肝豆?fàn)詈俗冃灾嗅t(yī)證候分型研究進(jìn)展※

邢賽偉 劉沁源 饒 嬈 韓永升

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院2021級(jí)碩士研究生,安徽 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所,安徽 合肥 230061;3.皖南醫(yī)學(xué)院,安徽 蕪湖 241002)

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病(Wilson disease,WD),是由銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β(ATPase copper transporting beta, ATP7B)基因突變引起銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病。由于位于13號(hào)染色體上的銅轉(zhuǎn)運(yùn)基因ATP7B的致病性突變,導(dǎo)致肝細(xì)胞中的銅超載并影響其他器官,形成不同程度的肝臟損傷和大腦中殼核和蒼白球部位的銅沉積,常見(jiàn)肝硬化、神經(jīng)功能障礙和精神病特征的臨床癥狀,如脾大、腹水、肌張力障礙、流涎、黃疸、震顫、嗅覺(jué)障礙、角膜K-F環(huán)、吞咽困難、構(gòu)音障礙等[1-2]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)WD并無(wú)專病闡述,根據(jù)臨床癥狀將其歸為顫證、肝風(fēng)、積聚、黃疸、鼓脹、痙病、癲病、郁病、癇病等范疇。近年來(lái),中醫(yī)藥治療WD的相關(guān)研究成為中醫(yī)學(xué)術(shù)領(lǐng)域熱點(diǎn),涵蓋病因病機(jī)、治則治法及常用方藥的研究,尤其是中醫(yī)對(duì)WD的病因病機(jī)、辨證分型的研究日益增多,并取得了較大的進(jìn)展。茲將近年來(lái)WD中醫(yī)證候分型研究進(jìn)展綜述如下。

1 中醫(yī)對(duì)WD病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

1.1 從先天稟賦不足理論闡述WD病因病機(jī) WD病因病機(jī)復(fù)雜,提出最多的理論系先天稟賦不足、銅毒內(nèi)聚。錢南南等[3]認(rèn)為,WD病機(jī)為先天稟賦不足、銅毒內(nèi)聚,日久漸成濕、熱、痰、瘀標(biāo)實(shí)之象。金平等[4]認(rèn)為,WD的病因病機(jī)為先天肝腎不足,肝失疏泄,疏泄不及則銅毒內(nèi)聚,疏泄太過(guò)則銅毒亂布。周剛等[5]認(rèn)為,WD發(fā)生的基礎(chǔ)為先天稟賦不足,發(fā)病的關(guān)鍵是脾虛失運(yùn)、銅濁蓄積成毒,發(fā)展的歸宿是肝腎虧虛,特點(diǎn)是致病廣泛。趙圣云等[6]提出,先天不足系WD根本病因,瘀血、銅毒、濕熱、痰濁為其主要病機(jī)。鮑遠(yuǎn)程教授認(rèn)為,WD的病機(jī)為先天不足、肝腎虧虛,銅毒、濕熱、痰瘀阻滯,并有早中晚不同分期,根據(jù)分期不同而有風(fēng)、火、痰、濕、瘀等不同的病理產(chǎn)物[7]。

1.2 從伏邪致病理論闡述WD病因病機(jī) 有學(xué)者提出,伏毒為WD的關(guān)鍵病因,伏毒阻絡(luò)是WD的基本病機(jī),對(duì)伏邪致病與WD的關(guān)系進(jìn)行了理論研究,同時(shí)還認(rèn)為WD系稟賦不足,銅毒、濕熱、火熱燔灼,引動(dòng)肝風(fēng),日久痰瘀互結(jié),形成癥積[8-11]。

1.3 其他 韓輝教授認(rèn)為,女性WD患者月經(jīng)不調(diào)和男性WD患者生殖系統(tǒng)損害均是腎精虧虛為本,痰瘀銅毒為標(biāo),痰瘀挾銅毒進(jìn)一步加重腎虛為患[12-13]。陳秋瑩等[14]也提出,女性WD患者生殖異常的病因病機(jī)需要重視和探討。韓輝等[15]也認(rèn)為,WD核心病位為肝、腦髓,與脾、腎、膽關(guān)系密切,痰濁、瘀血是該病的基本病因病機(jī),內(nèi)濕、內(nèi)熱、血虛、氣郁亦不可忽視。王殿華等[16]認(rèn)為,WD乃臟腑功能失調(diào),肝膽郁結(jié),銅濁蓄積體內(nèi),毒邪滯絡(luò)致病。

