兒童后發(fā)性白內(nèi)障中西醫(yī)研究進(jìn)展

刁夢蛟 宋繼科 于 晗 劉冬梅 蔣文君 畢宏生※

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)國際眼科與視光醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬眼科醫(yī)院白內(nèi)障科，山東 濟(jì)南 250001；4.山東省中西醫(yī)結(jié)合眼病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250001；5.山東省眼病防治研究院，山東 濟(jì)南 250001）

后發(fā)性白內(nèi)障（Posterior capsular opacification，PCO）是白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生的后囊膜混濁，是兒童白內(nèi)障術(shù)后視力下降的主要原因，位于視軸區(qū)的混濁還可進(jìn)一步因形覺剝奪影響兒童視功能發(fā)育引起弱視。成人白內(nèi)障手術(shù)后PCO 的發(fā)病率為5%～20%，而兒童PCO 的發(fā)病率可高達(dá)100%［1］。目前PCO的治療以后囊膜激光切開為主，但低齡兒童不能固視，較大激光能量可能會損傷兒童尚未發(fā)育完善的角膜等眼組織，導(dǎo)致后囊膜切開適用范圍具有局限性［2］。中西醫(yī)結(jié)合預(yù)防PCO 在臨床上表現(xiàn)出較明顯的優(yōu)勢，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一些西醫(yī)藥物和中藥單藥可用于預(yù)防PCO。研究PCO 的發(fā)病機(jī)制和防治方法，對于兒童白內(nèi)障術(shù)后維持透明的視軸區(qū)、保持良好的視功能有重要意義。

1 中醫(yī)藥防治兒童PCO研究進(jìn)展

1.1 兒童PCO的中醫(yī)病機(jī)PCO屬于中醫(yī)學(xué)中的內(nèi)障之一，中醫(yī)研究認(rèn)為［3］，白內(nèi)障手術(shù)易損傷患者氣血，患者氣血虛弱、運(yùn)行不暢、氣滯血瘀，精氣不能上榮于目故生內(nèi)障。小兒為“稚陰稚陽”之體，具有臟腑嬌嫩、形氣未充、生機(jī)蓬勃、發(fā)育迅速的生理特點(diǎn)，脾、肺、腎常不足。兒童白內(nèi)障者多先天稟賦不足，脾腎兩虛，因此較成人更易因白內(nèi)障手術(shù)損傷氣血，而發(fā)內(nèi)障。

1.2 中西醫(yī)結(jié)合防治PCO兒童形氣未充，脾、肺、腎常不足，故兒童PCO 以補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)養(yǎng)氣血為主要治療原則。夏向軍［4］使用益腎明目湯，方用枸杞子、熟地黃等藥物，結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療。治療后，觀察組淚液中過氧化物、總抗氧化能力高于僅行常規(guī)西醫(yī)治療的對照組，白介素-6 等炎癥因子水平低于對照組，提示此方可緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)并減少眼表炎癥反應(yīng)，或可降低氧化應(yīng)激及炎癥因子誘導(dǎo)的晶狀體上皮細(xì)胞（LECs）上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），降低PCO 發(fā)生率。白內(nèi)障術(shù)后使用珍視固本液，通過補(bǔ)益氣血、滋補(bǔ)肝腎、解毒化瘀，可減輕炎癥反應(yīng)，術(shù)后6 個(gè)月中藥治療組后囊膜混濁發(fā)生率明顯低于常規(guī)西醫(yī)治療對照組［5］。

1.3 中醫(yī)藥防治PCO近年來現(xiàn)代藥理學(xué)研究［6］發(fā)現(xiàn)一些中藥單藥可通過抗炎、抗氧化、抑制LECs 的EMT預(yù)防PCO 的發(fā)生。秦艽提取物可以抑制LECs 的遷移，姜黃素可通過多種途徑抑制LECs的增殖，還可通過阻斷TGF-β/Smad 通路下調(diào)LECs 的EMT［7］，雷公藤紅素、柚皮苷可通過阻斷TGF-β/Smad 信號通路抑制LECs 的EMT［8，9］，從而抑制后囊膜混濁，以上藥物有望成為預(yù)防PCO的新方法。

