生長激素臨床應(yīng)用進(jìn)展*

徐帥 孫紅芳 李錚

生長激素（growth hormone，GH）是由垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的肽類激素，受生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）和生長抑素的正-負(fù)反饋調(diào)節(jié)。GH 主要通過肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）發(fā)揮生理功能。GH 具有以下作用，（1）促進(jìn)生長發(fā)育：通過刺激成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞增殖分裂促進(jìn)長骨生長；（2）調(diào)控物質(zhì)代謝：促進(jìn)脂肪組織中甘油三酯分解；調(diào)節(jié)脂蛋白脂酶的活性與低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量；促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成代謝；促進(jìn)骨礦物質(zhì)的吸收，提升骨密度和骨質(zhì)量；（3）調(diào)節(jié)機(jī)體功能：促進(jìn)肌細(xì)胞線粒體的ATP 合成；調(diào)節(jié)心肌收縮力、骨骼肌肌力；促進(jìn)神經(jīng)突觸生成，提高認(rèn)知功能；增加血管一氧化氮水平，改善性喚起能力。近年，GH 應(yīng)用的臨床研究從調(diào)控兒童身高到成人逐步拓展，包括成人生長激素缺乏癥（AGHD）、心肺與認(rèn)知功能，不孕不育及男性性功能障礙。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 GH促進(jìn)兒童生長發(fā)育

1.1 促進(jìn)生長發(fā)育

GH 在兒科最主要的適應(yīng)證即生長發(fā)育遲緩，其中突出表現(xiàn)為身材矮小，主要病因包括生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）、特發(fā)性身材矮小（idiopathic short stature，ISS）、Turner 綜合征、Prader-Willi 綜合征（PWS）、小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）等。

1985 年FDA 批準(zhǔn)重組人生長激素（Recombinant Human Growth Hormone，rhGH）的第一個(gè)適應(yīng)證是GHD。rhGH 是治療GHD 引起的兒童矮身材及與之相關(guān)的身體結(jié)構(gòu)、代謝情況、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量異常的主要手段。2020 年德國的Pf?ffle 等[1]研究了來自14 個(gè)國家298 個(gè)中心共6 009 例身材矮小的兒童，病因包括GHD、SGA、Turner 綜合征等，予以平均劑量為0.033 mg/（kg·d）的rhGH 皮下注射治療，治療時(shí)長3 年，發(fā)現(xiàn)患兒的身高有顯著增長。其中治療第1 年療效最為顯著，且初次接受rhGH治療的患兒身高增長速度提高更顯著。其中1 017 例患兒完成了5 年的治療，發(fā)現(xiàn)rhGH 在GHD 疾病中身高增長最顯著。GH 的安全性也引起關(guān)注，調(diào)查發(fā)現(xiàn)10.6%的患兒報(bào)告了治療相關(guān)不良事件，僅0.6%的患兒為嚴(yán)重不良事件，僅0.1%的患兒新發(fā)可能與治療相關(guān)的腫瘤，其中3 例為良性腫瘤。最常見的治療相關(guān)不良事件是頭痛、注射部位疼痛和血腫。

2003 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)rhGH 用于治療ISS，也稱非生長激素缺乏性身材矮小，是一種無明確病因的矮身材疾病。韓國兩項(xiàng)研究以青春期前患ISS 的兒童作為受試者，試驗(yàn)組予以rhGH 治療12 個(gè)月，對照組則在6 個(gè)月后開始治療，治療6 個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組身高和體重標(biāo)準(zhǔn)差評分（SDS）均高于對照組；然而，對照組治療后，兩組身高增速差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2-3]。安全性評估顯示可能的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為1 例受試者出現(xiàn)甲狀腺功能減退和頭痛，以及1 例受試者出現(xiàn)輕度皮疹，無嚴(yán)重并發(fā)癥。在男性ISS 患者中，應(yīng)用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）能夠提高睪酮水平，促進(jìn)第二性征發(fā)育。一項(xiàng)對于rhGH 聯(lián)合AI 治療青春期ISS 患者24～36 個(gè)月的研究顯示，聯(lián)合治療能取得更好的療效，并且體重增加更顯著[4]。最常見的不良反應(yīng)是骨骼肌肉問題，主要與運(yùn)動(dòng)損傷有關(guān)，唯一的嚴(yán)重不良反應(yīng)是股骨頭骨骺滑脫（slipped capital femoral epiphysis，SCFE），也可能與此患者肥胖有關(guān)。

