達拉非尼聯合曲美替尼在黑色素瘤治療中致皮膚系統(tǒng)不良反應的文獻分析

范曉慧，劉中秋，尹 月，齊曉艷，張艷華（.北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 004；.山東省日照市人民醫(yī)院藥劑科，山東 日照 76800; 3.東南大學附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)藥劑科，江蘇 南京 0000）

達拉非尼（泰菲樂）和曲美替尼（邁吉寧）分別是FDA批準的第一個BRAF和MEK抑制劑?，F有研究[1]證明，與達拉非尼單藥治療相比，達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF 突變的黑色素瘤，可延長患者總生存期和無進展生存期，延緩耐藥性的發(fā)展[2]?；谏鲜鲈?，FDA 和國家藥品監(jiān)督管理局分別于2014年1月、2019年12月批準達拉非尼聯合曲美替尼治療晚期不可切除或轉移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤[2]。達拉非尼致皮膚系統(tǒng)不良反應（adverse drug reaction，ADR）包括皮膚角化癥、掌跖紅腫綜合征、脫發(fā)、皮疹，曲美替尼所致皮膚ADR 包括痤瘡樣皮炎、皮膚干燥癥、甲溝炎、皮疹等，兩者聯用相關皮膚ADR 表現出不同的發(fā)生率和特征。本文對達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤致皮膚系統(tǒng)ADR 的文獻進行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“達拉非尼”、“曲美替尼”、“dabrafenib”、“trametinib”、“BRAF inhibitors”、“MEK inhibitors”、“case report”等為檢索詞，檢索Web of Science、PubMed、中國知網和萬方數據庫。檢索時間為建庫至2022 年5 月，收集國內外公開發(fā)表的達拉非尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤所致皮膚系統(tǒng)ADR 的報道。文獻納入標準：①原始臨床研究或病例報告；②明確為達拉非尼聯用曲美替尼引起皮膚系統(tǒng)ADR；③患者基本情況、疾病情況、用藥情況等資料相對完整。排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②綜述。通過逐篇閱讀原文，得到符合條件的文獻31 篇，累計38 例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細閱讀31篇個案報道，提取患者性別、年齡、用藥診斷、給藥劑量、ADR 發(fā)生時間、臨床表現、處置措施、轉歸及再次用藥后ADR發(fā)生情況等信息進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

38 例患者中，男性19 例（50.00%），女性19 例（50.00%）；年齡最小28歲，最大81歲，中位年齡為51歲，詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 臨床用藥情況

達拉非尼和曲美替尼的說明書適應證為兩者聯用治療BRAF V600E突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤患者；推薦劑量為達拉非尼150 mg，bid，曲美替尼2 mg，qd，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性反應。38 例患者均為口服給藥，其中20 例初始給藥劑量明確（表2），另18例未提及給藥劑量。

表2 達拉非尼和曲美替尼初始給藥劑量Tab 2 Initial dose of dabrafenib and trametinib

2.3 ADR發(fā)生時間分布

38 例患者的ADR 主要發(fā)生在用藥后90 d 內（60.52%）。發(fā)生ADR時間最短的為用藥后7 d，最長的為用藥后38個月，詳見表3。

表3 ADR發(fā)生時間分布Tab 3 Time distribution of ADR

2.4 ADR臨床表現

本研究中，發(fā)生率排前五位的皮膚ADR分別是：痤瘡樣皮疹（18.42%）、肉芽腫性皮炎（13.16%）、脂膜炎（10.53%）、紋身并發(fā)癥（10.53%）、結節(jié)性紅斑（10.53%）。詳見表4。其中，2例出現了多種ADR表現，1例為小葉性脂膜炎和白癜風，1例為肉芽腫性皮炎和腎炎。

表4 ADR臨床表現分布Tab 4 Clinical manifestations distribution of ADR

2.5 ADR轉歸情況

38 例患者中有34 例ADR 痊愈或好轉，1 例患者ADR無變化，2 例患者ADR持續(xù)存在，1 例患者轉歸未提及。34例痊愈或好轉的患者中，2例永久停止達拉非尼聯合曲美替尼治療，10例繼續(xù)聯合治療；12例在出現ADR 時暫停聯合治療，其中11 例好轉或痊愈后重啟聯合治療。重啟或繼續(xù)使用聯合治療的患者中，10例再次出現了ADR。詳見表5。

表5 ADR好轉（痊愈）后達拉非尼和曲美替尼使用情況.例Tab 5 Use of dabrafenib and trametinib after ADR recovery.case

3 討論

3.1 患者年齡與性別

38例患者中，年齡分布以31～50歲及61～70歲居多，中位年齡為51歲；65歲之前出現皮膚ADR的男女比例為1 : 1.14，65歲之后男女比例為1.67 : 1，其原因可能與本研究納入的患者均為黑色素瘤相關。一項惡性黑色素瘤流行病學研究[32]顯示，皮膚黑色素瘤患者中位診斷年齡為57 歲，20～24 歲女性比男性更易患黑色素瘤（2.5 : 1），隨著年齡增長，男性患黑色素瘤的可能性增加（1.7 : 1，年齡＞ 65歲）。

