免疫檢查點(diǎn)抑制劑致大皰性類天皰瘡：基于真實(shí)世界的藥物警戒研究

郎曉琴，鄭明昱，馬 歡，谷文睿（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400038）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一種單克隆抗體，可對(duì)抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白（programmed cell death 1，PD-1）及其配體（programmed cell death ligand 1，PD-L1），以消除癌細(xì)胞和恢復(fù)免疫控制[1]。目前經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)臨床常用的7種ICIs，包括PD-1抑制劑（塞米普利單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗）、PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗）以及CTLA-4 抑制劑（伊匹木單抗），現(xiàn)廣泛用于晚期惡性腫瘤如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等的治療[2-5]。隨著ICIs在臨床的廣泛使用，關(guān)于ICIs 誘導(dǎo)大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）的報(bào)道不斷增加，BP 不僅影響患者的生活質(zhì)量、臨床治療進(jìn)程，甚至可能危及生命[6-9]。目前與ICIs 相關(guān)BP 的研究多見于臨床試驗(yàn)或臨床研究中有限的病例報(bào)道[10-13]，此類研究大多有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及有限的樣本量和隨訪時(shí)間，在評(píng)估ICIs與罕見不良反應(yīng)方面存在一定局限性，因此迫切需要通過上市后的藥物警戒數(shù)據(jù)進(jìn)一步了解其毒性特征。本文基于FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫，利用openvigil 2.1對(duì)數(shù)據(jù)庫中的病例進(jìn)行回顧性分析，探討目前臨床常用的7種ICIs及聯(lián)用方案與BP的關(guān)聯(lián)性、發(fā)病規(guī)律及臨床特征，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集與處理

本研究使用openvigil 2.1 在線工具對(duì)2004 年1 月-2022 年6 月FAERS 數(shù)據(jù)庫中病例進(jìn)行回顧性研究，以7 種ICIs（阿替利珠單抗、阿維魯單抗、塞米普利單抗、德瓦魯單抗、伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗）作為藥物檢索詞；根據(jù)國際醫(yī)學(xué)詞典（medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA）23.0 版的首選術(shù)語（preferred term，PT），以“pemphigus foliaceous”、“pemphigus”、“dermatitis bullous”、“pemphigoid”作為不良反應(yīng)檢索詞，提取Raw_data 中患者的基本信息，包括“ISR”、“case_ID”、“drug name”、“event”、“outcome”、“indication”、“gender”、“reporter country”、“age_in_report”、“role_code”、“date received”。提取Raw_data數(shù)據(jù)后，根據(jù)FDA 推薦的方法進(jìn)行去重處理[14]，篩選保留“role_code”中主要懷疑（primary suspect，PS）藥品和次要懷疑（secondary suspicion，SS）藥品數(shù)據(jù)。經(jīng)篩選去重后的數(shù)據(jù)通過“ISR”搜索原始病例報(bào)告，逐一核對(duì)報(bào)告內(nèi)容，進(jìn)一步去除重復(fù)病例，記錄患者ICIs單獨(dú)或聯(lián)合使用情況：ICIs單藥治療指報(bào)告中ICIs作為PS或SS，同一報(bào)告中SS、伴隨和相互作用藥物中均不含其他ICIs；ICIs聯(lián)合治療指ICIs作為PS或SS，同一報(bào)告中在SS或伴隨或相互作用藥物中含有另一種ICIs[15]；記錄原始病例報(bào)告中患者發(fā)病時(shí)間，剔除其中數(shù)據(jù)缺失和錄入錯(cuò)誤信息[14]。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，描述性分析FAERS數(shù)據(jù)庫中ICIs導(dǎo)致BP患者的臨床特征，其中年齡、上報(bào)國家、適應(yīng)證等分類變量用頻數(shù)和百分比表示，發(fā)病時(shí)間符合偏態(tài)分布以中位數(shù)和范圍表示。采用具有計(jì)算簡(jiǎn)便、靈敏度高且受對(duì)照組選擇偏倚影響小特點(diǎn)的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）和比例報(bào)告比（proportion report ratio，PRR）兩種方法進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，ROR 與95%CI、PRR 與χ2計(jì)算方法均基于比例失衡測(cè)量法四格表。信號(hào)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：ROR 中目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良事件報(bào)告數(shù)≥3 且95%CI 下限＞ 1，表示一個(gè)陽性信號(hào)；RPP 中目標(biāo)藥物的目標(biāo)不良事件報(bào)告數(shù)≥3，同時(shí)PRR ≥2 且χ2≥4，定義為一個(gè)陽性信號(hào)，當(dāng)ROR、PRR 兩項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均為陽性時(shí)，則判定為可疑信號(hào)。ROR、PRR 值越大，則信號(hào)關(guān)聯(lián)度越高[16-17]。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