2017 年矮身材國際遺傳學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)研究（GeNeSIS）對來自16 個(gè)國家共521 例矮小同源盒（short stature homeobox-containing，SHOX）基因缺乏癥患兒進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，給予平均4.4 年的rhGH 治療，基本能夠達(dá)到預(yù)期身高[5]。rhGH 治療SHOX 基因缺乏癥與其他身材矮小適應(yīng)證相似，尤其在青春期之前開始GH 替代治療，能達(dá)到降低藥物劑量的效果，并且療效與對照組相似。其中最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括性早熟、關(guān)節(jié)痛、頭痛、甲狀腺功能減退等。

1.2 提升患兒認(rèn)知功能

1956 年，一篇報(bào)道兒童和成人患有身材矮小、肥胖、隱睪、肌張力低下等綜合征的文章發(fā)表，這樣的綜合征后來被命名為PWS，又稱為肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征，是一種罕見的遺傳性疾病，也是第一個(gè)人類表觀遺傳疾病。主要臨床表現(xiàn)為嬰兒期喂養(yǎng)問題、身材矮小、向心性肥胖、睡眠阻塞呼吸暫停綜合征、生殖系統(tǒng)發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、學(xué)習(xí)障礙等多系統(tǒng)障礙，激素替代治療可改善PWS 癥狀。已有文獻(xiàn)報(bào)道GH 用于PWS，患者癥狀得到了一定的改善，并且智力與認(rèn)知功能有一定的提高[6-7]。Yang 等[8]對小于2 歲的PWS 患者進(jìn)行了為期1 年的rhGH 治療，患兒的身高和瘦體重均有顯著增加，同時(shí)體脂率降低，并且認(rèn)知發(fā)育評分有顯著提升。研究中發(fā)生了13 例藥物相關(guān)不良反應(yīng)，最常見的是甲狀腺功能減退。近來也有觀點(diǎn)認(rèn)為PWS 患者應(yīng)盡早開始rhGH 治療，對認(rèn)知功能改善有更大幫助[9]。

2 GH促進(jìn)成人心肺與認(rèn)知功能

2.1 GH 促進(jìn)心血管功能

GH 對心臟的發(fā)育有重要作用：調(diào)節(jié)外周循環(huán)阻力、促進(jìn)心肌細(xì)胞生長、調(diào)節(jié)心臟結(jié)構(gòu)、促進(jìn)心肌收縮等。國內(nèi)一項(xiàng)研究最近發(fā)現(xiàn)GHRH 激動(dòng)劑可以改善小鼠的心肌細(xì)胞功能，提高ATP 的產(chǎn)生效率，對改善心臟功能、活動(dòng)能力、細(xì)胞代謝起積極作用[10]。GH 具有促脂質(zhì)分解功能，所以AGHD 患者會(huì)變得肥胖，體脂率更高，AGHD 患者動(dòng)脈粥樣硬化和血管因素的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；一項(xiàng)對6 050 例AGHD 的報(bào)道表明，這些患者糖尿病發(fā)病率明顯增加；胰島素抵抗、以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高為主的高血脂、纖維蛋白溶解減少，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)等都對AGHD 患者的循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[11]。而GH 可作為抗氧化劑，上調(diào)重要的細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的表達(dá)，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶。來自日本的一項(xiàng)開放標(biāo)簽的前瞻性病例對照研究，將9 例之前未接受過GH 治療的AGHD 患者，予以rhGH 治療6 個(gè)月，血清活性氧代謝物（diacron-reactive oxygen metabolite，d-ROM）顯著降低，反應(yīng)性充血指數(shù)（reactive hyperemia index，RHI）顯著上升[12]。說明GH 能通過降低d-ROM 和LDL-C 水平，從而改善血管內(nèi)皮功能。Liang 等[13]評估rhGH 對心血管功能的影響，對患有GHD 的肥胖兒童進(jìn)行rhGH 治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rhGH 治療6 個(gè)月后患兒的體重指數(shù)（BMI）、體脂率、血脂水平、肝酶水平得到了改善。更重要的是，rhGH 治療并沒有對血糖穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，但是以往關(guān)于rhGH 治療GHD 患者的研究對胰島素抵抗的影響往往得到不一致的結(jié)果。一項(xiàng)研究對50 例無糖尿病的超重/肥胖女性進(jìn)行6 個(gè)月的GH 治療，發(fā)現(xiàn)GH 能夠使患者身體成分得到改善，瘦體重增加，同時(shí)胰島素敏感度降低，減少2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并且活性IGF-1 增加[14]。另一項(xiàng)研究則表明增加rhGH 劑量導(dǎo)致IGF-1 水平升高有利于身材結(jié)構(gòu)，尤其是減小腰圍，而且有助于神經(jīng)源性血管舒縮，但可能會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗[15]。

