臨床藥師使用合理用藥系統(tǒng)輔助評價達(dá)比加群酯用藥合理性

劉 芳，劉 洋，陳 靜，成 華（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149）

直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs）由于具有與食物及藥物相互作用少、無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)等優(yōu)點，為臨床抗凝治療帶來了新選擇。其中達(dá)比加群酯主要通過抑制單一凝血因子達(dá)到抗凝目的，抗凝強(qiáng)度與藥品劑量之間呈線性關(guān)系，藥物作用更可控。處方點評是醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)和藥品臨床應(yīng)用管理的重要組成部分，也是提高臨床合理用藥水平的重要手段，2022 年4 月1 日北京市地方標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)院處方評價規(guī)范》（DB11/T 1934-2021）正式實施，推動北京市處方點評工作科學(xué)、規(guī)范、高質(zhì)量開展。我院于2018 年引入天際健康臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)，本研究回顧性調(diào)查與分析2018-2021年度我院住院患者應(yīng)用達(dá)比加群酯的情況，比較臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)與臨床藥師人工處方點評結(jié)果的一致性，以探究合理用藥軟件在醫(yī)院藥事管理工作中的作用，為規(guī)范達(dá)比加群酯的臨床合理應(yīng)用，進(jìn)一步提升計算機(jī)輔助藥事管理精細(xì)化改進(jìn)提供參考。

1 方法

1.1 調(diào)查對象

選取我院2018年1月-2021年12月期間入院治療，且在住院期間曾使用達(dá)比加群酯治療的全部患者。

1.2 方法

1.2.1 軟件點評結(jié)果收集通過合理用藥智能管理系統(tǒng)（天際健康臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)V2.1版），收集上述患者的電子處方及軟件對達(dá)比加群酯用藥合理性判斷結(jié)果。軟件醫(yī)囑點評合理性判定以中文說明書為準(zhǔn)。

1.2.2 人工點評結(jié)果判定以我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的說明書為基礎(chǔ)，結(jié)合指南[1-3]與共識[4-5]，初步建立達(dá)比加群酯合理應(yīng)用評價指標(biāo)。臨床藥師通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采集以下信息：①患者基本情況，包括性別、年齡、臨床診斷等；②藥物使用情況，包括用法用量、聯(lián)合用藥及與其他抗凝藥物橋接轉(zhuǎn)換等；③患者實驗室檢查結(jié)果，包括肝腎功能、血常規(guī)及凝血常規(guī)等；④患者圍手術(shù)期抗凝藥物的使用情況。依據(jù)所制定的評價指標(biāo)，判斷達(dá)比加群酯使用的合理性。

1.2.3 兩種點評方式重疊率計算方式人工點評和軟件點評同時判定為合理/不合理，認(rèn)為兩種點評方式一致，占總處方的比率為重疊率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Microsoft Excel 2019軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床藥師對達(dá)比加群酯的合理性評價指標(biāo)

以NMPA、FDA和EMA批準(zhǔn)的說明書為基礎(chǔ)，建立達(dá)比加群酯合理用藥評價標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

2.2 患者基本信息

本次共收集住院患者病歷452 份，平均年齡（71.34±9.60）歲，患者一般人口學(xué)信息見表2。

表2 使用達(dá)比加群酯患者的基本信息Tab 2 Basic information of patients using dabigatran etexilate

2.3 點評合理性判定結(jié)果

軟件點評合理率為61.28%，不合理率為38.72%。人工點評合理率為92.24%，不合理率為7.76%，不合理項目依次為用法用量不合理（3.99%）、超適應(yīng)證用藥（2.22%）、與其他抗凝藥物橋接不合理（1.11%）以及禁忌證用藥（0.44%）。軟件點評和人工點評重疊率僅為65.49%。見表3。

表3 達(dá)比加群酯使用合理性的判定Tab 3 Determination of the rationality of dabigatran etexilate

適應(yīng)證合理性方面：在本研究中有2例患者房顫合并中-重度二尖瓣狹窄，瓣膜性房顫[1]指房顫合并中-重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣置換，對于該類患者不建議使用直接口服抗凝藥。特魯索綜合征是一種副腫瘤綜合征。對于特魯索綜合征建議首選低分子量肝素而非達(dá)比加群酯。左心室血栓（LVT）是急性心肌梗死嚴(yán)重并發(fā)癥之一。對于LVT的患者，抗凝治療通常選擇VKA[5]而非達(dá)比加群酯。本研究中還有1例心動過緩合并起搏器植入術(shù)后3年的患者，未合并房顫，是超說明書用藥。

