī)生提升對(duì)鼻部NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2007年-2020年住院治療并確診的41例鼻部NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者?；颊呔?016世界衛(wèi)生組織結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查報(bào)告確診。1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查明確病變累及部位至少包括鼻腔、鼻竇、鼻咽中的一類；接受非蒽環(huán)類藥物化療。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤病史；妊娠期或哺乳期婦女；放棄治療或未接受完整療程治療；接受療效未明的非一線治療，如新型藥物輔助化療、骨髓移植等。收集的臨床資料類別包括：入院記錄、手術(shù)記錄、出院記錄、免疫組織化學(xué)報(bào)告、常規(guī)病理報(bào)告、血常規(guī)、生化檢驗(yàn)、CT圖文報(bào)告、MRI圖文報(bào)告、PET/CT圖文報(bào)告。以上數(shù)據(jù)的收集均經(jīng)過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審核后批準(zhǔn)（倫理審核編號(hào)：2021-SR-401）。

1.2 檢查方法

腫瘤體積計(jì)算及重建CT掃描設(shè)備采用Somatom Definition 64層雙源CT（西門子，德國(guó)），技術(shù)參數(shù)：水平位連續(xù)層面，層厚1.00～5.00 mm，軟組織窗視野大于200 mm，并行冠狀位和矢狀位重建。MRI設(shè)備采用GE HD MRI（GE，美國(guó)）掃描儀，高分辨率序列為三維快速穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)梯度回波序列，層厚0.8 mm。PET/CT檢查采用Biograph 16HR PET/CT掃描儀（西門子，德國(guó)）進(jìn)行，18F-FDG放化純度＞95%；檢查前均禁食≥6 h，控制注藥前空腹血糖≤7 mmol·L-1，予注射18F-FDG 3.70～5.55 MBq·kg-1，安靜休息1 h，排空膀胱后行PET/CT檢查。確定高攝取區(qū)域中的NK/T細(xì)胞淋巴瘤侵犯的部位，從而明確相關(guān)病灶在患者全身的分布情況。通過(guò)將dicom格式的影像學(xué)文件導(dǎo)入ITKSNAP（賓夕法尼亞大學(xué)圖像計(jì)算與科學(xué)實(shí)驗(yàn)室），結(jié)合全身PET/CT確認(rèn)的全身病灶分布，讀取全身病灶的CT值。通過(guò)ITK-SNAP重建出鼻部及全身部位的解剖結(jié)構(gòu)，生成在三維平面上腫瘤立體影像的旋轉(zhuǎn)模型，并自動(dòng)計(jì)算腫瘤體積及鼻部腫瘤體積在總體積中所占比例。

1.3 觀察指標(biāo)

通過(guò)患者住院信息留存的聯(lián)系方式進(jìn)行電話溝通，并在與患者或患者家屬充分溝通獲得同意的情況下，獲取患者當(dāng)前生存信息和病情發(fā)展情況，預(yù)約患者至南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科門診復(fù)診，從而獲得患者相關(guān)信息。隨訪截止時(shí)間為2023年2月15日，設(shè)定總生存時(shí)間（overall survival，OS）為患者發(fā)病伊始至末次隨訪結(jié)束或死亡的時(shí)間；設(shè)定無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progress free survival，PFS）為患者從接受治療開(kāi)始，至疾病進(jìn)展或者死亡之間的時(shí)間。疾病進(jìn)展被定義為新病灶的出現(xiàn)或既往病灶的進(jìn)展，由影像學(xué)檢查及隨訪評(píng)估完成。

記錄患者一般資料，腫瘤體積以及預(yù)后情況，判斷腫瘤體積對(duì)于患者預(yù)后的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的定量分析均采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布用以均數(shù)表示，組間比較使用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算中應(yīng)用方法包括ROC曲線、約登指數(shù)法、卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)、COX單因素和多因素回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)圖片由GraphPad Prism 9繪制。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料的統(tǒng)計(jì)

41例患者中男性32例，女性9例；年齡60歲35例，60歲6例；鼻腔鼻竇鼻咽以外部位受累23例，鼻腔鼻竇鼻咽以外部位無(wú)受累18例；有B Symptoms 14例，無(wú)B Symptoms 27例；病灶縱膈兩側(cè)分布8例，病灶縱膈無(wú)兩側(cè)分布33例；淋巴結(jié)外受累部位＞2個(gè)9例，淋巴結(jié)外受累部位0～2個(gè)32例；頭頸部以外受侵犯5例，頭頸部受侵犯36例；接受放療26例，拒接放療15例；Ann Arbor分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/9/1/13例，Lugano分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/13/1/9例，CA分期（I/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）18/4/13/6例。

2.2 腫瘤體積的計(jì)算及重建

建模示例如圖1所示。41例患者全身腫瘤體積的平均值為22 358.9 mm3，鼻部腫瘤體積的平均值為15 010.8 mm3。為獲得截?cái)嘀狄詤^(qū)分大體積病患組和小體積病患組，繪制關(guān)于衡量疾病進(jìn)展這一事件發(fā)生情況的腫瘤體積ROC曲線，從而確定劃分腫瘤體積的體積值。經(jīng)約登指數(shù)法計(jì)算得截?cái)嘀禐?7 618.3 mm3（圖2），其中腫瘤體積≤17 618.3 mm3的患者有21例，劃分為小體積組患者；腫瘤體積＞17 618.3 mm3的患者有20例，劃分為大體積組患者。繪制關(guān)于疾病進(jìn)展發(fā)生情況的鼻部腫瘤占總腫瘤體積比值（nasal tumor volume/total tumor volume，以下簡(jiǎn)稱N/T）相關(guān)ROC曲線同法進(jìn)行截?cái)嘀涤?jì)算，計(jì)算得截?cái)嘀禐?.825（圖3），其中N/T≤0.825的患者有20例，N/T＞0.825的患者有21例。