可見(jiàn),WD病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)紛繁復(fù)雜,較多學(xué)者認(rèn)為WD病因病機(jī)為先天稟賦不足,銅毒、濕熱、痰瘀、氣滯等互結(jié),病位涉及肝、脾、腎,具有致病廣泛的特點(diǎn),但WD具體的病因病機(jī)至今仍未取得完全一致。

2 中醫(yī)對(duì)WD證候分型的認(rèn)識(shí)

辨證是論治的前提,辨證分型準(zhǔn)確是取得療效的關(guān)鍵,由于各醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)和思辨不同,故對(duì)WD中醫(yī)證候分型的研究方法和研究結(jié)果也有差異。

2.1 基于文獻(xiàn)回顧性研究進(jìn)行辨證分型 王共強(qiáng)等[17]通過(guò)文獻(xiàn)回顧性分析,對(duì)21篇文獻(xiàn)736例WD患者中醫(yī)證候進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和聚類分析,結(jié)果有13種中醫(yī)證型,其中肝膽濕熱、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、肝腎陰虛、痰濕阻絡(luò)所占比例較高;除此其在前期文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上,對(duì)116例WD患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型,結(jié)果認(rèn)為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、痰濕阻絡(luò)證較常見(jiàn)[18]。韓永升等[19]在文獻(xiàn)回顧性研究后,結(jié)合185例未經(jīng)驅(qū)銅治療的WD患者的癥狀、舌苔、脈象等四診信息進(jìn)行辨證分型,將185例未經(jīng)驅(qū)銅治療的WD患者分為肝腎不足證、肝腎陰虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、氣血兩虧證4型。張靜等[20]亦參考以往文獻(xiàn),根據(jù)WD患者舌苔、脈象及癥狀對(duì)61例WD患者進(jìn)行辨證分型,分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、肝腎陰虛型、痰瘀阻絡(luò)型。

2.2 八綱辨證與臟腑辨證相結(jié)合進(jìn)行辨證分型 八綱辨證與臟腑辨證是中醫(yī)重要的辨證方法。吳鵬等[21]根據(jù)患者的癥狀、體征、舌苔、脈象,四診合參,運(yùn)用中醫(yī)臟腑辨證和八綱辨證,將156例WD患者分為濕熱蘊(yùn)阻型、肝郁脾虛型、痰瘀互結(jié)型、肝腎陰虧型、脾腎陽(yáng)虛型、痰火擾心型6種;與此辨證分型相同的是余元?jiǎng)椎萚22]所研究的102例WD患者。胡紀(jì)源等[23]通過(guò)望、聞、問(wèn)、切的方法,運(yùn)用中醫(yī)八綱及臟腑辨證理論將906例WD患者分為肝腎陰虛組(327例)、肝腎虧虛組(182例)、氣血兩虛組(168例)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)組(113例)、痰火擾心組(90例)、痰蒙心竅組(26例)6種。吳鵬等[24]運(yùn)用中醫(yī)八綱及臟腑辨證理論,將186例WD患者分為肝氣郁結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證、痰濁中阻證、肝腎陰虛證、痰瘀互結(jié)證5種;與之辨證方法相同的有杜益剛等[25]將142例WD患者分為肝腎陰虛證、氣血兩虛證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證、痰蒙清竅證及痰火擾心證5型;洪銘范等[26]將81例WD患者分為肝腎陰虛證、氣血虧虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰蒙心竅證、痰火擾心證5種;張海云[27]對(duì)278例WD患者四診合參,分為肝腎陰虛型、氣血兩虧型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、痰蒙清竅型、痰火擾心型5種。吳鵬等[28]根據(jù)患者的癥狀、體征,結(jié)合望、聞、問(wèn)、切四診,運(yùn)用中醫(yī)八綱及臟腑辨證理論又將95例WD患者分為肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證、痰濕內(nèi)阻證、氣血虧虛證3種。

