提高護(hù)士對I 期臨床試驗中方案依從性的實踐

胡迪，袁慧，周月菊，劉思，羅琳，吳建元，黃建英

（ 武漢大學(xué)中南醫(yī)院I 期臨床研究室，湖北 武漢 430071）

影響臨床試驗質(zhì)量的重要原因通常是從研究者和志愿者對研究方案執(zhí)行的依從性來考量。 研究顯示，研究者發(fā)生研究方案違背/偏離現(xiàn)象占18.55%[1]。其中，研究護(hù)士是容易出現(xiàn)研究方案不依從/方案違背現(xiàn)象的重要群體[2]。 加強(qiáng)護(hù)士對臨床試驗方案依從性的管理是確保護(hù)士提供安全有效護(hù)理、 提高護(hù)理質(zhì)量和促進(jìn)良好護(hù)理實踐的重要前提， 對于降低方案偏離風(fēng)險至關(guān)重要， 對臨床試驗的規(guī)范開展起到了不可或缺的作用[3]。 但目前國內(nèi)外對于加強(qiáng)護(hù)士方案依從性的相關(guān)研究尚處于探索階段， 仍缺乏有效的管理方法[4]。 本中心從2020 年開始實施的I期臨床試驗中護(hù)士對方案的依從性管理措施效果良好，為I 期臨床試驗護(hù)理管理規(guī)范的建立提供依據(jù)，從而促進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本中心I 期病房成立于2018 年，擁有專業(yè)化的研究團(tuán)隊和完善的試驗實施現(xiàn)場條件。配備專職研究護(hù)士4 名，兼職研究護(hù)士70 余名，專職護(hù)士由院內(nèi)聘用， 由臨床試驗中心及護(hù)理部共同管理， 主要從事藥物I 期臨床研究室各項臨床試驗實施與協(xié)調(diào)工作，包括試驗現(xiàn)場實施、樣本采集及處理、志愿者管理、不良事件處理、數(shù)據(jù)資料收集等方面；兼職護(hù)士來自院內(nèi)各GCP 專業(yè)科室，主要參與臨床試驗項目中的藥品配制輸注、樣本采集、生命體征測量等與志愿者相關(guān)的具體工作。 I 期藥物臨床試驗的研究對象均為健康志愿者，采取第三方招募公司委托招募和自主招募2 種招募方案，招募后簽署知情，再根據(jù)方案入排標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格的志愿者，志愿者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)不同的試驗方案而制定。

本文統(tǒng)計了2018 年5 月—2019 年12 月接受I期試驗藥物的335 名志愿者，從采血偏差率、生命體征測量偏差率及志愿者脫落率進(jìn)行評估護(hù)士臨床試驗方案的依從性。 采血偏差率=采血偏差次數(shù)/總采血管數(shù)×100%；生命體征測量偏差=生命體征測量偏差次數(shù)/總生命體征測量次數(shù)×100%； 志愿者脫落率=志愿者脫落人數(shù)/總志愿者人數(shù)×100%。 詳見表1。 其中，2 年間采血偏差共為0.71%，生命體征測量偏差共為0.63%，志愿者脫落為2.39%。 以上數(shù)據(jù)顯示，本中心研究護(hù)士臨床試驗方案的依從性仍處于偏低水平，可通過降低采血偏差、生命體征測量偏差及志愿者脫落來提高研究護(hù)士方案依從性。 詳細(xì)如下。

（4）接種、灌裝、發(fā)酵。試驗所用所有儀器事先必須經(jīng)過高壓滅菌，接種在超凈工作臺進(jìn)行，接種前黃精浸提液與復(fù)原乳充分?jǐn)嚢杌旌希瑢⒕N接種后也需充分?jǐn)嚢枋咕N均勻分散在混合液中，接種完成后在無菌條件下進(jìn)行灌裝，然后在42℃的恒溫培養(yǎng)箱中進(jìn)行發(fā)酵。

表1 2018—2019 年研究護(hù)士對I 期臨床試驗方案的依從性分析

1.2 提高研究護(hù)士I 期臨床試驗方案依從性的管理方法

A：我跟很多國家的出版人做過交流，他們覺得中國的文化是十分驚艷的，他們會感嘆于中國傳統(tǒng)文化，認(rèn)為其非常吸引人。當(dāng)然，我們也要讓其他國家知道，中國不僅僅傳統(tǒng)文化很有看點，當(dāng)下的新文化也是很有特色的。