通過openvigil 2.1提取2004年1月-2022年6月FAERS數(shù)據(jù)庫中7種ICIs相關(guān)不良事件報(bào)告共87 079例，經(jīng)篩選去重后，與BP相關(guān)的報(bào)告共437例。ICIs導(dǎo)致BP 的藥物主要為納武利尤單抗（248/437，56.75%），其次為帕博利珠單抗（95/437，21.74%）、伊匹木單抗+納武利尤單抗（40/437，9.15%）。報(bào)告主要來自亞洲（178/437，40.73%），其次為美洲（133/437，30.43%）、歐洲（116/437，26.55%）、大洋洲（10/437，2.29%）。自2013 年接收首例報(bào)告以來，2015-2022 年ICIs 相關(guān)BP 的年報(bào)告數(shù)分別為3、9、23、42、93、53、128、85 例，總體呈逐年上升趨勢(shì)。ICIs 相關(guān)BP 患者中男性（59.96%）多于女性（27.00%），年齡≥70 歲的老年人（170/437，38.90%）占比較高。ICIs 導(dǎo)致BP 發(fā)病平均年齡為（68.49±11.10）歲，中位年齡為69.62（14～93）歲；發(fā)病時(shí)間的中位數(shù)為131.50（0～1185）d，但需注意納武利尤單抗、伊匹木單抗、帕博利珠單抗在首次使用時(shí)就有可能發(fā)生。在適應(yīng)證方面，主要發(fā)生于皮膚腫瘤（30.43%），其次為呼吸系統(tǒng)腫瘤（24.03%）、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（13.96%）。ICIs導(dǎo)致BP的患者中有18例（4.12%）死亡，109例（24.94%）住院。具體臨床特征見表1。

表1 ICIs相關(guān)BP不良事件報(bào)告的臨床特征Tab 1 Characteristics of adverse event reports submitted for ICIs related BP

2.2 ICIs與BP關(guān)聯(lián)性分析

根據(jù)ROR 及PRR 兩種方法對(duì)7 種單藥ICIs 及兩種ICIs聯(lián)合治療方案進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，除伊匹木單抗與阿維魯單抗外，其余五種ICIs及兩種聯(lián)用方案均檢測(cè)到陽性信號(hào)，其中以伊匹木單抗+帕博利珠單抗聯(lián)合治療方案信號(hào)最強(qiáng)，詳見表2。

表2 不同ICIs發(fā)生BP的信號(hào)強(qiáng)度Tab 2 Signal strength for ICIs alone and combination related BP

3 討論

3.1 ICIs與BP的關(guān)聯(lián)性及臨床特征

本研究中CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗未檢測(cè)到BP 相關(guān)陽性信號(hào)，這與既往研究[8,11]闡述的相較于CTLA-4抑制劑，PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)生BP 風(fēng)險(xiǎn)更高相符。導(dǎo)致這一差異的機(jī)制尚不明確，有研究[18]認(rèn)為可能與藥物通過阻斷PD-1/PD-L1 通路導(dǎo)致CD4+、CD25+、Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞耗竭，進(jìn)而導(dǎo)致分泌自身抗體的B細(xì)胞克隆增殖，由此增加針對(duì)半脂體蛋白BP180自身抗體產(chǎn)生有關(guān)。另一個(gè)PD-L1抑制劑阿維魯單抗也未檢測(cè)到BP相關(guān)陽性信號(hào)?？紤]到該藥物上市時(shí)間較短，與BP 發(fā)生是否相關(guān)需更多數(shù)據(jù)證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，在FAERS數(shù)據(jù)庫中，自2004-2022年ICIs導(dǎo)致BP的上報(bào)例數(shù)總體呈上升趨勢(shì)，這可能與ICIs臨床廣泛使用及其誘發(fā)的BP認(rèn)識(shí)度不斷增加有關(guān)。有研究[6]顯示，在種族背景中，ICIs 相關(guān)的BP 以白種人為主，本研究中有近一半報(bào)告來自亞洲，但數(shù)據(jù)庫中僅有上報(bào)國家，缺乏種族和基因等細(xì)節(jié)信息，且FAERS 數(shù)據(jù)庫受上報(bào)國家及人員因素影響，因此ICIs 誘導(dǎo)的BP 是否存在種族差異仍需進(jìn)一步研究。在臨床特征方面，本研究結(jié)果顯示ICIs 導(dǎo)致BP 患者中男性（59.96%）多于女性（27.00%），而在目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，接受ICIs 治療的患者性別本身存在偏倚，以男性居多[13,19-20]，因此要明確ICIs 導(dǎo)致的BP 是否存在性別差異仍需進(jìn)一步探討。本研究結(jié)果顯示，ICIs 導(dǎo)致BP 發(fā)生的平均年齡為（68.49±11.10）歲，中位年齡為69.62（14～93）歲，發(fā)病的平均年齡稍低于以往研究報(bào)道的70～80歲[13,21-22]。在適應(yīng)證方面，本研究中與ICIs 相關(guān)BP 多發(fā)生于皮膚腫瘤（32.25%），其次為呼吸系統(tǒng)腫瘤（24.03%）、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（13.96%），與既往研究報(bào)道的多發(fā)生于黑色素瘤等皮膚腫瘤以及非小細(xì)胞肺癌等呼吸系統(tǒng)腫瘤結(jié)論相似[23]。一方面，這可能與目前臨床中ICIs 主要用于皮膚、呼吸、泌尿系統(tǒng)腫瘤有關(guān)[5]，另外“共享抗原理論”推測(cè)，BP180蛋白除了分布于基底膜區(qū)外，還在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，啟動(dòng)免疫治療時(shí)，T細(xì)胞靶向殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)，針對(duì)基底膜區(qū)的免疫原性也被激活，從而引發(fā)BP[9]?；诒狙芯考澳壳暗馁Y料，筆者建議70 歲及以上患有皮膚、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的患者，尤其是黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌患者，使用PD-1/PD-L1抑制劑治療前，可提前告知BP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使用過程中注意監(jiān)測(cè)瘙癢、濕疹、蕁麻疹、水皰等BP相關(guān)癥狀[13]。

