影像組學(xué)技術(shù)在結(jié)直腸癌診療中的應(yīng)用進展*

肖園園 景德龍 韓忠杰 婁晶

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在國內(nèi)癌癥中逐年增高，分別位于第三位和第二位[1]。目前診斷CRC 最有效的方式依然是腸鏡下活體組織檢查，存在出血、穿孔等風(fēng)險，影像學(xué)檢查能夠直觀、全面地顯示CRC 的部位、形態(tài)、大小、周圍侵犯及遠處轉(zhuǎn)移等情況，是臨床診療過程中的重要一環(huán)，傳統(tǒng)術(shù)前影像檢查方法包括CT、MRI 和PETCT 等，但是這些檢查對CRC 異質(zhì)性描述效果不甚理想。近年來，影像組學(xué)作為一項非侵入新興技術(shù)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注，多項研究表明，影像組學(xué)可以應(yīng)用于各種腫瘤的TNM 分期、組織學(xué)分級、療效評價和預(yù)后評估[2-3]，其在CRC 診療過程中也廣泛應(yīng)用，本文就近年來影像組學(xué)技術(shù)在CRC 診療中的研究進行總結(jié)及探討。

1 影像組學(xué)技術(shù)基本原理和工作流程

影像組學(xué)是一個新興的轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域，旨在通過從傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像（如CT、MRI 和PET-CT 等）中高通量地提取大量醫(yī)學(xué)影像特征，將這些影像特征轉(zhuǎn)化為高維數(shù)據(jù)，運用專門的計算機軟件篩選出定量的、可挖掘的影像特征用以評價腫瘤時間上、空間上的各種異質(zhì)性，從而為指導(dǎo)臨床決策提供數(shù)據(jù)支持[4]。

影像組學(xué)工作流程主要包括：（1）數(shù)據(jù)采集。包括醫(yī)學(xué)圖像、臨床數(shù)據(jù)及分子數(shù)據(jù)，獲取圖像后，應(yīng)對圖像進行預(yù)處理，以提高圖像質(zhì)量[5]。（2）圖像分割。通常包括手動、半自動、自動三種方式，以獲取病灶感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）。（3）特征提取及降維，即從分割的ROI 中提取影像組學(xué)特征，包括形狀特征、直方圖特征、紋理特征及基于過濾器的特征（如小波特征、Gabor 特征等），為防止過擬合，需采用聚類分析法、主成分分析法（principal component analysis，PCA）等機器學(xué)習(xí)方法降維[6]，去除冗余、不穩(wěn)定的特征，選取高性能的特征。（4）模型構(gòu)建、分類及驗證，建立預(yù)測/分類模型常用方法有邏輯回歸分析、K 近鄰算法（k-nearest neighbour，KNN）、支持向量機（support vector machine，SVM）、深度學(xué)習(xí)等[7-8]，構(gòu)建的預(yù)測模型需要進行訓(xùn)練和驗證。

2 影像組學(xué)技術(shù)在CRC診療中的應(yīng)用

近年來，影像組學(xué)技術(shù)在CRC 診療中的應(yīng)用主要集中在以下幾方面：（1）評估術(shù)前TNM 分期；（2）預(yù)測CRC 的Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）基因突變；（3）預(yù)測患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存；（4）預(yù)測局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）在新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）后的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）情況。