用法用量合理性方面：本研究中有5 例患者使用胃管給藥，達(dá)比加群酯打開膠囊殼的情況下服用時，口服生物利用度提高了75%而影響藥效。本研究納入的患者中27.21%非高風(fēng)險患者使用減量抗凝，Connolly等[6]研究比較了150 mg，bid和110 mg，bid劑量組達(dá)比加群酯對華法林的有效性和安全性。結(jié)果表明，110 mg，bid組療效不劣于華法林，但是大出血事件的發(fā)生率顯著降低。因而本研究中非高風(fēng)險患者減量組判定為合理。另有19 例患者采用110 mg，qd 或150 mg，qd 劑量，其中8 例患者醫(yī)囑調(diào)整為bid給藥，有1 例患者病歷記載因既往用藥110 mg，bid有出血情況（具體情況不明）而減量至110 mg，qd維持，判定為合理。此外，有1 例86 歲患者計算肌酐清除率為19.87 mL·min-1，F(xiàn)DA 說明書建議CrCl 15～30 mL·min-1可以使用75 mg，bid。對于該患者來說110 mg，bid 劑量偏大。本研究中房顫合并PCI術(shù)后三聯(lián)及雙聯(lián)抗栓治療中，達(dá)比加群酯劑量均為110 mg，bid。

3 討論

3.1 智能軟件與臨床藥師評價差異

在本研究中，軟件點評和人工點評重疊率為65.49%。出現(xiàn)差異性的原因有以下幾點：一是軟件點評超適應(yīng)證用藥時嚴(yán)格以中文藥品說明書為準(zhǔn)，入院患者診斷為心動過速等被判定為超適應(yīng)證用藥，但患者住院過程中診斷為房顫，此外患者入院診斷中包含血栓則被判斷為合理用藥，一些心尖附壁血栓（未合并房顫）則被軟件判定為合理用藥，此外藥品說明書中達(dá)比加群酯適應(yīng)證為非瓣膜房顫，說明書中僅植有人工心臟瓣膜者為禁忌證，故2 例房顫合并中-重度二尖瓣狹窄的患者被軟件誤判為合理。二是住院患者出院時會帶藥，這也是軟件點評與人工點評差異性最大的原因，軟件因無法獲得具體用量對于所有患者的出院帶藥均判定為不合理。三是有部分患者使用了減量抗凝，對于這部分患者因未超說明書最大劑量，軟件往往判定為合理用藥，但減量抗凝是否適用于亞洲患者還需要更多的臨床證據(jù)來證實，現(xiàn)有證據(jù)表明無理由不應(yīng)使用低劑量抗凝，以防影響療效，住院患者常因圍手術(shù)期或其他原因使用多種抗凝藥物，涉及達(dá)比加群酯與其他抗凝藥物的轉(zhuǎn)換，本研究中有5 例患者抗凝藥物橋接使用不合理，均為華法林未達(dá)到目標(biāo)INR 時停用達(dá)比加群酯，但軟件在這些抗凝藥物橋接轉(zhuǎn)換中均誤判為合理。

3.2 提升軟件對于醫(yī)囑合理性的判定

本研究顯示，對于住院患者來說使用合理用藥軟件進(jìn)行處方審核與人工審核重疊率不高，可以從以下幾個方面進(jìn)行改進(jìn)，提高合理用藥軟件處方點評精準(zhǔn)率。雖然合理用藥軟件能與病歷系統(tǒng)連接收集患者的檢驗檢查信息，但未能對患者進(jìn)行個體化評估，目前合理用藥系統(tǒng)的點評僅限于用量是否超說明書最大劑量，以及用藥頻次的合理性，對于部分患者（本研究中占比21.90%）使用減量抗凝未進(jìn)行提示。此外合理用藥軟件不能識別出院帶藥的合理性，統(tǒng)一判定為用法用量不合理，建議將帶藥的用法用量細(xì)化，便于軟件進(jìn)行判定。此外建議對于瓣膜房顫進(jìn)行定義，避免出現(xiàn)合并中-重度二尖瓣狹窄的房顫患者使用達(dá)比加群酯的病例。

綜上，我院住院患者達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用仍存在一些問題，依次為用法用量不合理（3.99%）、超適應(yīng)證用藥（2.22%）、與其他抗凝藥物橋接不合理（1.11%）以及禁忌證用藥（0.44%）。合理用藥軟件系統(tǒng)進(jìn)行處方點評與藥師人工點評目前重疊率僅有65.49%，還有很大的提升空間。根據(jù)達(dá)比加群酯相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更新，對于合理用藥系統(tǒng)進(jìn)一步進(jìn)行升級，可以提高相關(guān)問題的審出率。作為藥師應(yīng)同時積極參與全院患者的抗凝藥物管理，進(jìn)一步規(guī)范達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用。