3.2 ADR發(fā)生時間

達拉非尼聯合曲美替尼致皮膚系統(tǒng)ADR 多發(fā)生在用藥后15 d（23.68%）和1～3個月（28.95%）。治療后15 d內發(fā)生的不良反應有：結節(jié)性紅斑、痤瘡樣皮疹、間隔性脂膜炎、過敏反應、滲出性多形紅斑；治療后1～3 個月發(fā)生的不良反應有痤瘡樣皮疹、壞死性膿皮病、皮肌炎、紋身并發(fā)癥、結節(jié)病、掌狀及扁平狀膿皰病。建議在服用達拉非尼與曲美替尼的90 d內加強用藥監(jiān)護。

3.3 皮膚系統(tǒng)ADR臨床表現

已經證實達拉非尼可誘導角化增生性病變的發(fā)展，包括疣狀角化病、角化棘皮瘤（keratoacanthoma，KA）和足底角化病，曲美替尼經常誘發(fā)痤瘡樣皮疹[33]，但在本研究中沒有患者發(fā)生KA和皮膚上皮鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）。達拉非尼單藥治療的臨床試驗中，KA 的發(fā)生率為11%；而聯合曲美替尼治療的患者中僅有3%出現KA[34]。BRAF 抑制劑導致KA 和SCC 的機制與BRAF 野生型角質形成細胞在RAF 阻斷劑作用下經歷矛盾MAPK 信號增加有關[34]。正常野生型角質形成細胞中MAPK 通路的矛盾激活會導致角質形成細胞增殖增加，但MAPK通路本身的激活并不足以誘導KA和SCC[1]。維莫非尼和索拉非尼導致SCC 和KA 患者中更頻繁地發(fā)現RAS突變，該基因編碼GTPase 能激活RAF 激酶，反過來激活MEK-ERK通路[35]。此外，SCC的發(fā)病機制也可能與BRAF-CRAF異源二聚體相關[36]。BRAF抑制劑與KRAS突變細胞中的野生型結合，促進CRAF復合物的形成，從而導致MEK-ERK通路的激活。

痤瘡樣皮疹是曲美替尼最常見的ADR，單藥治療發(fā)生率達77%[4]。聯合達拉非尼治療的患者中，發(fā)生率只有10%[4]，本研究也顯示了類似的結果，有18.42%的患者發(fā)生了痤瘡樣皮疹。曲美替尼誘導的皮膚ADR 與表皮生長因子受體抑制劑相似，與角質形成細胞中MAPK-ERK 通路的突然抑制有關，這會誘導急性角質形成細胞應激反應，導致細胞凋亡、表皮穩(wěn)態(tài)的改變和炎癥的發(fā)生[3]。而BRAF 抑制劑可促使野生型角質形成細胞中MAPK 通路的激活[4]，因此，在BRAF野生型細胞中，BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯合使用可以排除MAPK-ERK 通路的完全阻斷，以防止急性角質形成細胞應激反應和痤瘡樣暴發(fā)[3]。

達拉非尼聯合曲美替尼一線治療下，尚未發(fā)現嚴重皮疹病例。但是在本研究中有1例患者在使用納武利尤單抗2 mg·kg-1，q 3 w，治療24個周期后，給予達拉非尼（150 mg·d-1）聯合曲美替尼（2 mg·d-1）治療14 d出現嚴重的滲出性多形紅斑[30]。Lamiaux等[37]回顧性研究了27 例接受達拉非尼聯合曲美替尼治療導致皮膚ADR 的患者情況，其中17 例為一線使用靶向聯合治療，患者沒有出現Ⅲ級以上皮膚ADR；然而，10例接受靶向聯合治療之前已接受過免疫治療的患者中，觀察到3例Ⅲ級以上嚴重的皮疹，包括1例DRESS綜合征。前期接受過免疫治療似乎加重了靶向聯合治療皮膚ADR 的發(fā)生率和嚴重程度。生理病理學假說闡述可能是先前的免疫治療持續(xù)抑制了機體免疫系統(tǒng)的調節(jié)途徑，并可能有利于效應T 細胞的激活，從而在引入BRAF 和MEK 抑制劑聯合治療時產生超敏反應[38]。由于免疫治療的長期作用，機體免疫系統(tǒng)缺乏自我調節(jié)，這種超敏反應可能被顯著放大，導致毒性協同效應。在臨床試驗中，靶向治療大多是在一線治療試驗中進行的，然而在目前的治療方案中，抗CTLA-4 和/或抗PD-1 免疫治療失敗后，有時會引入靶向治療作為二線治療。對于免疫治療后進行靶向治療的患者，臨床應警惕嚴重ADR的發(fā)生。