1.2.4 臨床試驗采樣管理 （1）臨床試驗采樣操作規(guī)范化：制定臨床試驗采樣操作規(guī)范，并對護(hù)士進(jìn)行培訓(xùn)。在臨床試驗開始前，進(jìn)行了初始會議和護(hù)士培訓(xùn)，使護(hù)士熟悉采樣計劃和具體細(xì)節(jié)。規(guī)范醫(yī)囑審核內(nèi)容和流程， 必要時在相應(yīng)醫(yī)囑中注明具體要求。（2）強(qiáng)化采樣期間對志愿者的教育:為志愿者提供了一份教育手冊，指導(dǎo)他們了解采樣程序/時間，并在強(qiáng)化采樣期間注意保護(hù)他們的靜脈通道， 以避免導(dǎo)管移位、堵塞、采血困難等。在改進(jìn)穿刺技術(shù)的同時，安排?？谱o(hù)士（通常是年資高、臨床試驗經(jīng)驗豐富的護(hù)士）負(fù)責(zé)臨床試驗采樣任務(wù)。 （3）臨床試驗采樣計劃的準(zhǔn)備: 由于不同方案的采樣計劃不同，采樣點多而復(fù)雜，很難全部記住。 因此，制定了采樣時間表，并注明了采樣時間點和相關(guān)要求，以便于采樣前的驗證。此外，改進(jìn)了采樣換班流程。要求研究護(hù)士在換班時上交未完成的采樣計劃及相應(yīng)要求，以避免采樣遺漏、 超出采樣窗口等不依從性事件的發(fā)生。 （4）科學(xué)設(shè)置采集模式：根據(jù)試驗方案中藥代動力學(xué)（PK，pharmacokinetic）樣本采集時間點的密集、稀疏情況及試驗場所的局限，樣本采集模式分為研究護(hù)士移動式和志愿者移動式。 研究護(hù)士移動模式即采血護(hù)士移動采樣，志愿者依次就座采血，該模式適用于試驗方案中對志愿者體位有要求，且PK 采血時間點較為密集、采集時間窗較短的情況，便于對志愿者集中觀察和管理。 志愿者移動式模式適用于PK 采血點較稀疏且采集時間窗較長，且試驗方案對志愿者體位無要求。 該模式采用研究護(hù)士固定位，志愿者移動的方式，節(jié)省研究護(hù)士體力及人力資源。但是，志愿者為被動地傳喚采血，需有人協(xié)調(diào)秩序，研究護(hù)士不易對志愿者進(jìn)行集中管理，易發(fā)生志愿者服藥依從性差或者未按時至采樣處，均可發(fā)生方案偏離/違背或者志愿者脫落。 因此，本中心嚴(yán)格遵循試驗方案，結(jié)合采血點稀疏情況及藥物特性，采取護(hù)士移動式及志愿者移動式相結(jié)合的模式（如圖1）。

1.2.3 志愿者管理 （1）志愿者篩選：篩選志愿者時充分知情與宣教， 讓志愿者對該試驗藥物和試驗過程有所了解，進(jìn)行有效的溝通。以聊天的方式詢問志愿者年齡、工作還是學(xué)習(xí)、平日里的飲食情況、規(guī)律飲食等等。 在溝通的過程中傳遞給志愿者一些有關(guān)臨床研究的知識， 臨床試驗研究始終以志愿者的權(quán)益及安全作為第一，讓志愿者感覺安全。 （2）妥善處理試驗中發(fā)生的不良反應(yīng)及不良事件： 知情時就告知志愿者服用藥物后有可能發(fā)生不良反應(yīng)以及發(fā)生后一般的處理措施，提前讓志愿者了解，積極配合。當(dāng)發(fā)生不良反應(yīng)，研究者應(yīng)及時妥善的進(jìn)行處理，為了避免同群效應(yīng)，積極轉(zhuǎn)移志愿者的注意力，盡量減少志愿者的退出。 （3）志愿者的依從性：研究者充分對志愿者進(jìn)行知情宣教，讓志愿者熟悉試驗的流程，采多少次血，給藥方式，飲食標(biāo)準(zhǔn)，整個試驗共多長時間，以及注意事項等。 完成整個試驗有獎勵等方式。 （4）合理配置高脂餐：篩選志愿者時充分了解志愿者對飲是否有特殊要求，以及我們的高脂餐是否可以按時按量服用完。 根據(jù)研究者的經(jīng)驗指導(dǎo)志愿者合理的進(jìn)食順序，督促進(jìn)餐進(jìn)度，減少因為飲食而導(dǎo)致的不依從和不良事件發(fā)生。

