結(jié)直腸息肉與2型糖尿病臨床特點的相關(guān)性

牛天陽,齊玲芝

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長春 130000;2.吉林省人民醫(yī)院消化內(nèi)科,吉林 長春 130021)

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變及生活方式的提高,糖尿病患者逐年增長。而我國是世界上第一糖尿病大國,目前大約有1.4億的糖尿病患者,而2型糖尿病患者在患病人群中高達(dá)90%,并且近年來逐漸趨于年輕化［1］。糖尿病除引起各種血管以及神經(jīng)病變外,還與消化道腫瘤發(fā)生及發(fā)展有密切的聯(lián)系,尤其是結(jié)直腸癌,它是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤,也是世界第三大惡性腫瘤［2］,我國結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)及死亡率呈穩(wěn)步上升趨勢。有研究表明,糖尿病患者患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險是普通人群的1.5倍以上［3］,且2型糖尿病是結(jié)直腸癌的獨立危險因素。而大多數(shù)結(jié)直腸癌又來自于結(jié)直腸息肉,因此,在臨床上結(jié)直腸息肉很可能跟2型糖尿病具有一定的相關(guān)性。

1 結(jié)直腸息肉與2型糖尿病間共同危險因素

目前大量研究表明,結(jié)直腸息肉的發(fā)生因素與年齡、性別、糖尿病、高脂血癥、家族史、飲食習(xí)慣、腸道菌群失調(diào)、身高、體重、飲酒史、吸煙史等因素都有著密切相關(guān)性［4-5］。而糖尿病病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明,在傳統(tǒng)學(xué)說中認(rèn)為主要與胰島β細(xì)胞的功能障礙與嚴(yán)重的胰島素抵抗有關(guān),肥胖因素、暴飲暴食、遺傳因素、精神因素、病毒感染等有關(guān)［6-8］。許多研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn),2型糖尿病和結(jié)直腸息肉這兩種疾病有著大量共同的危險因素包括:男性,老年,肥胖,高脂血癥,吸煙,飲酒等［9-10］。其中年齡越大,糖尿病患者發(fā)生結(jié)直腸病變的概率越高。高脂高糖飲食及肥胖患者更易出現(xiàn)結(jié)直腸息肉。

2 2型糖尿病與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的機(jī)制

2.1高血糖及高胰島素血癥:高血糖可以為腫瘤細(xì)胞直接提供燃料源,使其快速增值,也可通過增加循環(huán)中胰島素和炎性細(xì)胞因子的水平間接影響腫瘤細(xì)胞,因此這些較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞更能夠在這種持續(xù)高血糖的環(huán)境中而存活下來。除此之外,高血糖本身還可促進(jìn)與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲相關(guān)的基因表達(dá)。糖尿病患者代償性的高胰島素血癥,用來維持血糖的穩(wěn)定狀態(tài),處在高水平的胰島素可以抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)的合成,使得IGFBP減少,廖鏡波等研究發(fā)現(xiàn),在2型糖尿病患者中,髙胰島素樣生長因子1(IGF-1)是結(jié)直腸腺瘤性息肉形成的獨立危險因素,并且IGF-1有可能成為腺瘤性息肉的篩查指標(biāo)［11］。同時IGF-1和IGFBP結(jié)合,進(jìn)一步激活相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,抑制凋亡,來實現(xiàn)腫瘤的形成、浸潤與轉(zhuǎn)移［12］。