2.1 評估術(shù)前TNM 分期

對于早期（T1、T2期）CRC，可直接選擇手術(shù)切除；而對于局部進展期（T3、T4期）病變，多先行nCRT 降期之后再行全系膜切除術(shù)（total mesorect excision，TME）。因此，CRC 患者術(shù)前精準評估TNM 分期對治療方案的選擇參考意義重大。Liang等[9]對494 例CRC 患者的CT 圖像進行紋理分析，提取了16 個紋理特征作為腫瘤T 分期的獨立預(yù)測因子，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和驗證集的ROC 曲線下的面積（area under curve，AUC）分別為0.792 和0.708。Meng 等[10]對345 例行多參數(shù)磁共振成像（MP-MRI）檢查的CRC 患者進行腫瘤分化程度評估，結(jié)果顯示，采用最大相關(guān)最小冗余（maximum relevance and minimum redundancy，MRMR）算法和最小絕對收縮和選擇（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法構(gòu)建的影像組學(xué)特征可用于評估腫瘤分化程度，其AUC 為0.720[95%CI（0.621，0.819）]，從而證明了基于MP-MRI 的影像組學(xué)特征具有無創(chuàng)性評估直腸癌組織病理學(xué)的潛力。張?zhí)炱娴萚11]回顧性分析了83 例CRC 患者的高分辨T2WI 和磁共振體素不相干（IVIM）功能圖像，提取1 427 個影像組學(xué)特征，通過LASSO 算法進行降維后得到32 個對病理分期最有價值的組學(xué)特征，采用邏輯回歸模型建立單序列及聯(lián)合序列Rad 評分，經(jīng)驗證表明，聯(lián)合序列Rad 評分的診斷效能最佳，AUC 為0.929[95%CI（0.78，1.00）]，敏感度、特異度分別為0.81、0.75。上述研究均表明，通過篩選獨立的預(yù)測因子，建立合適的影像組學(xué)模型，可用于CRC 術(shù)前預(yù)測TNM 分期，為臨床決策提供理論支持，而目前相關(guān)研究多為回顧性單中心研究，圖像來源單一，構(gòu)建的影像組學(xué)模型泛化性差，紋理特征篩選及模型建立，仍需進一步多中心研究支持。

2.2 預(yù)測CRC 的KRAS 基因突變

近年來，基因檢測技術(shù)不斷發(fā)展，精準醫(yī)學(xué)體系逐漸成熟，將腫瘤的醫(yī)學(xué)圖像和基因表達相匹配是精準腫瘤學(xué)發(fā)展的重要研究方向。目前，對于CRC 研究較多的是KRAS 基因突變。大約40% CRC患者存在KRAS 基因突變，且對于西妥昔、帕尼單抗等抗表皮生長因子抗體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向藥物具低反應(yīng)性的特點[12]。有研究表明，抗EGFR 靶向治療的預(yù)后預(yù)測與特異性KRAS 基因相關(guān)，KRAS 基因突變提示抗EGFR靶向治療存在不良反應(yīng)，如果采用抗EGFR 治療，不僅會產(chǎn)生較差的治療效果，而且會導(dǎo)致生存期縮短[13]。因此，CRC 患者如果進行分子靶向藥物治療，進行KRAS 基因檢測非常有必要。樊芮娜等[14]基于MR T2WI 影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型、臨床模型及影像組學(xué)-臨床聯(lián)合模型，評價各模型預(yù)測CRC 患者KRAS 基因亞型的效能，結(jié)果聯(lián)合模型預(yù)測KRAS 基因亞型的AUC 顯著高于臨床模型（P＜0.05）。此外，KRAS 基因突變與CRC 肝轉(zhuǎn)移患者的特定復(fù)發(fā)模式密切相關(guān)[15]，將影像參數(shù)與KRAS 狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，比定性影像評估具有顯著優(yōu)勢，可以更好地指導(dǎo)癌癥治療，預(yù)測治療反應(yīng)。Granata等[16]首次采用CE-MRI 成像評估了大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）基因突變與肝轉(zhuǎn)移患者影像組學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，該研究聯(lián)合了T1WI 和T2WI 多序列圖像，基于病變形態(tài)學(xué)的紋理特征和參數(shù)，對每例患者進行單因素和多因素分析，結(jié)果，使用單因素分析，獲得的準確率并不令人滿意，而采用多因素分析和分類方法，僅以紋理特征作為預(yù)測因子的KNN算法就達到了最優(yōu)結(jié)果（AUC=0.84），值得注意的是，該研究影像數(shù)據(jù)來自兩臺不同型號的MR，可能存在采集參數(shù)間的差異，缺少影像組學(xué)特征與除病變形態(tài)學(xué)之外的其他臨床預(yù)后因素的相結(jié)合。

