子宮腺肌病保守治療研究進展※

潘兆蘭 羅茜茜

(1.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科,江西 南昌 330006;2.江西中醫(yī)藥大學2020級碩士研究生,江西 南昌 330004)

子宮腺肌病(adenomyosis,AM)是指子宮內(nèi)膜侵入到子宮肌層,并和正常內(nèi)膜一樣在激素的作用下發(fā)生周期性生長和脫落,致使發(fā)生經(jīng)期腹痛、慢性盆腔痛、子宮增大、月經(jīng)異常甚至不孕等系列癥狀的一種良性病變。常見于30～50歲女性,患者常因痛經(jīng)就診,其根治的方法主要是子宮切除,但隨著國家三孩政策的發(fā)布,許多患者有保留子宮和生育功能的需求,因此保守治療在AM中起至關重要作用。茲將AM保守治療研究進展綜述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學保守治療

臨床上常用激素類藥物治療AM,通過藥物中所含的孕激素負反饋作用于生殖軸抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌,從而抑制雌激素分泌,抑制子宮內(nèi)膜的生長,導致子宮內(nèi)膜萎縮,從而達到消除癥狀的目的。孕三烯酮及復方口服避孕藥(COCs)是治療AM的常規(guī)藥物[1],隨著現(xiàn)代技術的發(fā)展,更多更有效、副作用更少的方法得到應用。

1.1 COCs 臨床上COCs有很多種,其作用機制大致同上,低劑量COCs安全、有效、可耐受、廉價,被認為是治療AM所致痛經(jīng)、慢性盆腔痛及月經(jīng)量多的最好選擇,應用效果滿意[2-3]。但是與安慰劑比較,COCs增加了不規(guī)則子宮出血和惡心的發(fā)生率,并且所有COCs都會增加靜脈血栓的風險,甚至還會導致肝腎功能損害,因此不能長時間服用。臨床中常使用COCs與左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)或促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)聯(lián)合使用來提高療效,減少副作用及預防復發(fā)[4]。

1.2 LNG-IUS LNG-IUS給AM的治療提供了新選擇,LNG-IUS能使AM患者子宮內(nèi)膜變薄、子宮體積縮小、月經(jīng)量減少及緩解痛經(jīng)[5]。LNG-IUS置入宮腔后,會在有效期內(nèi)定量釋放高效孕激素,與雌激素形成拮抗,使內(nèi)膜蛻膜樣變甚至萎縮,減少月經(jīng)量;降低前列腺素的分泌,能減少子宮異常收縮,改善痛經(jīng)。相關專家共識也推薦使用LNG-IUS治療AM相關疼痛,故臨床上已廣泛用于治療AM,而且在保守手術后為了降低復發(fā)率通常也會放置[6-7]。但有些患者因病情嚴重,子宮體積過大,置入LNG-IUS后,易出現(xiàn)環(huán)脫落或移位等情況,以及剛置入3～6個月內(nèi)體內(nèi)激素不完全穩(wěn)定,易導致子宮內(nèi)膜不能完全同步剝脫,出現(xiàn)陰道點滴出血等不良反應。為達到最佳治療效果,建議先使用GnRH-a縮小子宮體積后再放置,放置前應排除子宮內(nèi)膜相關病變[8]。

1.3 地諾孕素(DNG) DNG是治療AM的一種新藥,其對孕酮受體有高選擇性,可減少內(nèi)源性雌激素,抑制子宮內(nèi)膜增生,使異位的內(nèi)膜萎縮。同時DNG被證明具有抑制子宮內(nèi)膜干細胞增殖,誘發(fā)細胞的凋亡,抑制子宮內(nèi)膜的粘附及種植,減少血管生成,降低子宮動脈血流量等作用[9]。何程煒等[10]通過對60例AM患者隨機使用孕三烯酮和DNG對比發(fā)現(xiàn),2種藥物均能緩解患者疼痛程度,降低糖類抗原125(CA-125)水平,降低子宮內(nèi)膜厚度,降低卵泡刺激素(FSH),黃體生成激素(LH)及雌二醇(E2)水平,但DNG較孕三烯酮效果更顯著。HASSANIN A I等[11]研究了DNG及COCs治療AM相關癥狀的療效和安全性,結果證明二者均可有效治療AM相關癥狀,且DNG治療更有效。DNG還具有抗炎、抑制血管形成作用。梁利云[12]應用DNG治療AM,發(fā)現(xiàn)該藥發(fā)揮作用的主要機制為DNG能降低血清白細胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,IL-8能誘導子宮內(nèi)膜細胞增生及促進血管生成;TNF-α則能促進炎癥及免疫反應,與IL-8共同作用會促進病情發(fā)展。此外,DNG口服后能快速吸收并代謝,對患者本身激素影響較小,安全性較高。長期使用DNG也有一定的副作用,主要是子宮出血,但隨著治療的繼續(xù),子宮出血的時間和量都會減少。也有部分患者在治療過程中會出現(xiàn)體質(zhì)量增加、頭痛、抑郁等副作用,但停藥后基本恢復正常,很少有因副作用而中止治療的案例。綜上所述,DNG治療AM效果明確,副作用較少,值得推廣。

