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    兒童艱難梭菌感染治療進(jìn)展與對策

    2023-11-19 04:28:34李小露張婷
    上海醫(yī)學(xué) 2023年7期
    關(guān)鍵詞:萬古霉素梭菌甲硝唑

    李小露 張婷

    艱難梭菌感染(Clostridium difficileinfection,CDI)是醫(yī)院相關(guān)性腹瀉的主要原因,尤其是抗生素相關(guān)性腹瀉已對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1-2]。在過去的幾十年里,由于高毒力菌株的出現(xiàn),兒童CDI的患病率和嚴(yán)重程度逐年增高。CDI的復(fù)發(fā)率為5%~50%,平均約為20%,首次復(fù)發(fā)后的再復(fù)發(fā)率可高達(dá)45%~75%[3]。CDI的臨床表現(xiàn)輕重不一,輕癥感染者可有腹瀉,多為水樣便,有特殊馬糞樣臭味,重癥感染者可有黏液膿血便或排出腸管樣偽膜。除腸道表現(xiàn)外,CDI也可伴隨全身癥狀,如發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等,嚴(yán)重者可能合并脫水、電解質(zhì)紊亂、代謝性酸中毒、低蛋白血癥、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔,甚至休克、死亡[4-5]。嬰兒和兒童可發(fā)生嬰兒猝死綜合征、溶血性貧血、溶血性尿毒綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎等[6]。兒童感染艱難梭菌的危險(xiǎn)因素包括長時(shí)間住院,大量使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑,合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ缑庖呷毕莶 ⑾忍煨跃藿Y(jié)腸、囊性纖維化),有胃腸道手術(shù)史等[7]。CDI的高發(fā)病率和高死亡率給患者帶來了沉重的負(fù)擔(dān),也給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了日益增長的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),亟須尋找合適的治療方法。故本文主要對兒童CDI的治療及其進(jìn)展進(jìn)行介紹,為選擇最優(yōu)治療方案開辟新思路。

    1 停用非必要抗菌藥物

    在考慮患兒為CDI后,首先應(yīng)盡快停用非必要抗菌藥物,已有研究[8]結(jié)果表明,繼續(xù)使用抗菌藥物會影響后續(xù)臨床療效并增高CDI復(fù)發(fā)率。如果確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果會延遲(>48 h)或患兒出現(xiàn)暴發(fā)性CDI,應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)開始抗菌藥物治療;其他患兒應(yīng)在確診后開始治療,以防止抗菌藥物的過度使用,產(chǎn)生其他多重耐藥菌[9]。此外,抗動力藥物的使用也可能會增加不良后果的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    2 抗菌藥物的選擇

    2.1 甲硝唑和萬古霉素 常規(guī)治療CDI的抗生素為甲硝唑和萬古霉素。2018年2月15日,美國傳染病協(xié)會(Infectious Diseases Society of America,IDSA)和美國醫(yī)療保健流行病學(xué)會(Society for Healthcare Epidemiology of America,SHEA)發(fā)布的《成人和兒童艱難梭菌感染臨床實(shí)踐指南(2017年更新版)》[4](簡稱2017年指南)中,推薦口服萬古霉素為兒童CDI的一線治療方案。由于艱難梭菌常規(guī)不進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn),因此關(guān)于甲硝唑耐藥的報(bào)道較少,研究[10]顯示其耐藥率為0~35%。20世紀(jì)80年代、90年代的2項(xiàng)隨機(jī)對照研究[11-12]顯示,甲硝唑和萬古霉素治療CDI的療效無明顯差異,但其后的研究[13-14]顯示,口服萬古霉素治療CDI的療效優(yōu)于甲硝唑。大多數(shù)研究均比較了10 d治療方案,表明10 d療程足以緩解癥狀,也有一些患兒的治療反應(yīng)延遲,尤其是應(yīng)用甲硝唑治療者。有研究[4]提示,甲硝唑治療CDI的有效率下降,若治療10 d癥狀仍無緩解,治療時(shí)間可延長至14 d??诜紫踹蛑委熃ㄗh用于輕度CDI初期,不建議重癥CDI患兒使用。曾有病例報(bào)道重復(fù)使用甲硝唑可能造成肝損傷和神經(jīng)系統(tǒng)損傷[15]。2017年指南推薦萬古霉素用于治療CDI,尤其對于重癥患者,萬古霉素的有效率顯著高于甲硝唑;針對復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染(recurrentClostridium difficileinfection,RCDI),萬古霉素可以選擇分次給藥或逐漸減藥方案[4]。也有研究[16-17]發(fā)現(xiàn),其耐藥率也較前增高,達(dá)到6%~41%。對于單用甲硝唑治療后復(fù)發(fā)的CDI患兒,應(yīng)考慮常規(guī)療程口服萬古霉素。對于已接受常規(guī)療程甲硝唑和口服萬古霉素治療后仍多次復(fù)發(fā)CDI的患兒,應(yīng)更換治療方案[4]。