1.2.2 試驗準(zhǔn)備履職清單式管理 為保證臨床試驗過程順利進(jìn)行，本中心采用履職清單式管理，突出執(zhí)行要點，內(nèi)容清晰明了，減少遺漏，便于自查。首先根據(jù)試驗涉及的相關(guān)內(nèi)容，設(shè)置人員管理組、研究環(huán)境組、物資耗材組、儀器設(shè)備組及文件管理組，各分管組長按照方案需求負(fù)責(zé)清單制訂與項目實施細(xì)節(jié)的落實，試驗項目實施成員針對初版清單進(jìn)行匯總、討論，優(yōu)化并完善，形成終版清單。 同時，各組之間對照清單進(jìn)行交叉復(fù)核落實執(zhí)行情況。 護(hù)士長或研究醫(yī)生在試驗實施各階段的前1 d 進(jìn)行隨機(jī)抽查，發(fā)現(xiàn)問題，現(xiàn)場指導(dǎo)改進(jìn)，針對未執(zhí)行或者試驗準(zhǔn)備遺漏問題進(jìn)行持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)。 試驗現(xiàn)場實施結(jié)束后，組長負(fù)責(zé)清點、回收試驗物資及文件資料歸檔等工作。 后期將履職清單管理納入試驗項目質(zhì)量分析會，不斷完善各項細(xì)節(jié)，保障履職清單管理的合理性和適用性。 通過履職清單管理落實責(zé)任，人人有責(zé)，各負(fù)其責(zé)。 在滿足不同試驗實施需求下，提高試驗準(zhǔn)備階段的成效，保障I 期臨床試驗實施能夠有序的開展。

公路工程施工管理過程中的常見問題及解決措施分析……………………………………………… 李軍，汪常輝（7-230）

預(yù)制光纜應(yīng)留有適當(dāng)?shù)挠嗔?，在余纜盤繞時盤徑應(yīng)均勻一致、捆扎牢固，放置在主槽盒與分支槽盒接合處，并做到整齊、統(tǒng)一。

圖1 I 期臨床研究室研究護(hù)士移動式（左）及志愿者移動式模式（右）

1.2.6 強(qiáng)化崗位考核中對方案執(zhí)行依從性的效果評價 在質(zhì)控的基礎(chǔ)上對研究護(hù)士在試驗運行期間方案執(zhí)行情況進(jìn)行評價和考核， 并結(jié)合相應(yīng)激勵機(jī)制實施正向引導(dǎo)。 在研究護(hù)士月度崗位考核表中護(hù)理質(zhì)量與安全的部分根據(jù)研究護(hù)士的具體工作崗位和職責(zé)設(shè)置臨床試驗相關(guān)內(nèi)容，將執(zhí)行方案規(guī)范性、能及時發(fā)現(xiàn)不良事件、 發(fā)現(xiàn)他人發(fā)生方案偏離及時妥善處理、 有效杜絕他人發(fā)生方案偏離的行為等內(nèi)容納入每月崗位考核，并賦予相應(yīng)的正分值，并作為研究護(hù)士年度考核和聘期考核的參考依據(jù)。同時，研究護(hù)士在試驗過程中有及時發(fā)現(xiàn)問題或杜絕安全隱患的表現(xiàn)將在月度崗位考核設(shè)置獎勵加分。

1.2.5 質(zhì)量控制管理 質(zhì)量控制貫穿試驗實施各個流程和環(huán)節(jié)，是確保藥物臨床試驗規(guī)范開展、保障志愿者的安全和權(quán)益的關(guān)鍵。 研究室嚴(yán)格執(zhí)行本中心質(zhì)控管理體系要求， 將ISO9001 質(zhì)量管理體系融入臨床試驗各個階段。 項目組人員在試驗過程中開展一級質(zhì)控，以及藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)組織的二級質(zhì)控，同時在試驗現(xiàn)場全程接受申辦者派遣的監(jiān)察員的監(jiān)察， 并根據(jù)項目具體實施進(jìn)度和需求安排第三方稽查公司進(jìn)行稽查等。為提高I 期臨床試驗質(zhì)量，本中心組建質(zhì)控管理小組，成員包括醫(yī)生、護(hù)士、藥師。質(zhì)控小組基于文獻(xiàn)、工作經(jīng)驗設(shè)計、指標(biāo)遴選、臨床適用及持續(xù)改進(jìn)等過程，形成一級質(zhì)控指標(biāo)，不斷提升指標(biāo)的敏感性。 研究護(hù)士在工作中嚴(yán)格按照質(zhì)控指標(biāo)落實一級質(zhì)控，護(hù)士長定期或者不定期抽查，強(qiáng)化研究護(hù)士質(zhì)量管理意識。另外，護(hù)理質(zhì)控小組不定期開展質(zhì)控會（至少1 個月/次），針對質(zhì)控問題進(jìn)行討論， 持續(xù)性質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)控指標(biāo)的應(yīng)用， 提高護(hù)理質(zhì)量，預(yù)防方案違背的發(fā)生，提高I 期臨床試驗運行效率和質(zhì)量。