1.4 米非司酮 米非司酮是一種強抗孕激素類藥物,有研究證實其能減少肥大細胞的脫顆粒及IL-6和TNF-α的分泌,抑制子宮內(nèi)膜種植[13],從理論上說明了其對治療AM具有可行性和有效性。多項臨床研究也表明[14],米非司酮具有緩解AM患者疼痛癥狀、縮小子宮體積、降低CA125水平、增加血紅蛋白等作用。熊蕙[15]研究不同劑量的米非司酮對AM的治療效果,發(fā)現(xiàn)低劑量(20 mg/d)組較高劑量組(40 mg/d)療效更好,副作用更少,安全性更高。但長期使用過程中可能會出現(xiàn)子宮不規(guī)則出血或子宮不縮小反增大等情況,部分患者可能還會出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、眩暈、乏力等副作用[16],停藥后也易復發(fā)。因此,為了獲得更好、更穩(wěn)定的療效,常與其他治療方法聯(lián)合使用。

1.5 GnRH-a GnRH-a治療AM的基本原理與雌孕激素作用原理相似,通過抑制卵巢分泌激素達到“絕經(jīng)”水平,從而達到縮小病灶、縮小子宮體積、減少月經(jīng)量和減輕疼痛等療效[17-18]。同時,為降低手術難度,便于手術實施,還會在術前用GnRH-a進行預處理[19],在術后應用還可降低復發(fā)率,改善預后[20]。不過,由于GnRH-a對卵巢功能抑制達到絕經(jīng)水平,長期使用會導致患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀,影響骨質(zhì)鈣的代謝[21],故GnRH-a一般不作為一線用藥,或在長期使用過程中加用雌孕激素以減少其帶來的副作用[22-23]。

1.6 介入治療 近年來,隨著影像學技術日益成熟,AM的診療取得了充分發(fā)展,尤其是基于介入技術的微創(chuàng)和無創(chuàng)技術,彌補了傳統(tǒng)手術創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多等缺點,在臨床上日益受到重視。目前,主要有血管性介入治療和原位熱消融技術等應用于AM。

1.6.1 子宮動脈栓塞術(UAE) UAE是在影像技術指引下,將栓塞劑選擇性注入子宮動脈或其分支,從而導致異位的內(nèi)膜因缺少正常的血供而萎縮,達到延緩疾病目的。該技術因其具有副作用少、創(chuàng)口小、痛苦輕等優(yōu)勢,且可保留子宮,對卵巢功能并無明顯傷害,在婦產(chǎn)科疾病中廣泛應用。有研究表明,UAE治療AM有明顯療效,可有效控制子宮異位病灶,使子宮體積縮小,有效改善月經(jīng)量多及痛經(jīng)等臨床癥狀,避免子宮切除術,為育齡女性提供妊娠機會[24]。王永奎等[25]通過對比傳統(tǒng)的子宮全切術后發(fā)現(xiàn),UAE組手術療效及性激素表達水平均優(yōu)于傳統(tǒng)手術組,雖然在UAE的治療過程中會有正常內(nèi)膜受到影響,但等側支循環(huán)建立后,尚存的內(nèi)膜基底層可逐步移行生長而恢復大部分內(nèi)膜功能,壞死的異位內(nèi)膜則因缺失基底層發(fā)生不可逆性損傷,直至壞死。同時,由于切斷了病灶區(qū)血供,壞死組織被逐步吸收,子宮體積、月經(jīng)量多等癥狀也能得到很大改善[26-27]。但是,經(jīng)UAE治療后仍存在復發(fā)可能,霍智鋒等[28]研究認為,當壞死血管<34.3%時,復發(fā)率降低。所以,UAE對于希望保留子宮、有生育要求的患者來說不失為一種新選擇。