2.2高脂血癥與肥胖:2型糖尿病患者多伴有高脂血癥或肥胖,作為糖尿病的高危因素之一,肥胖引起的炎性反應(yīng)會導(dǎo)致脂肪組織功能障礙,內(nèi)分泌紊亂,肥胖人群體內(nèi)的雌激素、胰島素的分泌都異常,這被認(rèn)為是肥胖到癌癥之間發(fā)展的重要聯(lián)系。與肥胖相關(guān)的脂肪因子有很多致瘤生物活性,其中以脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素為主,脂聯(lián)素導(dǎo)致脂肪酸合酶的低表達(dá)和脂肪生成活性的降低。瘦素具有致腫瘤生物活性,通過多種途徑調(diào)節(jié)血管生成或凋亡,還通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子如 IF-6 來激活 NF-κB［13］。在脂肪組織中,高胰島素和瘦素水平均會促進(jìn)炎癥狀態(tài)的發(fā)生,并促進(jìn)這些細(xì)胞的促炎亞群。這種炎癥環(huán)境對組織進(jìn)行二次編程,以產(chǎn)生更多的瘦素［14］。此外,肥胖者的細(xì)胞因子、免疫應(yīng)答等,在細(xì)胞代謝生長發(fā)育的過程中都會產(chǎn)生影響。高血脂是指血液中的脂質(zhì)含量升高的一種疾病,大多數(shù)肥胖與高血脂患者多由飲食習(xí)慣不當(dāng)導(dǎo)致,增加新鮮蔬菜、水果及全谷類食物的比重、適當(dāng)增加運(yùn)動,降低肥胖與高血脂的發(fā)生率,可減少患2型糖尿病和結(jié)直腸息肉的危險,而這種飲食結(jié)構(gòu)和生活方式也被認(rèn)為有利于減少腫瘤發(fā)生［15］。

2.3糖尿病病程:有研究表明,確診2型糖尿病超過10年的患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險明顯高于新確診的患者。Ma等［16］認(rèn)為,2型糖尿病和結(jié)腸直腸息肉的關(guān)系與糖尿病患病的時間無明確關(guān)系,但也可能和糖尿病患者飲食改變有一定關(guān)系,但徐春艷等［17］一項研究結(jié)果表明,2型糖尿病患者中,糖尿病患病時間越長,發(fā)生腺瘤性結(jié)直腸息肉的風(fēng)險就越高,也有研究發(fā)現(xiàn),糖尿病病程越長,并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險就會越大,尤其是神經(jīng)和血管病變,這可能減慢糖尿病患者腸道的蠕動速度,使腸道黏膜微環(huán)境失衡,促使結(jié)直腸癌的發(fā)生。還可能是因為診斷糖尿病時間較長后患者飲食和生活方式發(fā)生改變,使結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險因素減少,或者使用降糖藥物等進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率降低,但長期的糖尿病病程中各種降糖藥的作用是否都參與其中,目前還不明確。另外,2型糖尿病患者更應(yīng)該獲得結(jié)腸鏡檢查的建議,或者可能更了解結(jié)直腸癌的風(fēng)險,因此更有可能早期接受結(jié)腸鏡檢查而使結(jié)直腸癌檢出率降低。

2.4降糖藥物治療:大量研究顯示,結(jié)直腸癌的發(fā)生可能受降糖治療的影響。研究表明,雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、GLP-1 受體激動劑、SGLT-2 抑制劑類和DPP-4受體抑制劑類降糖藥對于抑制腫瘤的增殖有一定的作用,尤其是二甲雙胍,它是2型糖尿病一線口服降糖藥物,在臨床應(yīng)用十分廣泛,近年來的研究表明二甲雙胍可能有降低惡性腫瘤發(fā)生率的作用,使用二甲雙胍降糖治療的患者結(jié)直腸癌發(fā)生率及死亡率降低。Dejgaard 等［18］發(fā)現(xiàn)使用胰島素類似物不增加致癌風(fēng)險,且比使用胰島素的患癌風(fēng)險低,但使用長效胰島素類似物仍然存在致癌的風(fēng)險［19］。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者使用胰島素治療超過一年的發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病率是未使用胰島素的患者的3倍［20］?？梢?不同種類降糖藥物在治療上具有不同的作用機(jī)制,其可能對結(jié)直腸疾病的發(fā)生發(fā)展風(fēng)險的影響也存在一定差異,最終導(dǎo)致 2 型糖尿病患者的結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌風(fēng)險增高或降低?？梢娞悄虿≈委熕幬锏牟煌矔蔀榻Y(jié)直腸息肉癌變的風(fēng)險或保護(hù)因素。