2.3 預(yù)測患者轉(zhuǎn)移及生存

CRC 患者術(shù)后局部轉(zhuǎn)移是影響臨床治療是否獲益的重要因素，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）是CRC 的主要轉(zhuǎn)移部位，也是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的重要原因，因此術(shù)前準確預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[17]。李夢蕾等[18]在767 例CRC 患者中，基于增強CT 門靜脈期圖像的影像組學(xué)特征和臨床危險因素進行CRC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個體化術(shù)前預(yù)測，單獨提取了周圍淋巴結(jié)的影像組學(xué)特征，構(gòu)建了6 個預(yù)測模型進行比較，結(jié)果表明臨床-原發(fā)灶-周圍淋巴結(jié)聯(lián)合模型為最佳模型，使AUC 從0.697 0 增加到0.730 5，依據(jù)此最優(yōu)模型生成列線圖可實現(xiàn)預(yù)測模型可視化，從而實現(xiàn)臨床醫(yī)生術(shù)前對CRC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險進行個體化預(yù)測。Inchingolo 等[19]提及一項研究中前瞻性地將CRC 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)病理和MRI 圖像進行了節(jié)點到節(jié)點的匹配和標記，成功開發(fā)了一個新的預(yù)測模型能夠準確識別LNM，該模型在訓(xùn)練集和測試集中的AUC 值分別為0.846 和0.733，此外該模型還可以進一步區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和腫瘤沉積物，表明影像組學(xué)可以對CRC 患者區(qū)域LNM 早期識別提供可靠的證據(jù)，為進一步的前瞻性研究提供了新的研究思路及方法。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）在約25% 的CRC 患者中發(fā)生，更為常見的是同步性轉(zhuǎn)移（14%～17%）而不是異時性轉(zhuǎn)移（8%～15%）[20]。Lee 等[21]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN）分析Ⅰ～Ⅲ期2 019 例CRC 患者的肝臟CT 影像學(xué)特征，預(yù)測CRLM 的5 年異時性轉(zhuǎn)移（5-year metachronous liver metastasis，5YLM），使用VGG16 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型提取肝臟影像特征并進行預(yù)處理，PCA 降維后并將第1 主成分（PC1）至第10 主成分（PC10）等新特征集作為預(yù)測模型的成像特征，將具有PC1 和臨床特征（年齡、性別、T 分期、N 分期）的模型進行關(guān)聯(lián)性研究，結(jié)果臨床-影像組合模型預(yù)測CRLM 5 年異時性轉(zhuǎn)移的性能最高（平均AUC 為0.747），但是該模型中，肝臟影像學(xué)特征缺乏對5 年死亡率額外的預(yù)測能力（平均AUC 為0.690），而且缺少同時包含腹部CT 圖像和臨床信息的開放性數(shù)據(jù)庫，導(dǎo)致模型泛化能力差。

影像組學(xué)技術(shù)也被用來預(yù)測CRC 患者的生存預(yù)期，進而幫助臨床進行治療選擇和患者分層。諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些影像組學(xué)特征與無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）相關(guān)[22-23]。最近的一項研究中，Lv等[22]回顧性分析196 例經(jīng)病理證實的CRC 患者（Ⅰ～Ⅳ期）的18F-FDG PET-CT 影像資料，術(shù)前臨床因素、血清腫瘤標志物和PET-CT 影像特征被納入PFS 分析，研究中構(gòu)建了一個預(yù)測各期CRC 患者預(yù)后的原始模型（M1），通過基因18F-FDG PETCT 影像組學(xué)模型（M2）對Ⅲ期CRC 患者的PFS 進行單獨評估，結(jié)果臨床-生物學(xué)-影像學(xué)綜合模型M1 預(yù)測PFS 效果最佳[C 指數(shù)0.780，95%CI（0.634，0.877）]，腫瘤標志物糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）對M1 模型的預(yù)后預(yù)測貢獻最大，而影像組學(xué)特征對M2 模型的預(yù)后影響更大，因此利用術(shù)前18F-FDG PET/CT 影像組學(xué)可以準確預(yù)測CRC 預(yù)后，對協(xié)助CRC 個體化精準治療的管理和決策具有潛在價值，期待嘗試進行前瞻性研究，以進一步驗證該模型，并研究分階段（如ⅢA、ⅢB、ⅢC）患者的預(yù)后。