1.6.2 高強度聚焦超聲(HIFU)消融術 HIFU消融術是在影像學技術的監(jiān)控下,用高強度超聲波使病灶區(qū)蛋白質(zhì)變性,發(fā)生不可逆性的壞死,同時保證其鄰近器官或組織不被損傷和破壞。該技術具有無創(chuàng)、痛苦小等特點,能保留子宮的正常生理功能,特別適用于有生育要求的患者。近年來,該方法治療AM也取得了不錯的效果,治療后患者痛經(jīng)及經(jīng)量增多等情況均好轉,未發(fā)生嚴重并發(fā)癥,表明該方法具有較高的安全性與有效性。韓蓓[29]將110例AM患者隨機分為2組,對照組55例予中藥和孕三烯酮聯(lián)合治療,治療組55例予HIFU消融治療。結果:治療組總有效率高于對照組 (P<0.05);治療后2組病灶體積、痛經(jīng)評分和血紅蛋白濃度比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療組復發(fā)率低于對照組(P<0.05)。AM的大小、位置及治療強度均會影響療效及復發(fā)率[30]。BUSCA A等[31]通過隨訪2000例HIFU消融術后患者發(fā)現(xiàn),當異位的內(nèi)膜侵襲子宮肌層>2.5 mm時更易復發(fā)。故HIFU消融術的治療效果與醫(yī)生的治療手法相關,應早期進行歸納整理,形成規(guī)范,應用于臨床。

2 中醫(yī)保守治療

中醫(yī)相關古籍并無AM的具體病名描述,只根據(jù)其臨表現(xiàn)歸為“痛經(jīng)”“月經(jīng)過多”“經(jīng)期延長”“癥瘕”“不孕”等范疇。中醫(yī)藥治療AM具有獨特優(yōu)勢,療效顯著,標本同治,可從根本上消除本病的致病原因。

2.1 中藥分期治療 古今醫(yī)家多認為瘀血阻滯為AM的基本病機,或因寒凝,或因氣滯,或因濕熱,或因痰凝,或因虛,有形或者無形之邪阻滯氣機,氣血運行不暢而搏結于胞宮、沖任而發(fā)病。夏桂成教授主張進行分期論治,在行經(jīng)期選用活血化瘀類藥物;經(jīng)后期則選用滋陰養(yǎng)血類藥物;經(jīng)間期側重于補腎調(diào)氣血;經(jīng)前期補腎助陽、化瘀消癥貫穿整個月經(jīng)周期[32]。

2.2 針灸 治血當以調(diào)氣為先,而針灸在調(diào)暢氣機、行氣活血方面具有獨到效果,與瘀血阻滯為基本病機的AM正好契合,故臨床中多采用各種針灸療法化瘀通絡止痛治療AM。盡管AM導致的繼發(fā)性痛經(jīng)機制尚不明確,但其疼痛的機制主要與子宮平滑肌、血管痙攣收縮等相關,故可通過調(diào)控卵巢相關激素的分泌和前列腺素的表達,來緩解子宮平滑肌痙攣及血管收縮達到緩解痛經(jīng)的效果[33]。徐莉莉等[34]將30只大鼠隨機分為正常組(0.9%氯化鈉注射液模型)10只、模型組(苯甲酸雌二醇和縮宮素聯(lián)合制備的痛經(jīng)模型)10只和電針合谷組(痛經(jīng)模型+電針合谷)10只進行分組實驗發(fā)現(xiàn):電針合谷穴組大鼠較其余2組扭體潛伏期明顯延長,扭體次數(shù)、總分均顯著減少 (P<0.01);前列腺素F2α(PGF2α)含量及PGF2α/PGE2比值均顯著性下降 (P<0.01);垂體β-內(nèi)啡肽(β-EP)顯著性升高 (P<0.01)。鄭桂華[35]將88例AM患者隨機分為2組,對照組44例予地屈孕酮治療,治療組44例予溫針灸聯(lián)合溫經(jīng)逐瘀湯(藥物組成:海藻30 g,牡蠣30 g,赤芍20 g,牡丹皮20 g,乳香12 g,延胡索12 g,土鱉蟲12 g,艾葉10 g,小茴香10 g,川楝子10 g,桂枝10 g)治療,取關元、氣海、中極、中脘、地機、三陰交、外陵持續(xù)溫針灸3個月。結果:痛經(jīng)緩解及子宮縮小總有效率95.45%,高于對照組的72.73% (P<0.05),且治療組患者卵巢功能提高更明顯。