GH 應(yīng)用于心力衰竭（HF）領(lǐng)域很少有人研究，最新的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)將16 例左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%的HF 患者分為接受5 U/d 皮下注射GH 和安慰劑的兩組，治療時(shí)長3 個(gè)月，并在停藥9 個(gè)月后再次評估[16]。結(jié)果顯示，接受GH 治療3 個(gè)月后，LVEF 顯著增加；停藥后9 個(gè)月，LVEF則出現(xiàn)下降。產(chǎn)生這樣結(jié)果的可能原因在于心肌細(xì)胞對鈣離子的敏感性增加，心肌細(xì)胞凋亡減少及外周血管阻力增高[17]。不過，在研究過程中，室間隔、左心室后壁厚度及收縮末期和舒張末期的直徑始終沒有顯著改變。另一項(xiàng)研究表明，AGHD 患者的運(yùn)動(dòng)能力低于健康對照組，但左心室功能正常[18]。低劑量的rhGH 替代治療9 個(gè)月并不能糾正運(yùn)動(dòng)能力，調(diào)節(jié)心臟結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)心肌收縮功能，這表明GH 可能需要更長時(shí)間的治療才能促進(jìn)心臟功能重塑。在心血管疾病中，GH 能夠改善血管內(nèi)皮功能，減少因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化等原因造成的死亡風(fēng)險(xiǎn)，不過對于血糖穩(wěn)態(tài)的影響仍有爭議，在心衰患者中的研究表明GH 可能會(huì)改善心肌收縮力，但對于心臟重構(gòu)的影響仍有待于進(jìn)一步研究。

2.2 GH 促進(jìn)肺功能

GH 基因早已被證實(shí)在人和動(dòng)物模型的肺組織中表達(dá)，有證據(jù)表明GH 和IGF-1 對肺的細(xì)胞和平滑肌的增殖有促進(jìn)作用[19]。在1995 年，Merola 等[20]對10 例AGHD 患者的肺功能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與健康者相比，AGHD 患者肺活量（VC）、功能殘氣量（FRC）和肺總量（TLC）均顯著降低，之后此團(tuán)隊(duì)又對20 例AGHD 患者行GH 替代12 個(gè)月治療后，結(jié)果顯示相比成人時(shí)期發(fā)病患者，僅兒童時(shí)期發(fā)病患者肺總量有顯著改善。2018 年的一項(xiàng)中介分析評估了GHD 兒童經(jīng)過rhGH 治療前后的肺功能變化，與健康兒童相比，治療前GHD 患者肺功能顯著受損，rhGH 治療12 個(gè)月后有所改善[21]。而且，此項(xiàng)研究證明治療前肺功能損害不能完全歸因于身材矮小的間接介導(dǎo)效應(yīng)，也與GHD 的直接效應(yīng)有關(guān)。