2.4 預(yù)測LARC 患者nCRT 后的病理完全緩解

目前，nCRT 降期之后行TME 是LARC 的標準治療方案，10%～25%的患者在放化療后實現(xiàn)pCR，這些對放化療反應(yīng)良好的患者，可實施仔細定期監(jiān)測的觀望策略[24]，因此，術(shù)前預(yù)測準確的nCRT 效果，對于制訂個體化診療方案至關(guān)重要。預(yù)測和評估nCRT 治療效果的首選影像檢查是MRI，MRI 影像組學(xué)技術(shù)已經(jīng)在無創(chuàng)預(yù)測LARC 患者nCRT 后病理完全緩解方面得到了普及，目前相關(guān)研究中多存在一定的局限性，比如用于驗證的患者數(shù)量不足，或者缺乏與放射科醫(yī)生MRI 判讀的比較等。一項對114 例LARC 患者的研究表明，基于T2WI 的影像組學(xué)模型在預(yù)測pCR 方面的診斷效果優(yōu)于T2WI 和彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）的定性評估[25]。為了測試影像組學(xué)技術(shù)在CRC 患者中的穩(wěn)定性，Shahzadi 等[26]表明，只有一項研究可以用于外部驗證，提示該研究總體上缺乏可重復(fù)性，需要進一步標準化，才可作為一種有用的臨床工具。Shin 等[27]回顧性分析898 例LARC 患者，評價基于MRI 數(shù)據(jù)的影像組學(xué)模型預(yù)測LARC 患者nCRT 后pCR 的效果，并將其與放射科醫(yī)生的視覺評估進行比較，該研究主要采用了T2WI、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）序列，同時進行了大規(guī)模驗證來評估上述模型，結(jié)果顯示T2WI 模型、ADC 模型和兩者聯(lián)合模型的AUC 分別為0.82、0.79 和0.82，T2WI 和聯(lián)合模型之間沒有差異，而ADC 模型的表現(xiàn)不如聯(lián)合模型，T2WI 模型對腫瘤回縮分級的分類性能優(yōu)于放射科醫(yī)生分類性能，其敏感度（80.0%）較高，特異度（68.4%）較低。以上研究均表明基于MRI 數(shù)據(jù)建立的影像組學(xué)模型可用于評估LARC 患者對nCRT 的pCR，為選擇器官保留策略的患者提供有價值的信息，但未來應(yīng)該集中在標準化MR 協(xié)議的多中心研究上，以驗證和測試影像組學(xué)模型的可行性及其在日常臨床實踐中的潛在用途。

3 總結(jié)與展望

影像組學(xué)在CRC 術(shù)前分期、基因突變預(yù)測、預(yù)后預(yù)測及新輔助治療效果評估方面已取得階段性研究成果，然而，對復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者進行整體輔助放化療的獲益評估是臨床的一大挑戰(zhàn)[28]，CRC Ⅲ期患者是全球公認的可以從放化療中獲益的患者，而對于具有其他臨床危險因素的Ⅱ期患者，放化療的優(yōu)勢仍存在爭議，下一步研究的主要領(lǐng)域應(yīng)是側(cè)重評估影像組學(xué)在對可能受益于輔助放化療的非轉(zhuǎn)移性CRC 高?；颊哌M行分層方面的表現(xiàn)。盡管目前影像組學(xué)技術(shù)在CRC 診療中具有良好價值，但應(yīng)該注意的是，影像組學(xué)技術(shù)在常規(guī)實施之前，仍面臨諸多挑戰(zhàn)：醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)缺乏標準化和驗證，預(yù)測模型泛化能力不足，缺乏前瞻性多中心研究等。因此，亟需制定并嚴格遵守標準化的圖像采集和重建方案，引入新理論，如FAIR 數(shù)據(jù)管理準則[29]，構(gòu)建標準化醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)庫，同時通過增加數(shù)據(jù)樣本量和數(shù)據(jù)多樣性以提升模型的泛化性，因此未來的發(fā)展方向是多中心研究，即通過聯(lián)合多中心數(shù)據(jù)可解決樣本量和多樣性的問題[30]。筆者認為，通過國內(nèi)外學(xué)者的共同努力，隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，影像組學(xué)技術(shù)可以在CRC 診療中實現(xiàn)從臨床研究轉(zhuǎn)化為臨床常規(guī)實踐，從而促進CRC 的個性化精準治療。