    2.2 非達(dá)霉素 非達(dá)霉素是針對革蘭陽性厭氧菌和需氧菌的窄譜抗生素,主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮作用,最早于20世紀(jì)70年代末開始研發(fā)。既往研究[18-19]比較了口服萬古霉素與非達(dá)霉素用于CDI的療效,發(fā)現(xiàn)非達(dá)霉素的療效優(yōu)于萬古霉素,且可抑制耐萬古霉素腸球菌和念珠菌的過度生長,但針對RCDI的治療,尤其是復(fù)發(fā)2次以上患兒的治愈率和有效性仍較低。2021年IDSA和SHEA發(fā)布的《成人艱難梭菌感染管理指南(2021年重點(diǎn)更新版)》中將非達(dá)霉素替代萬古霉素作為成人CDI治療的首選藥物[20]。目前,國外正在進(jìn)行CDI患兒的達(dá)霉素三期臨床試驗(yàn),研究[21]發(fā)現(xiàn)與萬古霉素相比,非達(dá)霉素耐受性良好,在CDI患兒中顯示出更高的治愈率。美國FDA和歐洲藥品管理局(European medicines agency,EMA)批準(zhǔn)將其用于CDI患兒(EMA將兒科患者定義為體重至少為12.5 kg;FDA將兒科患者定義為6月齡及以上的CDI患兒)[22-23]。如果使用甲硝唑或萬古霉素治療CDI初期,非達(dá)霉素可以作為首次CDI復(fù)發(fā)的首選藥物,但在反復(fù)感染時(shí)需要調(diào)整非達(dá)霉素的劑量或應(yīng)用萬古霉素序貫減量方案等,但國內(nèi)目前尚未開展非達(dá)霉素的應(yīng)用。

    2.3 其他抗菌藥物 其他的治療藥物還有替考拉寧、替加環(huán)素、利福昔明等。替考拉寧是一種糖肽類藥物,具有抗艱難梭菌活性,但關(guān)于其抗菌療效的研究較少,目前研究主要集中于成人,暫無針對兒童的相關(guān)研究。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究[24]比較了萬古霉素與替考拉寧在重癥CDI患者中的療效,發(fā)現(xiàn)替考拉寧有更高的治愈率(90.7%比79.4%)和更低的復(fù)發(fā)率(9.3%比34.3%),但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗生素,可用于治療重癥CDI患者。一項(xiàng)回顧性觀察隊(duì)列研究[25]將替加環(huán)素單藥與標(biāo)準(zhǔn)治療(口服萬古霉素聯(lián)合靜脈甲硝唑)進(jìn)行了對比,結(jié)果顯示接受替加環(huán)素治療后治愈率更高、并發(fā)癥更少。利福昔明是一種非氨基糖甙類抗生素,2017年指南推薦其可用于RCDI患者在使用萬古霉素后的序貫治療[4]。美國FDA批準(zhǔn)利福昔明用于治療≥12歲的旅行者腹瀉、難治性炎癥性腸病和小腸細(xì)菌過度生長,因此2017年指南也提出利福昔明可用于治療CDI患兒[4]。

    3 腸菌移植(fecal microbiota transplantation,F(xiàn)MT)

    FMT是指將健康人(供體)糞便中分離的菌群、病毒等多種微生物,食物分解消化后產(chǎn)物,微生物的各種代謝產(chǎn)物和天然抗菌物質(zhì)等,通過鼻胃管、十二指腸管、胃鏡和結(jié)腸鏡等途徑注入患者(受體)腸道內(nèi),以重建腸道菌群平衡,修復(fù)腸黏膜屏障,抑制炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,治療特定腸道內(nèi)和腸道外疾病的一種特殊方法[4]。FMT可用于標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療失敗的多次復(fù)發(fā)的CDI患兒,研究[26]顯示,F(xiàn)MT治療CDI的成功率為81%~90%。FMT亦成功應(yīng)用于治療IBD合并RCDI,并且目前尚無研究顯示其會加重IBD本身的癥狀[27]。

