骨疏康膠囊治療腎虛兼氣血不足型骨質(zhì)疏松多中心隨機(jī)陽性對(duì)照開放臨床研究

翟武杰,呂發(fā)明,張 壽,陳衛(wèi)衡,陳 捷,張金花,肖 軍,王天天,馬偉鳳,王 春,孫 沛,張 明,王 亮

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心,北京 100094;2.新疆維吾爾族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,新疆 烏魯木齊 830000;3.?？谑腥嗣襻t(yī)院,海南 海口 570000;4.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102;5.北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院,北京 100034)

WHO定義骨質(zhì)疏松［1］是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病,主要癥狀是以身材變矮或駝背、腰背部疼痛、易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松歸屬中醫(yī)“骨痿”的范疇,《素問·宣明五氣篇》“腎主骨”,《素問·痿論篇》“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨疹”,“腎者水藏也,今水不勝火,則骨枯而髓虛,故足不能任身,發(fā)為骨痿”。骨質(zhì)疏松與腎精的充養(yǎng)關(guān)系密切,腎精氣血充足則骨骼能夠得到滋補(bǔ)強(qiáng)壯,腎虛氣血不足則骨骼缺少養(yǎng)分而萎縮無力。臨床中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松多采用補(bǔ)腎中藥,研究證實(shí)骨疏康膠囊具有補(bǔ)腎益氣,活血壯骨的作用,本研究采用隨機(jī)、開放、陽性對(duì)照的臨床設(shè)計(jì),評(píng)價(jià)骨疏康膠囊治療腎虛兼氣血不足型骨質(zhì)疏松患者的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2007年6月～2010年6月醫(yī)院收治的腎虛兼氣血不足型骨質(zhì)疏松患者共計(jì)360例,按隨機(jī)數(shù)字分組方法分為治療組268例和對(duì)照組92例。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心136例,完成134例,因患者自動(dòng)放棄脫落2例;新疆維吾爾族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院96例,完成94例,因患者自動(dòng)放棄脫落2例;?？谑腥嗣襻t(yī)院80例,全部完成;中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院48例,完成47例,因患者自動(dòng)放棄脫落1例。治療組完成266例,脫落2例,對(duì)照組完成89例,脫落3例。診斷標(biāo)準(zhǔn):參照原發(fā)性骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)［2-3］,以雙能X線BMD檢測(cè)儀按照統(tǒng)一規(guī)定的測(cè)試方法檢測(cè)患者腰椎(L2～L4)均值及股骨頸骨密度(BMD)為主要依據(jù),即BMD值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松;參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］(2002年試行版)“中藥新藥治療骨質(zhì)疏松的臨床研究指導(dǎo)原則”的評(píng)定要求制定腎虛兼氣血不足型:腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難、神疲、目眩,舌質(zhì)偏紅或淡,脈平或濡細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡55～85歲,性別不限,女性已絕經(jīng);④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡55歲以下、85歲以上者;③有甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨軟化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、多發(fā)性骨髓瘤等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松及其他嚴(yán)重并發(fā)癥者;④近3個(gè)月內(nèi)曾使用其他治療本病的藥物(如性激素、降鈣素、二磷酸鹽等);⑤合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;⑥精神病或老年癡呆患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):2008XE027)。

1.2方法

1.2.1治療方法:治療組患者口服骨疏康膠囊(規(guī)格0.32 g/粒,遼寧康辰藥業(yè)有限公司生產(chǎn),藥品批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)Z20060270)治療,4粒/次,2次/d,飯后20 ml溫開水服用。對(duì)照組患者口服仙靈骨葆膠囊(規(guī)格0.5 g/粒,貴州同濟(jì)堂制藥有限公司生產(chǎn),藥品批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025337)治療,3粒/次,2次/d,飯后20 ml溫開水服用。兩組療程均24 w,試驗(yàn)期間內(nèi)禁止使用其他治療骨質(zhì)疏松的有關(guān)藥物。

1.2.2治療效果評(píng)定方法:①中醫(yī)證候主癥(腰背疼痛、下肢疼痛)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):臨床痊愈:疼痛消失;顯效:疼痛明顯改善,計(jì)分下降兩個(gè)等級(jí);有效:疼痛有好轉(zhuǎn),計(jì)分下降1個(gè)等級(jí);無效:疼痛無明顯改善,甚或加重。②中醫(yī)證候總體療效標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］(2002年試行版)“中藥新藥治療骨質(zhì)疏松的臨床研究指導(dǎo)原則”中醫(yī)證候量表進(jìn)行評(píng)分,臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%,且<95%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%且<70%;無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%。③觀察BMD:使用雙能X線骨密度儀(生產(chǎn)企業(yè):Norland,型號(hào):XR-36)檢測(cè)腰椎和髖部BMD;④心電圖異常情況對(duì)比:根據(jù)結(jié)果分為正常、異常無臨床意義異常有臨床意義、未查等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS18統(tǒng)計(jì)進(jìn)行t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料:納入研究患者共355例。治療組男50例,女216例,年齡平均(67.02±7.25)歲,病程平均(5.16±5.59)年;對(duì)照組男15例,女74例,年齡平均(67.74±8.07)歲,病程平均(5.78±5.71)年。均為長(zhǎng)期門診隨診患者,依從性好,無脫落。

2.2兩組患者治療24 w后中醫(yī)證候評(píng)估比較:治療結(jié)束后(24 w)兩組患者中醫(yī)證候評(píng)估較治療前均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療組24 w后腰背部疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、步履艱難、神疲癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組治療24 w后下肢痿軟癥狀改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療24 w后中醫(yī)證候評(píng)估比較［n(%)］