《醫(yī)學入門》云“藥之不及,針之不到,必須灸之”,灸不僅可達到針通經(jīng)脈的功效,還可彌補針不能補元陽的缺點。甘小利[36]將60例寒凝血瘀型AM患者隨機分為2組,對照組30例單純予溫經(jīng)湯加減內(nèi)服,治療組30例予熱敏灸(腹部、腰背部及小腿高發(fā)熱敏穴區(qū)域)配合中藥溫經(jīng)湯加減。結果:治療組對痛經(jīng)緩解程度及子宮體積縮小程度即時療效高達90.0%,治療3個月后療效高達93.3%,均高于對照組(P<0.05),且熱敏灸感以關元、三陰交穴最強。李振花等[37]將80例AM患者隨機分為2組,對照組40例予LNG-IUS治療,治療組40例予常規(guī)針刺(取穴:關元、中極、子宮、三陰交、地機、十七椎、次髎)和麥粒灸(取穴:子宮、次髎)治療。結果:治療組不僅能改善患者經(jīng)量和痛經(jīng)情況,還能不同程度改善子宮體積、內(nèi)膜厚度、炎癥因子水平,療效優(yōu)于對照組。潘丹等[38]應用針刺聯(lián)合隔藥餅灸周期治療腎虛血瘀型AM,在月經(jīng)的不同時期選取不同的穴位及不同的藥餅灸藥物,行經(jīng)期主要以針刺中極、合谷、地機、三陰交鎮(zhèn)痛和活血類藥餅為主;經(jīng)后期則使用針刺氣海、氣穴、足三里、太溪補脾腎陰、補氣血和清化逐瘀類藥餅活血化瘀為主;經(jīng)前期針刺大赫、中極、足三里、太沖和養(yǎng)血活血、溫通腎絡類藥餅為主,效果顯著。故灸法對于AM有一定的治療效果,尤其是與針刺或中藥聯(lián)用效果更佳。

穴位埋線療法是把羊腸線埋植于特定穴位,進行持久有效的刺激,進而達到防治疾病目的。由于其治療克服了傳統(tǒng)針灸的體位限制,以及作用持久,易于操作,故在臨床中應用較為廣泛。陶彥彥等[39]通過小樣本研究將溫經(jīng)湯藥粉通過十字灸的方式灸中脘、天樞、關元配合穴位埋線膻中、中脘、氣海、關元、腎俞、腰陽關、歸來、子宮、三陰交治療AM所致痛經(jīng),效果佳。穴位埋線長時間刺激俞穴、募穴能起到疏通經(jīng)絡、化瘀止痛作用,緩解痛經(jīng)作用顯著。

2.3 其他中醫(yī)特色療法 女性盆腔近臨腸道,以煎煮好的藥汁通過直腸灌注直達病所,能加快藥物吸收,且操作便捷,能避免口服中藥的首過效應及味覺厭惡,患者易于接受。韓煥梅等[40]將100例AM患者隨機分為2組,治療組50例予米非司酮聯(lián)合自擬消癥方(藥物組成:乳香、沒藥、蘇木、三棱、莪術、吳茱萸、延胡索、夏枯草、牡蠣、烏梅、三七粉)保留灌腸治療,對照組50例予單純米非司酮治療。結果:治療組能顯著改善痛經(jīng)癥狀,降低性激素水平和減少月經(jīng)量(P<0.05),但子宮體積變化與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明自擬消癥方灌腸治療AM,活血化瘀,行氣消積,使沖任、胞宮氣血通暢則痛止。

現(xiàn)代醫(yī)學研究表明,皮膚具有吸收性,藥物可透過表皮直達病所,避免了長期口服藥物對胃黏膜的刺激。何惠娟等[41]將60例AM患者隨機分為2組,治療組30例予中藥(藥物組成:桂枝、吳茱萸、當歸、丹參、艾葉、烏藥、三棱、莪術)熱敷袋熱敷下腹部治療,對照組30例予孕三烯酮口服。結果:治療組總有效率90.0%,對照組總有效率36.7%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

穴位敷貼可通過刺激穴位疏通氣血,調(diào)理臟腑。宋美怡[42]將60例AM患者隨機分為2組,治療組30例予消異止痛方聯(lián)合穴位貼敷(選用桃仁、三棱、莪術、牡丹皮、桂枝,以神闕、關元、中極、子宮(雙側)為主穴),對照組30例予消異止痛方。結果:治療組總有效率90.00%,對照組總有效率76.66%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。楊嵐等[43]將60例AM患者隨機分為2組,對照組30例予丹莪婦康煎膏口服,治療組30例予內(nèi)異消癥湯(藥物組成:黃芪、當歸、莪術、牡蠣、水蛭、藁本、三七粉、柴胡、甘草)內(nèi)服聯(lián)合婦科如意散(藥物組成:大黃、黃柏、姜黃、生草烏)穴位貼敷。結果:治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),血清CA125低于對照組(P<0.05)。

3 結語

中醫(yī)在緩解AM癥狀方面方法眾多,究其根本離不開行氣、活血、補腎、止痛、消癥等治療大法,治療上標本同治,從根本上消除本病病因,以針刺、各種特色灸法、中藥灌腸、中藥熱奄包等各種中醫(yī)外治法結合方藥內(nèi)服能顯著提高臨床療效。但目前大部分研究均為小樣本短期研究,尚缺少進一步的大樣本、多中心的試驗研究數(shù)據(jù)。綜上所述,不論是現(xiàn)代醫(yī)學治療還是中醫(yī)治療AM均有一定效果,但單一治療方法存在一定缺陷,合理進行聯(lián)合治療不僅能提高療效,而且能減少副作用發(fā)生,增加治療安全性。