    通過不同途徑的FMT治療RCDI患兒的成功率為90%~100%[28]。除了FMT的有效性以外,有研究[29]顯示,F(xiàn)MT可改善患兒的腸道菌群。FMT也可用于免疫功能低下的患者。在一項(xiàng)多中心回顧性研究[30]中,共納入80例免疫功能低下、復(fù)發(fā)、難治或嚴(yán)重CDI的患者,其中有5例為6.5~15.0歲年齡段的兒童接受FMT治療。雖然該研究未對兒童免疫缺陷進(jìn)行詳細(xì)描述,但其結(jié)果表明,單次FMT治愈率為78%,且隨訪12周后無復(fù)發(fā)。美國一項(xiàng)大型多中心回顧性研究[31]納入了335例接受FMT治療且隨訪時(shí)間超過2個月的患者(年齡范圍11個月~23歲),結(jié)果顯示271例(80.9%)患者治愈,單次FMT治愈率為86.6%。FMT在成人疾病中應(yīng)用廣泛,目前尚無關(guān)于FMT治療兒童疾病的標(biāo)準(zhǔn)。由于FMT治療CDI的有效性已得到了普遍認(rèn)同,美國胃腸病協(xié)會在2013年提出了關(guān)于FMT治療CDI的共識,內(nèi)容涵蓋腸道準(zhǔn)備、劑量、患者和捐獻(xiàn)者的評估等[32],2017年指南也指出FMT可用于治療RCDI[4]。我國也在2016年提出關(guān)于兒童FMT的共識,內(nèi)容涵蓋準(zhǔn)備條件、操作流程、供者的選擇、禁忌證等[33]。

    FMT治療兒童RCDI需動態(tài)評估其腸道菌群變化情況并適當(dāng)調(diào)整糞菌的劑量。在許多臨床試驗(yàn)中,應(yīng)用FMT治療難治性CDI或RCDI均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),但FMT應(yīng)用于兒童的安全性和有效性尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)來證明。有限的數(shù)據(jù)表明,F(xiàn)MT治療兒童復(fù)發(fā)性CDI后,部分患兒發(fā)生的并發(fā)癥包括腹痛、嘔吐、稀便等,目前尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)[29,34]。FMT可能會導(dǎo)致不良事件的發(fā)生,因此,應(yīng)全面評估潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,并對患者進(jìn)行長期的系統(tǒng)性隨訪,以監(jiān)測不良反應(yīng)。

    4 新興治療

    CDI單抗Bezlotoxumab(Zinplava)是一種針對艱難梭菌毒素B的新型靶向治療藥物,已被美國FDA批準(zhǔn)上市,并進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn),2022年美國胃腸病協(xié)會推薦其可用于治療高?;颊咭灶A(yù)防復(fù)發(fā)[35]。其他治療還有熊去氧膽酸、分子藥物如RS3123可通過抑制細(xì)菌蛋氨酸t(yī)RNA合成酶阻斷蛋白質(zhì)合成[36]。

    5 預(yù) 防

    某些藥物可能起到預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的作用,研究[37]顯示,在結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)抗生素(通常是甲硝唑或萬古霉素)治療后應(yīng)用利福昔明有預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的作用。此外,應(yīng)用益生菌也可預(yù)防CDI。近年的多項(xiàng)研究[38-39]顯示,使用微生態(tài)制劑如RBX2660、SER-109、VE303等也可起到預(yù)防CDI復(fù)發(fā)的作用。艱難梭菌毒素抗體和疫苗也在研發(fā)中,未來可能會得到應(yīng)用。

    總之,目前兒童CDI的治療可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。非達(dá)霉素已被證明在兒童CDI治療結(jié)束后30 d內(nèi)的持續(xù)臨床應(yīng)答優(yōu)于萬古霉素,但在國內(nèi)尚無應(yīng)用,且目前缺乏比較兒童使用甲硝唑與萬古霉素和(或)非達(dá)霉素的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。RCDI的治療應(yīng)根據(jù)既往治療中使用的藥物方案進(jìn)行調(diào)整。FMT可有效應(yīng)用于多次復(fù)發(fā)的CDI。此外,需對兒童CDI治療方案進(jìn)一步開展前瞻性研究,以獲得更全面的循證依據(jù)。

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