2.3 GH 促進(jìn)認(rèn)知功能

一項(xiàng)荷蘭的研究關(guān)注了rhGH 治療AGHD 后的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，他們將32 例AGHD 受試者按性別分組，rhGH 治療至少1 年后通過問卷評估[22]。結(jié)果顯示，認(rèn)知功能方面，低劑量rhGH 治療能使女性患者有更多獲益；生活質(zhì)量方面，與高劑量組相比，低劑量rhGH 治療后的女性組活力下降，這可能與較低的IGF-1 水平有關(guān)；然而，在男性中沒有發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力或生活質(zhì)量與rhGH 劑量的相關(guān)關(guān)系。

3 GH在女性輔助生殖中的應(yīng)用

卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response，POR）是體外受精（in vitro fertilization，IVF）的不良反應(yīng)之一，是卵巢對促性腺激素（Gn）刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少和臨床妊娠率低。主要應(yīng)用克羅米芬、Gn、促性腺釋放激素拮抗劑（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-a）等進(jìn)行促排卵治療。

最近有研究人員探索了GH 對于POR 患者在輔助生殖中的作用，Safdarian 等[23]對105 例POR 患者應(yīng)用Gn、GnRH-a、rhGH 聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)GH 可以提高IVF 的臨床妊娠率，能獲得更多的卵母細(xì)胞、受精卵和移植胚胎，提高卵泡存活率和促進(jìn)細(xì)胞增殖，得出這樣結(jié)果的原因可能在于GH 能改善氧化應(yīng)激損傷。國內(nèi)一項(xiàng)研究選取105 例POR 患者和58 例健康者作對照，試驗(yàn)組在體外受精前一月經(jīng)周期第2 天，給予GH 4 IU/d 預(yù)處理，直至促排日，發(fā)現(xiàn)GH 預(yù)處理可以減輕POR 患者氧化應(yīng)激水平，還能提高胚胎質(zhì)量、著床率和臨床妊娠率[24]?？傊?，GH 可以改善卵母細(xì)胞質(zhì)量和IVF 結(jié)果。國內(nèi)一項(xiàng)研究聚焦GH 對胚胎發(fā)育不良患者的影響，結(jié)果表明使用GH 干預(yù)能增加回收的卵母細(xì)胞數(shù)量、卵裂的胚胎數(shù)，更重要的是能增加臨床妊娠率和活產(chǎn)率[25]。

4 GH在男科中的應(yīng)用

在內(nèi)分泌系統(tǒng)中，下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸與GH 軸關(guān)系密切：分子學(xué)研究證明GH 和IGF-1 受體在生殖系統(tǒng)中的每個(gè)時(shí)間都有所表達(dá)，IGF-1 信號(hào)通過LH 分泌細(xì)胞即睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮直接或間接作用，這可能是GnRH 神經(jīng)元成熟及青春期啟動(dòng)所必須的；相反，性激素也能作用于GH軸，F(xiàn)SH 和LH 可以直接作用于間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞促進(jìn)其分泌GH、IGF-1，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖分化。此外，GH 還能作用于性腺以外的其他生殖器官，比如使用GH 聯(lián)合睪酮治療能使得低促性腺激素性腺功能減退的小鼠陰莖尺寸恢復(fù)正常，臨床試驗(yàn)證明陰莖發(fā)育遲緩的GHD 患者在GH 替代治療后能夠恢復(fù)正常長度[26]。這些都說明GH 在男科學(xué)中可能對勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）及促精子發(fā)生有積極作用。