2.3 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布WD中醫(yī)臨床路徑進(jìn)行辨證分型 楊文明等[29]參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)專科協(xié)作組肝豆?fàn)詈俗冃栽\療方案,在WD中醫(yī)臨床路徑中,將其分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證、肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虧證、脾腎陽(yáng)虛證。韓輝等[15]在對(duì)348例WD證型研究中,也證實(shí)了這5種證型出現(xiàn)頻率較高,占全部病例的94.5%。丁濤等[30]對(duì)112例WD患者、趙漫麗[31]對(duì)90例WD患者、劉睿[32]對(duì)220例WD患者、孫浩瀅[33]對(duì)299例WD患者、朱晶晶[34]對(duì)92例WD伴認(rèn)知障礙患者、李肖晴[35]對(duì)120例WD患者、張娟等[36]對(duì)124例WD患者、馬曉婷[37]對(duì)120例WD伴睡眠障礙患者、丁偉軍[38]對(duì)100例WD患者的中醫(yī)證型研究中,均參考以上5種證型辨證。黃鵬等[39]參照《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)臨床路徑》[40]中WD的臨床路徑,將100例WD患者分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證、肝腎陰虛證、脾腎陽(yáng)虛證4型;與之相似的是李祥等[41]亦參照《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)臨床路徑》中WD臨床路徑,將120例WD患者分為痰瘀互結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎陽(yáng)虛證3型。除此,孫泰等[42]參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn):中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)(證候部分)》將86例WD患者辨證分為痰瘀互結(jié)型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、肝腎虧虛型、肝腎陰虛型。

2.4 自擬WD中醫(yī)辨證量表進(jìn)行辨證分型 李宗亮[43]參考《實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)》《中醫(yī)診斷學(xué)》,自擬WD中醫(yī)辨證量表,并運(yùn)用此量表對(duì)1043例WD患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)其中醫(yī)證型有濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、肝郁脾虛證、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證、肝腎不足證、脾腎陽(yáng)虛證、氣陰兩虛證、痰瘀互結(jié)證、氣滯血瘀證、痰火擾心證、痰濕阻絡(luò)證、痰蒙心竅證13種。孫蘭婷[44]根據(jù)中醫(yī)證候要素積分量表及《肝豆?fàn)詈俗冃栽\療方案》,將53例WD患者分為痰瘀互結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虛證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證、氣血虧虛證和脾腎陽(yáng)虛證7種。楊秋水[45]結(jié)合患者一般臨床資料、常見(jiàn)臨床癥狀與體征及四診合參資料,采用自擬WD辨證分型表,將300例WD患者分為肝膽濕熱型、脾虛痰濕型、肝腎陰虛型、痰熱擾心型4個(gè)中醫(yī)證型。

由此可見(jiàn),由于諸醫(yī)家觀點(diǎn)的差異性,WD辨證分型方法和結(jié)果并不統(tǒng)一,故在治療方面也存在一定的偏差。在WD中醫(yī)證候分型結(jié)果中,最多分為13型,最少分為3型,其中將WD分為5種證型的學(xué)者較多。在WD辨證分型方法標(biāo)準(zhǔn)中,有基于文獻(xiàn)回顧性研究、八綱辨證與臟腑辨證相結(jié)合、參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的WD中醫(yī)臨床路徑、自擬WD中醫(yī)辨證量表等。而在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上,參考國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的WD診治方案,設(shè)計(jì)《肝豆?fàn)詈俗冃灾嗅t(yī)辨證表》收集WD患者的中醫(yī)證候資料,再對(duì)這些證候資料運(yùn)用八綱及臟腑氣血辨證理論進(jìn)行辨證分型,從而總結(jié)分析WD的臨床常見(jiàn)中醫(yī)證型分布的綜合型研究方法值得在臨床中推廣運(yùn)用,如王云寶等[46]運(yùn)用此方法對(duì)247例WD伴肝纖維化患者進(jìn)行辨證分型,結(jié)果共有濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、邪壅經(jīng)絡(luò)、痰濁上泛、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、肝氣郁結(jié)、肝火犯胃、肝郁脾虛、脾腎陽(yáng)虛、肝腎不足、肝腎陰虛、正虛瘀結(jié)、氣血虧虛13種證型。