1.3 觀察指標(biāo) 比較管理方法實施前 （2018-2019年）和管理方法實施后（2020-2022 年）的采血偏差率、生命體征測量偏差率及志愿者脫落率。

創(chuàng)造力是創(chuàng)新活動的首要前提條件。要創(chuàng)新，最重要的是看有沒有這個能力。創(chuàng)造力是創(chuàng)新的首要前提，創(chuàng)新活動依賴于人的創(chuàng)造力。

1.2.1 研究護(hù)士管理 （1）制定護(hù)士準(zhǔn)入和資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)： 本中心通過檢索研究I 期臨床試驗及護(hù)士方案依從性的相關(guān)政策、指南和研究，討論制定了統(tǒng)一的護(hù)士準(zhǔn)入I 期臨床試驗的資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，制定了《I 期臨床試驗護(hù)理管理規(guī)范》。 （2）組織學(xué)習(xí)和培訓(xùn)：隨著我國臨床試驗事業(yè)的蓬勃發(fā)展，很多中心規(guī)模擴(kuò)大，專職護(hù)士已無法滿足試驗人力需求，一般采取兼職護(hù)士增援形式。 本中心采取構(gòu)思-設(shè)計-實現(xiàn)-運作視角下崗位核心能力的培訓(xùn)模式，中心設(shè)1 名專職護(hù)士為培訓(xùn)組長，結(jié)合試驗方案構(gòu)思，個性化制訂兼職護(hù)士崗位實際需求的培訓(xùn)內(nèi)容，針對試驗方案進(jìn)行梳理并結(jié)合前期過程發(fā)現(xiàn)的問題制作兼職護(hù)士培訓(xùn)資源（課件、圖片、視頻等）。在實施培訓(xùn)的環(huán)節(jié)中，觀察兼職護(hù)士的能力， 并和兼職護(hù)士一起討論問題，提出解決方案。 專職培訓(xùn)組長對整個培訓(xùn)運行環(huán)節(jié)進(jìn)行評估和反思， 幫助兼職護(hù)士轉(zhuǎn)變臨床思維，更快勝任I 期臨床試驗工作模式，避免了傳統(tǒng)培訓(xùn)中理論與實踐脫節(jié)等問題，提高了專職及兼職護(hù)士的核心能力及崗位勝任力。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 效果

自2020 年開展提高研究護(hù)士I 期臨床試驗方案依從性的管理方案以來， 本中心統(tǒng)計了2020-2022 年接受I 期試驗藥物的608 名志愿者，比較管理方案實施前后的采血偏差、生命體征測量偏差和志愿者脫落率情況。 結(jié)果顯示實施后的采血偏差、生命體征測量偏差和志愿者脫落率均顯著低于實施前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 均說明本中心采取的策略在提高研究護(hù)士對方案的依從性具有積極意義。 見表2。

表2 I 期臨床試驗方案實施前后研究護(hù)士方案依從性比較

3 討論

3.1 提高研究護(hù)士對試驗方案的依從性管理可減少志愿者脫落 臨床試驗方案是臨床試驗的重要實施依據(jù)， 方案依從性的好壞直接關(guān)系到臨床試驗結(jié)果的可靠程度[5]。 研究護(hù)士是臨床試驗研究團(tuán)隊的主要成員，工作在臨床試驗的第一線，在項目執(zhí)行層面協(xié)助研究者進(jìn)行項目實施、協(xié)調(diào)及管理工作，進(jìn)而為確保臨床試驗的科學(xué)性、 有效性及試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性提供重要保障[6]。 因此，提高其方案依從性對于保證I 期臨床試驗的質(zhì)量至關(guān)重要。 本中心通過制定護(hù)士標(biāo)準(zhǔn)化的準(zhǔn)入資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和培訓(xùn)，完善更新方案，明確崗位職責(zé)，使臨床試驗遵循統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)流程。 同時，臨床試驗物資準(zhǔn)備是試驗有序開展的前提，也是研究護(hù)士試驗籌備的工作之一[7]。 臨床試驗物資準(zhǔn)備所涉及的內(nèi)容包括人員、試驗耗材、文件資料、志愿者生活用品、急救用品、特殊餐食食材等。試驗前準(zhǔn)備階段僅憑個人經(jīng)驗和常規(guī)流程，缺乏針對性和條理性，并且試驗準(zhǔn)備工作繁雜且瑣碎，往往會因準(zhǔn)備不充分導(dǎo)致試驗實施困難，甚至引發(fā)方案偏離/違背[8]。 本中心采用履職清單式管理，突出執(zhí)行要點，內(nèi)容清晰明了，確保臨床試驗過程順利進(jìn)行。 尤其對于試驗周期長的試驗，標(biāo)準(zhǔn)化的試驗流程可提高志愿者對本試驗醫(yī)護(hù)人員的信任，提高志愿者的依從性。 充足的試驗籌備工作可及時應(yīng)對志愿者在試驗過程中出現(xiàn)的一系列不良事件，及緩解志愿者的不適。 同時通過在志愿者篩選階段，降低志愿者的恐懼心理，建立彼此信任。 并通過讓志愿者熟悉試驗的流程和注意事項，提高志愿者的依從性。 提前告知可能發(fā)生的不良反應(yīng)及發(fā)生后一般的處理措施，從而減少志愿者對試驗過程中出現(xiàn)的不良事件的恐懼，并減少志愿者出現(xiàn)不良事件時的恐慌，積極應(yīng)對不良事件，及時妥善的處理，盡量減少志愿者的退出。

