藥源性腎損傷機制研究進展

王雨,孫詩鈺,錢徐萍,胡艷東,葛文迪,龔曉健,王永慶

腎臟承擔了人體許多重要的生理功能,受限于腎臟的代償能力,且許多藥物在治療劑量下即導(dǎo)致腎臟損傷,因此藥源性腎損傷往往不易發(fā)現(xiàn),且時常錯過最佳的預(yù)防和治療時間。

腎毒性可定義為任何由藥物直接或間接引起的腎損傷,常見的臨床表現(xiàn)為急慢性腎功能衰竭、腎小管疾病及腎小球疾病[1]。目前公認的可引起腎臟毒性的藥物主要有氨基糖苷類、喹諾酮類及磺胺類等抗生素,順鉑等抗腫瘤藥物,環(huán)孢素A等免疫抑制藥,非甾體抗炎藥(NSAIDS),高滲透碘化造影劑,二磷酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥和雷公藤等傳統(tǒng)中藥[2]。

藥物濃度低時,毒性作用主要引起近端小管對多種物質(zhì)的重吸收障礙,可出現(xiàn)Fanconi綜合征等[3];影響遠端小管尿濃縮功能和酸化功能,誘發(fā)腎性尿崩癥或腎小管酸中毒。藥物濃度過高時,可導(dǎo)致腎小管上皮細胞大量凋亡,發(fā)生急性腎功能障礙。本文主要從細胞毒性作用出發(fā),對不同腎臟損傷的細胞分子機制及代表藥物進行歸納總結(jié),以期提高對藥物性腎毒性的認識,指導(dǎo)合理用藥,降低藥源性腎損傷的發(fā)生率。

1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激加速腎臟疾病的進展[4]。機體通過谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)及過氧化氫酶(CAT)等一系列自由基清除系統(tǒng)維持氧化抗氧化系統(tǒng)的動態(tài)平衡[5]。平衡被打破時,過量的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)會導(dǎo)致脂類、蛋白質(zhì)和DNA的氧化或調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)基因,造成細胞氧化損害,導(dǎo)致細胞凋亡。氧化應(yīng)激還通過細胞因子釋放和炎性細胞在組織中的積累激活炎性反應(yīng)。藥物分子引起氧化應(yīng)激,其產(chǎn)生ROS的病理條件與兩種機制有關(guān):(1)谷胱甘肽耗竭導(dǎo)致內(nèi)源性ROS增多。藥物小分子在腎臟細胞線粒體內(nèi)蓄積,抑制氧化磷酸化反應(yīng),隨后出現(xiàn)線粒體內(nèi)GSH和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)耗竭、ROS積存、細胞炎性因子激增等,最終導(dǎo)致細胞炎性反應(yīng)和凋亡。順鉑誘導(dǎo)了線粒體抗氧化防御系統(tǒng)衰竭,即順鉑應(yīng)用后抑制細胞內(nèi)的GSH產(chǎn)生,而誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生[6]。相關(guān)研究表明,順鉑誘導(dǎo)的腎毒性與大鼠腎線粒體氧化應(yīng)激、氧化還原狀態(tài)失衡、能量代謝障礙和凋亡有關(guān)[7]。腎臟中活性氧主要來源于NADPH氧化酶作用,也有學(xué)者表示NADPH氧化酶通過ROS介導(dǎo)的程序性細胞凋亡和炎性反應(yīng)促進順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷[8]。Trx是一種內(nèi)源性的氧化還原活性蛋白,Kodama等[9]認為重組人血清白蛋白-Trx(HSA-Trx)是一種預(yù)防氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)增強的順鉑腎毒性的策略。這些報道均表明順鉑誘導(dǎo)的腎毒性被認為主要通過線粒體損傷和活性氧的生成發(fā)生。(2)SOD缺失不能及時清除超氧化物自由基,導(dǎo)致ROS的積累。氧化應(yīng)激被認為是造影劑引起的急性腎損傷(CI-AKI)的主要機制,造影劑給藥后紅細胞SOD、CAT、GPx均顯著降低[10]。由此可見造影劑給藥前的抗氧化治療有助于防止氧化應(yīng)激進展,從而降低CI-AKI的風(fēng)險。

2 溶酶體損傷

溶酶體是分解蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子的細胞器。溶酶體內(nèi)含許多水解酶,當溶酶體內(nèi)的藥物超負荷或細胞衰老時,溶酶體破裂并釋放大量藥物分子和酸性水解酶,造成線粒體呼吸鏈功能障礙、微粒體蛋白合成受阻、自由基激增及細胞鈣超載等一系列細胞凋亡前表現(xiàn)[11]。氨基糖苷類藥物導(dǎo)致近端小管溶酶體功能障礙,是由于近端小管細胞內(nèi)的磷脂積累所致,藥物進入細胞會在溶酶體內(nèi)蓄積,與磷脂結(jié)合,抑制磷脂酶活性,導(dǎo)致溶酶體磷脂病。有研究認為,慶大霉素等氨基糖苷類藥物能與近曲小管細胞膜上的磷脂結(jié)合后由巨蛋白受體胞飲的方式進入腎小管細胞中[12]。在腎小管細胞內(nèi)蓄積的慶大霉素可進入溶酶體,通過溶酶體通透性的改變、線粒體通路的觸發(fā)和Caspase-3途徑的激活引起細胞凋亡[13]。