圖1 經(jīng)CT重建繪制鼻腔分布的腫瘤體積重建模型1例（受累部位：右側(cè)鼻腔）

圖3 關(guān)于PFS的N/T相關(guān)ROC曲線

2.3 患者的生存情況分析

所有患者的3年總生存率為87.8%，3年無(wú)進(jìn)展生存率為58.5%。通過(guò)將該41例患者臨床特征納入COX單因素分析，篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量因素，進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果顯示：發(fā)病年齡≥60歲、出現(xiàn)鼻塞癥狀、鼻部以外腫瘤侵犯、腫瘤體積17 618.3 mm3、N/T0.825、腫瘤在淋巴結(jié)外侵犯＞2個(gè)獨(dú)立器官、頭頸外淋巴結(jié)受累、病灶在橫膈兩側(cè)分布，單因素COX分析提示這些因素影響下患者的PFS存在顯著差異（P＜0.05）（見(jiàn)表1）。發(fā)病年齡≥60歲、鼻部以外腫瘤侵犯、腫瘤體積17 618.3 mm3、腫瘤在淋巴結(jié)外侵犯＞2個(gè)獨(dú)立器官、頭頸外淋巴結(jié)受累、病灶在橫膈兩側(cè)分布，單因素COX分析提示這些因素影響下患者的OS存在顯著差異（P＜0.05）（見(jiàn)表2）。進(jìn)一步將P＜0.3的變量值納入COX多因素回歸分析，結(jié)果顯示：發(fā)病年齡≥60歲、腫瘤體積17 618.3 mm3、腫瘤在淋巴結(jié)外侵犯＞2個(gè)獨(dú)立器官為影響患者PFS的獨(dú)立因素（見(jiàn)表3）。發(fā)病年齡≥60歲、腫瘤在淋巴結(jié)外侵犯＞2個(gè)獨(dú)立器官為影響患者OS的獨(dú)立因素（見(jiàn)表4）。小體積組患者與大體積組患者3年P(guān)FS和3年OS對(duì)比見(jiàn)圖4、圖5。

表1 患者臨床特征的單因素分析

表2 關(guān)于PFS的COX多因素回歸分析結(jié)果

表3 關(guān)于OS的COX多因素回歸分析結(jié)果

圖4 全身腫瘤體積相關(guān)的患者PFS曲線

圖5 全身腫瘤體積相關(guān)的患者OS曲線

3 討論

鼻部結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見(jiàn)的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，與EB病毒感染密切相關(guān)[4]，既往已有研究進(jìn)行了關(guān)于PET/CT下對(duì)淋巴瘤腫瘤負(fù)荷的預(yù)測(cè)和相關(guān)預(yù)后的討論[5-6]?？紤]既往分期方法主要側(cè)重于從腫瘤在全身侵犯范圍的角度進(jìn)行評(píng)估，導(dǎo)致對(duì)腫瘤體積產(chǎn)生的負(fù)荷關(guān)注度不足，因此對(duì)41例患者進(jìn)行了依托PET/CT的體積重建及評(píng)估，并將腫瘤體積作為變量，檢驗(yàn)了其對(duì)生存預(yù)后的影響。由于在目前非蒽環(huán)類藥物和新型診療手段的應(yīng)用下，本組鼻部NK/T細(xì)胞淋巴瘤的患者預(yù)后和生存率較高，導(dǎo)致在OS的層面上患者的預(yù)后差異性較小，而PFS相比之下能更直觀地反映患者預(yù)后。與OS相比，PFS增加了發(fā)生病情進(jìn)展這一節(jié)點(diǎn)，而發(fā)生病情進(jìn)展早于死亡，所以常常短于OS，所需隨訪時(shí)間更短。PFS還存在能反映腫瘤的生長(zhǎng)、不易受后續(xù)治療影響的優(yōu)勢(shì)，能反映臨床獲益。本研究回顧性調(diào)查時(shí)間跨度大、患者隨訪難度大、后續(xù)影像學(xué)檢查依從性差，且衡量NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治愈標(biāo)準(zhǔn)尚存在一定爭(zhēng)議，因此未采用無(wú)病生存期、客觀緩解率、完全應(yīng)答率等衡量指標(biāo)。

本研究通過(guò)腫瘤體積截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榇篌w積組和小體積組，結(jié)果顯示腫瘤體積、發(fā)病年齡、結(jié)外浸潤(rùn)部位是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，提示腫瘤體積能直觀地反映疾病對(duì)人體造成的健康負(fù)荷。在此基礎(chǔ)上可以考慮進(jìn)一步將腫瘤體積計(jì)入鼻部NK/T細(xì)胞淋巴瘤的分期或預(yù)后評(píng)分中，從而輔助完善對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤的評(píng)估。另一方面，腫瘤體積可以進(jìn)一步劃分患者的腫瘤負(fù)荷，使針對(duì)小腫瘤體積患者的降級(jí)治療成為可能，從而避免過(guò)量的非蒽環(huán)類藥物化療或放療對(duì)患者造成不必要的身體損傷。在此基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步展開(kāi)影像組學(xué)、化療藥物劑量、放射治療劑量的診療方案相關(guān)前瞻性研究討論。