3 不足與展望

目前,對(duì)WD中醫(yī)病因病機(jī)、證候分型的研究頗多,但對(duì)WD中醫(yī)病因病機(jī)、證候分型的認(rèn)識(shí)并不統(tǒng)一,仍然存在較多的局限性。在病因病機(jī)方面:①雖然WD的病因病機(jī)理論研究頗多,但對(duì)其本質(zhì)的科學(xué)規(guī)律性探討還相對(duì)薄弱。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,新的致病因素在不斷發(fā)現(xiàn),發(fā)病機(jī)制在不斷革新,故WD中醫(yī)病因病機(jī)內(nèi)涵也在不斷深化,如何應(yīng)用有效的方法研究WD的中醫(yī)病因病機(jī)理論仍然需要不斷探索[47-48]。②基于WD病因病機(jī)的不統(tǒng)一, 探究WD的共性病因病機(jī),建立比較完整、系統(tǒng)的WD中醫(yī)病因病機(jī)體系是實(shí)現(xiàn)WD中醫(yī)病因病機(jī)理論現(xiàn)代化的重要一步。③要將現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)合理的用在傳統(tǒng)中醫(yī)病因病機(jī)理論上,這對(duì)中醫(yī)病因病機(jī)的現(xiàn)代化發(fā)展具有重要意義。如WD的“銅毒”亦是現(xiàn)代理念的致病因素,未來(lái)仍需繼承傳統(tǒng)中醫(yī)病因病機(jī)理論,并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)WD病因病機(jī)進(jìn)一步研究與深化,從而為中醫(yī)辨證審因、因機(jī)論治提供依據(jù),更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。在證候分型方面:①辨證論治是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)與處理疾病的特色,仍將是學(xué)術(shù)界探索的重點(diǎn),但由于醫(yī)家個(gè)體主觀的差異性,僅通過(guò)傳統(tǒng)望聞問(wèn)切的中醫(yī)四診辨證,往往在辨證分型上存在差異,從而導(dǎo)致WD的中醫(yī)分型繁雜不統(tǒng)一。能否將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)的客觀化生化、病理、基因等指標(biāo)對(duì)應(yīng)成中醫(yī)理論的部分,作為中醫(yī)辨證分型的支撐,如WD患者的膽紅素高是否可以考慮為中醫(yī)學(xué)的“濕熱”,這將是未來(lái)研究的內(nèi)容[49]。②隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展和醫(yī)學(xué)模式的改變,中醫(yī)辨證論治理論不可避免地存在著局限性,如量化程度較差,因而需通過(guò)拆分病性、病位等要素,再進(jìn)行簡(jiǎn)化、組合,逐步實(shí)現(xiàn)辨證論治的客觀化、規(guī)范化將成為中醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)[50]。③疾病是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程,中醫(yī)證候具有動(dòng)態(tài)、多變、復(fù)雜的特點(diǎn),故進(jìn)行WD中醫(yī)證候的規(guī)范化是有必要的,量化又是規(guī)范化的前提,通過(guò)WD中醫(yī)證候的量化,從而制訂一個(gè)行之有效的WD中醫(yī)證候診斷評(píng)分量表,可能是未來(lái)的研究方向。④目前,我國(guó)正在推進(jìn)"面向2035人工智能在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用戰(zhàn)略研究",中西醫(yī)結(jié)合協(xié)同并進(jìn)及中醫(yī)藥現(xiàn)代化系當(dāng)代人研究的新方向,《傷寒論》載"觀其脈證,知犯何逆,隨證治之",首開(kāi)"辨證論治"之先河,故中醫(yī)辨證論治是傳承千年而不衰的精華,但單個(gè)的辨證可能存在個(gè)體主觀性,這造成WD中醫(yī)證型不統(tǒng)一的現(xiàn)狀,而若將眾多的辨證結(jié)果形成一個(gè)數(shù)據(jù)集時(shí),其內(nèi)在一定存在某種WD中醫(yī)證候的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征,我們?cè)偻ㄟ^(guò)計(jì)算信息學(xué)加以處理,這樣醫(yī)者就不會(huì)因?yàn)閭€(gè)人的學(xué)習(xí)及經(jīng)驗(yàn)的差別而造成WD中醫(yī)辨證的差異,這將有利于WD辨證論治的標(biāo)準(zhǔn)化與客觀化[51]。