自噬是一種保守的降解細胞質(zhì)成分的溶酶體途徑,腎細胞的基礎(chǔ)自噬是維持腎臟穩(wěn)態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵[14]。而在應(yīng)激條件下,自噬失調(diào)是急性腎損傷、腎損傷修復(fù)不全及慢性腎臟疾病的發(fā)病機制之一(包括糖尿病腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化及多囊腎病)[15]。高脂飲食導(dǎo)致磷脂在腎近端小管細胞內(nèi)的溶酶體中蓄積,誘導(dǎo)溶酶體功能障礙和自噬通量受損,造成線粒體功能障礙和炎性小體激活,從而引起腎臟脂肪毒性[16]。

3 線粒體功能障礙

近年來的研究認為,線粒體功能紊亂在急慢性腎損傷發(fā)病過程中起著重要作用。線粒體功能障礙主要是由線粒體呼吸鏈受阻、膜通透性變化、線粒體自噬抑制等導(dǎo)致,這些生理變化直接或間接地影響整個細胞的正常功能。

異環(huán)磷酰胺(ifosfamide,Ifo)是一種常用于治療惡性肉瘤的細胞毒性藥物。Ifo的有毒代謝物氯乙醛(CAA),被認為是Ifo引起的腎臟損害的原因[17]。但氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙被懷疑參與CAA腎毒性的機制[18]。C-I是最大的線粒體呼吸鏈復(fù)合體,對自由基和氧化損傷敏感,易受自由基損傷,從而造成線粒體呼吸鏈受阻[19]。有研究發(fā)現(xiàn),CAA可能通過抑制近端小管中的C-I復(fù)合體的活性,從而引起線粒體呼吸鏈受阻,造成腎損傷[20]。

馬兜鈴酸(AA)是一種天然的腎毒素和致癌物,可誘發(fā)進行性腎小管間質(zhì)性腎病。有報道稱,線粒體通透性轉(zhuǎn)變在馬兜鈴酸引起的腎臟損傷中起著重要作用[21]。AA可能通過抑制線粒體內(nèi)膜上的ADP/ATP轉(zhuǎn)運酶增強線粒體膜通透性,大量物質(zhì)進出線粒體導(dǎo)致線粒體腫脹破裂,出現(xiàn)Ca2+滲漏、細胞色素c釋放和膜去極化等線粒體損傷。

線粒體自噬(mitophagy)是指自噬體選擇性隔絕受損線粒體,隨后轉(zhuǎn)移至溶酶體進行破壞[22]。自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤能阻斷近端小管細胞的線粒體自噬,加重了順鉑誘導(dǎo)的線粒體功能損傷[23]。藥物外源性刺激導(dǎo)致線粒體受損,超出線粒體自噬機制的調(diào)節(jié)能力,功能失調(diào)的線粒體快速積聚,引起線粒體依賴性細胞凋亡。

4 有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白

藥物分子進入腎小管上皮細胞的方式多種多樣,其中有機陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(organic anion transporting,OAT)占主導(dǎo),是一種藥物性腎損害的最基本機制[24]。有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽是一類重要的跨膜攝取轉(zhuǎn)運體,主要參與內(nèi)源物、藥物及毒物的轉(zhuǎn)運[25]。多種內(nèi)外因素(如激素、炎性因子和藥物等)會影響OAT的分布、表達及活性,引起底物在腎臟內(nèi)蓄積的增加或減少,導(dǎo)致食物—藥物及藥物—藥物相互作用。

Hu等[26]報道了OATs依賴的順鉑誘導(dǎo)腎損傷途徑,該途徑是由有機陰離子轉(zhuǎn)運體OAT1和OAT3介導(dǎo),細胞外運輸減少或細胞進入增加可導(dǎo)致近端小管損傷和AKI。值得注意的是,OAT抑制劑(葛根素、白藜蘆醇和大黃酸)通過抑制大鼠OATs和hOAT1/322的功能降低甲氨喋呤對大鼠的腎毒性和對人OAT1/3過表達的細胞毒性[27-28];這一發(fā)現(xiàn)也證實OAT1過表達導(dǎo)致藥物毒素進入細胞的運輸增多,腎臟損傷的風(fēng)險增加。再者,OATs介導(dǎo)的亞胺培南轉(zhuǎn)運參與了亞胺培南誘導(dǎo)的腎毒性,而西司他丁可通過抑制OATs轉(zhuǎn)運功能或活性抑制亞胺培南腎毒性[29]。故OATs是具有潛在腎毒性治療作用的靶點,可在臨床上避免某些藥物引起的腎臟不良反應(yīng)。

5 結(jié)語與展望

不同藥物導(dǎo)致的腎損傷機制不同,廣泛的病理生理機制和分子機制研究顯示出藥物和個體的差異性。目前的研究多涉及與免疫損傷和細胞毒性作用,采用現(xiàn)代分子生物學(xué)最新技術(shù),在分子、細胞和整體水平上進行系統(tǒng)的毒性機制研究。目前,藥物毒性管理和治療方案的修改主要根據(jù)以往經(jīng)驗,具有較大的不確定性。故臨床醫(yī)師需要在掌握藥物誘導(dǎo)腎毒性機制的基礎(chǔ)上,明確和藥物相關(guān)的危險因素,通過消除危險因素進行醫(yī)療干預(yù)。在藥物治療期間監(jiān)測腎功能和血清藥物濃度,盡可能使用最低有效劑量和達到最短的治療時間。同時,建立對特定藥物腎毒性的適當評估系統(tǒng),以期提高用藥的安全性、有效性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。