2.5腸道清潔度與腸道功能:根據(jù)研究表明,腸道清潔度與2型糖尿病患者病情發(fā)展時間存在一定的關(guān)聯(lián),隨著病程的延長,患者的腸道清潔度會相應(yīng)降低,在一定程度上對結(jié)腸腺瘤性息肉的發(fā)病率造成影響［21］。另外,病程的延長在可以增加患者發(fā)生自主神經(jīng)紊亂的風(fēng)險,導(dǎo)致腸道蠕動速度變慢,進(jìn)而導(dǎo)致腸胃功能減弱,對腸道內(nèi)環(huán)境平衡造成嚴(yán)重紊亂,這也會導(dǎo)致結(jié)腸腺瘤性息肉的發(fā)病。也就是說,糖尿病病程越長,患者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤概率越大,提示在今后臨床中,糖尿病病程較長的患者應(yīng)該作為結(jié)直腸鏡篩查重點,由于該類患者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的概率更大,因此癌變的概率也更大,應(yīng)采取一定的防范措施達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早治療的目的。

2.6糖化血紅蛋白與維生素D:糖化血紅蛋白可以反映在過去3個月內(nèi)血糖的平均水平,可間接反映血糖易波動情況。Carvalho等［22］研究發(fā)現(xiàn),在診斷為腺瘤性息肉之前的一年內(nèi),平均糖化血紅蛋白每增加1%,在結(jié)腸鏡檢查時發(fā)現(xiàn)的息肉數(shù)量會有所增加。其機(jī)制可能為波動性高血糖引起的生物效應(yīng)與結(jié)直腸腫瘤之間存在潛在關(guān)聯(lián)［23］。維生素D主要作用為調(diào)節(jié)鈣、磷代謝,促進(jìn)骨骼生長,調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D與糖尿病結(jié)直腸癌之間具有相關(guān)性,有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和結(jié)直腸癌中25羥維生素D普遍缺乏［24］。其機(jī)制為維生素D可以通過抗炎、抗氧化應(yīng)激及DNA損傷修復(fù)而抑制腫瘤的啟動［25］。經(jīng)常戶外運(yùn)動有助于促進(jìn)維生素D3的合成,也可降低結(jié)直腸息肉發(fā)生的風(fēng)險。

2.7免疫調(diào)節(jié):免疫穩(wěn)態(tài)失衡在各個疾病中的發(fā)病逐漸受到關(guān)注,周正平［26］發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者的體液免疫指標(biāo)紊亂,在細(xì)胞免疫方面,研究表明糖尿病患者免疫能力顯著減退,CD3、CD4以及 CD4/CD8 比值持續(xù)下降。免疫系統(tǒng)受損,對細(xì)胞突變的監(jiān)視能力下降,從而進(jìn)一步幫助腫瘤細(xì)胞的增殖。2型糖尿病患者體內(nèi)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂失衡,會誘發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。此外,2型糖尿病患者免疫功能下降,可以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［27］。

2.8糖尿病家族史:糖尿病家族史是合并惡性腫瘤的獨立危險因素［28］。目前對于糖尿病家族史的遺傳特點與結(jié)直腸息肉的影響暫無過多闡述,2型糖尿病屬于多基因遺傳病,具有遺傳易感性,研究發(fā)現(xiàn)有糖尿病家族史的個體胰島素抵抗更為明顯［29］。而遺傳因素是結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病原因之一,有結(jié)直腸腫瘤家族史的患者后代在一生中患此病的比普通人群要多,遺傳基因發(fā)生改變造成腫瘤遺傳特性。兩者基因特點是否有相同之處暫時沒有相關(guān)研究,但很可能與結(jié)直腸息肉的產(chǎn)生有間接的影響。因此,可著手探討有2型糖尿病遺傳史的患者對結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌有無相關(guān)性。

隨著當(dāng)前社會人們經(jīng)濟(jì)生活條件的改善,結(jié)直腸息肉合并2型糖尿病在結(jié)直腸息肉患者中的比例明顯升高,對人們的生命健康安全造成了嚴(yán)重的威脅。2 型糖尿病可能是結(jié)直腸腺瘤/癌發(fā)生的獨立危險因素,且影響大腸癌的預(yù)后。這也提示需加強(qiáng)對 2 型糖尿病患者的早期腸鏡篩查,及時行內(nèi)鏡下治療消除大腸癌的癌前病變,做到早發(fā)現(xiàn)、早治療,同時縮短 2 型糖尿病患者隨訪、復(fù)查的時間,減少大腸癌的發(fā)病率及死亡率。提高患者的生活水平和質(zhì)量,更大程度地利用好醫(yī)療資源。