2 西醫(yī)學(xué)防治兒童PCO研究進(jìn)展

2.1 兒童PCO的發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為，PCO的發(fā)生機(jī)制是白內(nèi)障手術(shù)后殘余的LECs 過度增殖、發(fā)生EMT，致使LECs拉長，細(xì)胞極性喪失，細(xì)胞間黏附力降低，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，遷移至后囊膜導(dǎo)致原本透明光滑的晶狀體后囊膜皺縮、透明度降低發(fā)生機(jī)化混濁。發(fā)生在視軸區(qū)的混濁則會顯著影響兒童視力。此外，PCO 還可因LECs 異常分化形成，表現(xiàn)為LECs 分化成腫脹的球狀細(xì)胞，即Elschnig 珠，Elschnig 珠侵入視軸區(qū)會造成嚴(yán)重的視覺損害。

TGF-β 被認(rèn)為是介導(dǎo)EMT 的重要因子，兒童白內(nèi)障手術(shù)后房水內(nèi)TGF-β 水平會較未手術(shù)眼增高。進(jìn)一步的研究［10］發(fā)現(xiàn)，LECs 中TGF-β 使Smad2/Smad3 磷酸化，可上調(diào)纖維連接蛋白1（FN1）、α-平滑肌肌動蛋白（αSMA）和Ⅰ型膠原a-2（COL1A2）等間質(zhì)標(biāo)志物蛋白的表達(dá)，并下調(diào)上皮細(xì)胞鈣黏附蛋白（E-Cadherin）等上皮標(biāo)志物蛋白的表達(dá)，促使LECs發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和遷移，LECs纖維化導(dǎo)致后囊膜混濁，發(fā)生PCO。

表皮細(xì)胞生長因子（EGF）通過促進(jìn)LECs 的增殖、遷移、EMT參與PCO的形成，并能協(xié)同增強(qiáng)TGF-β的促EMT 作用。研究［11］發(fā)現(xiàn)，兒童白內(nèi)障術(shù)后房水內(nèi)EGF水平與術(shù)后12個(gè)月的后囊膜混濁程度呈顯著正相關(guān)。白內(nèi)障手術(shù)可能會使血-房水屏障短暫的功能障礙，導(dǎo)致房水中EGF 水平升高。近期研究［12］發(fā)現(xiàn)，EGF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可誘導(dǎo)Myc 在LECs 中的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)7 號染色體基因（EZH2）的表達(dá)并促進(jìn)人LECs 中EMT 的進(jìn)展。進(jìn)一步研究［13］發(fā)現(xiàn)，EGF可以增強(qiáng)TGF-β2活性，從而增強(qiáng)TGF-β2介導(dǎo)的LECs的EMT。

術(shù)后氧化應(yīng)激狀態(tài)可促進(jìn)LECs的增殖和EMT。白內(nèi)障手術(shù)后，氧化應(yīng)激升高活性氧（ROS）和醛糖還原（AR），二者均可介導(dǎo)TGF-β的表達(dá)和激活，在術(shù)后早期激活TGF-β/Smad 信號通路，促進(jìn)LECs 的EMT。此外，ROS使LECs中谷胱甘肽表達(dá)下降，通過Wnt/β-catenin 途徑介導(dǎo)致間質(zhì)標(biāo)志物蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)LECs 的EMT［14］。

2.2 西醫(yī)防治兒童PCO

2.2.1 手術(shù)方式目前普遍認(rèn)為，對于年齡小于5 歲的患兒，行白內(nèi)障摘除手術(shù)的同時(shí)作后囊膜切開聯(lián)合前部玻璃體切除是預(yù)防兒童白內(nèi)障手術(shù)后后囊膜混濁的必要步驟［15］。王進(jìn)達(dá)等［16］對46 例兒童白內(nèi)障患者進(jìn)行回顧性研究顯示，兒童白內(nèi)障手術(shù)術(shù)中行后囊切開聯(lián)合前段玻璃體切除術(shù)和僅行白內(nèi)障手術(shù)的PCO 發(fā)病率分別為2%和100%。前后囊環(huán)形撕囊和前段玻璃體充分切除，可以盡量徹底清除LECs，降低虹膜后粘連的發(fā)生率，進(jìn)而有效預(yù)防PCO。