2.3兩組患者治療前后BMD情況比較:治療組治療前后BMD比較,股骨頸、大粗隆BMD對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),腰椎L2～L4BMD比值,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);對(duì)照組治療前后BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組各項(xiàng)BMD比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組BMD治療前后BMD比較

2.4兩組患者安全性評(píng)估比較:兩組患者治療24 w后,治療組心電圖正常148例,異常無臨床意義71例,異常有臨床意義20例,未查27例;對(duì)照組心電圖正常44例,異常無臨床意義34例,異常有臨床意義4例,未查7例,兩組心電圖檢查結(jié)果比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.730,P=0.190)。兩組腎虛兼氣血不足型治療24 w后,胃部不適治療組出現(xiàn)4例、對(duì)照組出現(xiàn)2例;ALT升高治療組0例,對(duì)照組1例;AST升高治療組0例,對(duì)照組2例。兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者用藥及隨訪期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,無骨折情況發(fā)生。

3 討論

骨疏康膠囊為中藥新藥,治療骨質(zhì)疏松有其獨(dú)特的臨床價(jià)值,且不良反應(yīng)較小,已引起醫(yī)學(xué)研究者的更多關(guān)注。主要成分是淫羊藿、熟地黃、骨碎補(bǔ)、黃芪、丹參、木耳、黃瓜子,有補(bǔ)腎益氣、活血壯骨的功效。骨疏康膠囊與仙靈骨葆膠囊均以淫羊藿為君藥的抗骨質(zhì)疏松中成藥,可以滋補(bǔ)肝腎,活血強(qiáng)筋。骨疏康膠囊在溫補(bǔ)腎陽的基礎(chǔ)上加用熟地黃滋補(bǔ)腎陰,降低燥性;骨碎補(bǔ)止痛、接骨續(xù)筋;黃芪補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托瘡生肌;木耳滋養(yǎng)脾胃、益氣強(qiáng)身、舒筋活絡(luò)、補(bǔ)血止血;黃瓜子補(bǔ)鈣、接骨、壯骨、強(qiáng)身。有基礎(chǔ)研究表明骨疏康可刺激成骨細(xì)胞生成、抑制破骨細(xì)胞生成［5］和改善鈣穩(wěn)態(tài)［6］,從而對(duì)OVX小鼠的骨形成產(chǎn)生了良好的影響,另一項(xiàng)研究表明,這種作用與BMP-2/Smads信號(hào)通路有關(guān)［7］。也有研究發(fā)現(xiàn)骨疏康具有通過上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α的表達(dá),誘導(dǎo)小鼠H型血管形成的作用［8］,還有研究表明骨疏康通過調(diào)節(jié)血清降鈣素水平和改善鈣平衡來改善老年性骨質(zhì)疏松,顯著減輕骨小梁微結(jié)構(gòu)的損傷,提高骨小梁的骨量,增強(qiáng)皮質(zhì)骨的力學(xué)性能［9］。綜上所述,骨疏康已被證明對(duì)骨骼發(fā)育有益。

有文獻(xiàn)［10-17］表明,骨疏康膠囊是一種治療骨質(zhì)疏松安全、有效的藥物,提高原發(fā)性骨質(zhì)疏松的骨密度、改善骨痛情況,加快骨折愈合速度。與其他抗骨質(zhì)疏松藥物療效相當(dāng),且在維持正常血鈣水平方面優(yōu)于其他抗骨質(zhì)疏松藥物。在骨化三醇和阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)上加用骨疏康膠囊療效更好。骨疏康膠囊聯(lián)合利塞膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松可顯著改善患者臨床癥狀,提高BMD,改善患者生活質(zhì)量。聯(lián)合鮭魚降鈣素注射液及戊酸雌二醇治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者,骨密度的提高及疼痛程度改善更為明顯聯(lián)合阿法骨化醇軟膠囊和碳酸鈣片可改善糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者的BMD和骨代謝。

中醫(yī)認(rèn)為“腎為先天之本,脾為后天之本”,腎的精氣有賴于水谷精微的充養(yǎng)和脾的運(yùn)化。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松以補(bǔ)腎填精益髓為主,骨疏康膠囊根據(jù)中醫(yī)“腎主骨生髓”的理論,在使用淫羊藿、熟地黃雙補(bǔ)腎之陰陽的同時(shí)使用黃芪益氣健脾。骨疏康膠囊兼有補(bǔ)益氣血之功效,女性患者高發(fā)骨質(zhì)疏松,補(bǔ)益氣血可使腎精得以充養(yǎng),促進(jìn)骨微循環(huán)及其代謝,從而增加BMD的同時(shí)改善腎虛癥狀,本研究同樣證實(shí)骨疏康膠囊治療前后明顯改善腰部、髖部BMD。從證候改善角度分析,骨疏康膠囊明顯改善患者腰背部疼痛、腰膝酸軟、神疲乏力等癥狀。然而畢竟樣本量有限、研究時(shí)間較短、所需經(jīng)費(fèi)不足等客觀因素,期待以后大樣本深入研究。本課題通過多中心試驗(yàn)研究,結(jié)果顯示針對(duì)腎虛兼氣血不足型骨質(zhì)疏松患者,骨疏康膠囊提高BMD、改善臨床癥狀療效確切,無明顯毒副作用,是治療骨質(zhì)疏松安全、有效的中藥制劑。