3.2 提高研究護(hù)士對臨床試驗方案的依從性管理可減少采血和生命體征測量偏差 臨床試驗涉及大量護(hù)理操作， 其中采血和生命體征測量是核心的樣本采集環(huán)節(jié)， 樣本采集是評估臨床試驗藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的重要依據(jù)[9]。 在I 期臨床試驗中，根據(jù)方案的要求，樣本可采集次數(shù)之多。在密集采樣期間，每個樣本采集的時間點都有嚴(yán)格的要求。如果沒有標(biāo)準(zhǔn)化的管理，樣本采集會很容易出現(xiàn)偏差[10]。樣本采集的依從性直接影響數(shù)據(jù)的真實性和準(zhǔn)確性，這是決定試驗成功與否的關(guān)鍵因素之一[11]。 研究也發(fā)現(xiàn)，樣本采集偏差是常見的方案不依從/方案違背之一[12]。 本研究結(jié)果顯示，本中心管理方案開展后， 采血和生命體征測量偏差及志愿者脫落均顯著減少。 本研究制定了臨床試驗樣本采集標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，規(guī)范了樣本采集護(hù)理流程，并制定了樣本采集時間表，標(biāo)記每次樣本采集的時間點和相應(yīng)的要求，為志愿者制定強(qiáng)化樣本采集教育手冊， 指導(dǎo)他們配合樣本采集方案， 安排專職護(hù)士負(fù)責(zé)臨床試驗樣本采集任務(wù)，改進(jìn)樣本采集交接流程，護(hù)士按照研究標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operating Procedure,SOP）進(jìn)行采樣操作，可減少各種操作誤差，確保試驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。 同時，本中心還科學(xué)設(shè)置樣本采集方式，根據(jù)方案設(shè)計及功能區(qū)布局采取相應(yīng)的工作模式， 更高效地安排試驗流程，合理優(yōu)化護(hù)士人力配置，確保試驗執(zhí)行過程的高效、有序，減少與樣本采集相關(guān)的方案不依從/方案違背發(fā)生。 此外，本中心組建了質(zhì)控管理小組，質(zhì)量控制貫穿試驗實施各個流程和環(huán)節(jié)，且強(qiáng)化了研究護(hù)士崗位考核中對方案執(zhí)行依從性的效果評價，可激勵研究護(hù)士提高方案依從性， 充分發(fā)揮研究護(hù)士的主觀能動性，提高研究護(hù)士方案執(zhí)行依從性。

綜上所述， 本中心開展的I 期臨床試驗提高方案依從性的管理方案可顯著提高研究護(hù)士方案依從性。 同時目前，我國I 期藥物臨床試驗主要以紙質(zhì)記錄為主，信息化程度不高。 本中心積極采用I 期臨床試驗全過程數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，嚴(yán)格遵循試驗方案進(jìn)行建庫，信息化系統(tǒng)對研究者執(zhí)行過程中發(fā)生方案違背/偏離會予以警示。 同時，還避免紙質(zhì)數(shù)據(jù)信息填寫字跡難以辨認(rèn)、記錄滯后、數(shù)據(jù)謄寫等因素造成不必要的方案違背/偏離。 通過I 期信息系統(tǒng)，不僅使臨床試驗質(zhì)量和臨床試驗管理效率的雙重提升，還提高研究者工作效率和研究者方案依從性。