2.2.2 手術(shù)年齡及人工晶體植入時(shí)機(jī)有文獻(xiàn)［17］報(bào)道，6 個(gè)月以下兒童手術(shù)后PCO 發(fā)生率為29%，遠(yuǎn)高于6 個(gè)月以上兒童的7.5%，提示較早進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)PCO 發(fā)病率更高。但嚴(yán)重的白內(nèi)障會造成形覺剝奪，影響兒童視功能發(fā)育。所以應(yīng)根據(jù)患兒晶狀體混濁程度和視功能發(fā)育情況及全身情況選擇合適時(shí)機(jī)。對于較為年幼的白內(nèi)障患者，植入人工晶狀體（IOL）的年齡與術(shù)后PCO 的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。目前臨床上主張小于2 歲的白內(nèi)障兒童僅行白內(nèi)障摘除術(shù)，術(shù)后應(yīng)用角膜接觸鏡等措施進(jìn)行無晶狀體眼的屈光矯正，待患兒2 歲以上再行人工晶狀體植入術(shù)。

2.2.3 激光及手術(shù)治療兒童PCO目前PCO 的治療主要有2 種方式：（1）Nd：YAG 激光晶狀體后囊膜切開術(shù)，是目前治療PCO 的主要方法，具有操作時(shí)間短、損傷小等優(yōu)點(diǎn)。適用于輕度PCO 且能夠固視配合的患兒。（2）后囊膜切開聯(lián)合前段玻璃體切除術(shù)，使用超聲乳化玻璃體切割系統(tǒng)切除視軸區(qū)混濁后囊膜及部分前段玻璃體。對于嚴(yán)重的PCO 患者，后囊膜混濁致密，常需要增大激光能量或增加射擊次數(shù)，而由此可能會加重角膜內(nèi)皮細(xì)胞和虹膜組織的損傷程度［2］。因此嚴(yán)重PCO 或年齡較小無法固視配合的嬰幼兒，需要進(jìn)行后囊膜切開聯(lián)合前段玻璃體切除。

2.2.4 西醫(yī)學(xué)藥物防治PCO 研究進(jìn)展抑制LECs 的EMT，可有效降低PCO 的發(fā)生。近年來研究主要通過抑制TGF-β 信號通路，下調(diào)LECs 的EMT。如自噬抑制劑可抑制TGF-β2誘導(dǎo)的Smad2/3的磷酸化［18］，減弱TGFβ2 誘導(dǎo)的LECs 的EMT，減少PCO 的發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)［19］，對醛糖還原酶基因敲除小鼠進(jìn)行囊外晶狀體提取模擬白內(nèi)障手術(shù)后，間質(zhì)標(biāo)志物的上調(diào)較正常對照組小鼠降低，提示白內(nèi)障術(shù)后抑制醛糖還原酶可減少PCO的發(fā)生。

3 結(jié)語

由于兒童臟腑嬌嫩，形氣未充，眼球生理及功能發(fā)育尚未完善，對于處于視覺發(fā)育關(guān)鍵期的兒童白內(nèi)障患者來說，及時(shí)合理地預(yù)防、處理術(shù)后的后囊膜混濁，維持視軸區(qū)的透明是恢復(fù)良好視力、重建視功能的關(guān)鍵。研究兒童白內(nèi)障術(shù)后PCO 的發(fā)病機(jī)制，探索預(yù)防PCO 的潛在靶點(diǎn)，對于降低兒童白內(nèi)障術(shù)后PCO 發(fā)生率有重要意義。近年來中西醫(yī)藥物在預(yù)防PCO 方面表現(xiàn)出不小的優(yōu)勢，但尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，在未來的研究中，將中醫(yī)藥療法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合，有助于探索更有效的PCO防治方法。