3.2 ICIs導(dǎo)致BP的發(fā)病時(shí)間及治療建議

本研究結(jié)果顯示，ICIs 導(dǎo)致BP 發(fā)病時(shí)間的中位數(shù)為131.50（0～1185）d，與既往研究的中位發(fā)病時(shí)間基本相符[6,13]，但需警惕納武利尤單抗、伊匹木單抗及帕博利珠單抗均有首劑給藥后發(fā)生BP的病例報(bào)告，使用以上藥物治療時(shí)在首次給藥就應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。另外納武利尤單抗最早發(fā)病時(shí)間早于伊匹木單抗+納武利尤單抗聯(lián)用方案，與目前研究報(bào)道的ICIs聯(lián)用方案比單獨(dú)使用任何一種ICIs導(dǎo)致irAEs發(fā)病更早結(jié)論不符[23]，但該領(lǐng)域目前尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)資料，這也為臨床提供了新的研究方向?；诒狙芯?，ICIs導(dǎo)致BP多于長(zhǎng)療程治療后出現(xiàn)，但使用納武利尤單抗、伊匹木單抗或帕博利珠單抗治療的患者，首次給藥時(shí)就應(yīng)警惕BP的發(fā)生。

2022年NCCN 免疫治療相關(guān)毒性管理指南[24]指出，對(duì)于接受免疫治療后出現(xiàn)BP 的患者，建議緊急皮膚科會(huì)診，對(duì)于輕度（G1）BP 患者，暫停免疫治療，并針對(duì)受累區(qū)域使用強(qiáng)效外用類固醇激素；中度（G2）BP 患者，應(yīng)暫停免疫治療直至嚴(yán)重程度＜G1，同時(shí)使用潑尼松或甲潑尼龍0.5～1 mg·kg-1·d-1治療，若3 d后無改善，可考慮加用利妥昔單抗；而重度（G3）或危及生命（G4）BP 患者，建議永久終止免疫治療，予以潑尼松或甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，若治療3 d后無改善，可考慮加用利妥昔單抗或靜脈用免疫球蛋白。

3.3 本研究局限性

本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫，因此受到數(shù)據(jù)庫本身局限性的影響。首先，數(shù)據(jù)庫由各種職業(yè)人員自發(fā)呈報(bào)，可能存在漏報(bào)，以及不完整、不準(zhǔn)確和不精確的報(bào)告[15]。其次，由于數(shù)據(jù)庫中僅有發(fā)生不良事件的患者數(shù)量，缺乏使用ICIs 患者總數(shù)，因此無法確定ICIs 導(dǎo)致BP 的實(shí)際發(fā)病率。另外，本研究通過openvigil 2.1在線工具提取相關(guān)數(shù)據(jù)，該工具在提取和篩選過程中可能導(dǎo)致重要病例報(bào)告刪除或報(bào)告重復(fù)的情況。本研究針對(duì)初步篩選去重后的病例報(bào)告，通過輸入“ISR”查找并逐一核對(duì)原始病例報(bào)告，進(jìn)一步做去重處理，以減少重復(fù)病例的影響。盡管存在以上局限性，F(xiàn)ARES數(shù)據(jù)庫仍是極具價(jià)值的大型真實(shí)數(shù)據(jù)庫來源，本研究結(jié)果可對(duì)ICIs上市后安全用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，亦可為臨床醫(yī)務(wù)工作者安全使用ICIs提供參考。

綜上，相較于CTLA-4 抑制劑，PD-1/PD-L1 抑制劑發(fā)生BP 風(fēng)險(xiǎn)更高，且在年齡≥70 歲，涉及皮膚、呼吸及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，尤其是黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌的患者中更為常見，對(duì)于此類患者，使用PD-1/PD-L1抑制劑治療前，可提前告知BP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不同ICIs 導(dǎo)致BP 的發(fā)病時(shí)間存在差異，建議臨床針對(duì)不同ICIs的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化監(jiān)護(hù)，以提高臨床治療的安全性。