4.1 GH 治療ED

正常陰莖勃起依賴于性刺激下海綿體神經(jīng)非腎上腺素非膽堿能（NANC）神經(jīng)激活神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS），釋放一氧化氮（NO），刺激鳥苷酸環(huán)化酶合成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），激活蛋白激酶，打開平滑肌鈣離子通道，使得陰莖海綿體平滑肌松弛，大量動(dòng)脈血液進(jìn)入陰莖動(dòng)脈和海綿竇，誘導(dǎo)陰莖勃起。在ED 患者中，發(fā)現(xiàn)海綿體GH 水平下降，并且GH 水平和NO 水平呈正相關(guān)。在1996 年，一項(xiàng)雙盲對照研究將30 例AGHD患者分別給予GH 和安慰劑治療2 年，發(fā)現(xiàn)GH 能使內(nèi)皮NO 產(chǎn)生增加和下游的cGMP 濃度增加，說明GH 能夠激活NO-cGMP-PKG 信號(hào)通路，對ED患者有益[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了老齡大鼠的陰莖海綿體nNOS 下降，并且陰莖海綿體的IGF-1 水平下降，VEGF 水平降低，當(dāng)補(bǔ)充GH 后可以部分改善勃起功能，作用機(jī)制可能在于GH 促進(jìn)nNOS 神經(jīng)纖維的數(shù)目及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）含量提高，且能促進(jìn)VEGF 表達(dá)增加，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能[28-30]。張峰彬[31]將GH 應(yīng)用于中老年ED 男性，發(fā)現(xiàn)治療后國際勃起功能指數(shù)問卷表-5（IIEF-5）評分顯著提高，且無明顯不良反應(yīng)。對于混合型ED 患者，GH 也能夠提升性功能，改善性交中勃起狀態(tài)的維持，有效率達(dá)81.3%，安全性評估顯示研究中未見不良反應(yīng)[32]。

4.2 GH 治療男性不育

從精原干細(xì)胞形成高度分化和特異的精子這一極其復(fù)雜的過程稱為精子發(fā)生，包括精原干細(xì)胞增殖分化、精母細(xì)胞減數(shù)分裂、精子形成三個(gè)階段。GH 與精子發(fā)生有關(guān)，睪丸中間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞均能產(chǎn)生GH 和IGF-1，其中更重要的是局部分泌的IGF-1 能促進(jìn)旁分泌和自分泌信號(hào)，參與精子發(fā)生和類固醇激素的產(chǎn)生。將GH 應(yīng)用于少精、弱精子癥患者，以期達(dá)到良好的療效。一項(xiàng)前瞻性觀察性試驗(yàn)顯示，34 例少弱精子癥患者GH 聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療3 個(gè)月后，精子濃度、數(shù)量，精子前向運(yùn)動(dòng)率及精子活率均有明顯改善[33]；一項(xiàng)國外研究通過對50 例正常男性及少弱精子癥男性精液參數(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)GH 可以改善少弱精男性的精子運(yùn)動(dòng)能力，揭示了IGF-1 和GH 在低生育力男性中可能起到積極的治療作用[34]。國外學(xué)者綜述了男性不育的激素治療方法，認(rèn)為低IGF-1 水平與精液參數(shù)異常相關(guān)，其所納入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究均表明GH 可能起促性腺激素樣作用，尤其對弱精子癥患者精子活力產(chǎn)生有利影響[35]?？傊?，GH 通過影響睪丸生精細(xì)胞微環(huán)境促進(jìn)生長因子的分泌，從而影響精子發(fā)生，對于無精子癥患者，GH 的臨床療效仍有待臨床試驗(yàn)證實(shí)。

5 結(jié)論與展望

GH 是神經(jīng)垂體分泌的重要激素，具有多種功能，其中以促生長發(fā)育為主。GH 既往常被應(yīng)用于兒童矮身材，被證實(shí)可以提高認(rèn)知功能，逐步擴(kuò)展到成人領(lǐng)域。在AGHD 中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)GH 對患者身體成分和運(yùn)動(dòng)能力有較明顯改善，并且可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、增加骨骼質(zhì)量，總體提高生活質(zhì)量。在非GH 缺乏領(lǐng)域，研究發(fā)現(xiàn)GH 對心血管功能和肺功能恢復(fù)都有積極臨床獲益，同時(shí)在女性輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用GH 也可能提高成功率、改善臨床結(jié)局。在男性領(lǐng)域應(yīng)用GH 已有初步嘗試，可能具有改善性功能，提高少/弱精患者精子活力等作用。另外，還有不少報(bào)道GH 應(yīng)用于其他非注冊適應(yīng)證如燒傷、重癥感染及抗衰老領(lǐng)域?？偠灾?，隨著研究的深入，GH 在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用將更加廣泛，目前看來其使用不良反應(yīng)小，安全性可靠，有進(jìn)一步探究的潛能。