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    血液凈化輔助治療膿毒癥及膿毒癥相關(guān)器官障礙的模式

    2023-11-19 04:28:34任玉倩張育才
    上海醫(yī)學(xué) 2023年7期
    關(guān)鍵詞:膿毒性休克內(nèi)毒素

    任玉倩 張育才

    膿毒癥及膿毒性休克是ICU中患者死亡的主要原因。早期識別、抗感染及抗休克治療、維護(hù)器官功能是減少膿毒癥患者死亡的關(guān)鍵手段[1-2]。連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)是一種體外生命支持手段,通過替代腎臟等功能,協(xié)助液體平衡管理和潛在調(diào)控炎癥因子水平,被應(yīng)用于膿毒癥及膿毒性休克的輔助治療。

    CBP是指所有持續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱,最初用于急性腎損傷、液體超載、電解質(zhì)紊亂等病癥的治療,稱之為連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)。近年來,隨著濾器的發(fā)展及對疾病本質(zhì)的認(rèn)識,CBP不再局限于腎臟替代治療,其拓展模式如血漿置換、血液灌流、血漿吸附,可顯著清除血液中水平異常升高的細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等,為膿毒癥的救治提供了新的手段。

    1 常規(guī)血液凈化模式

    傳統(tǒng)腎臟替代治療是臨床中應(yīng)用最多的模式,其包括連續(xù)靜-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)、連續(xù)靜-靜脈血液透析(continuous veno-venous hemodialysis,CVVHD)、連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)、高容量血液濾過(high volume hemofiltration,HVHF)。CRRT利用彌散和對流的原理,在臨床中主要應(yīng)用于膿毒癥合并急性腎損傷、液體超載和危及生命或常規(guī)治療無效的電解質(zhì)紊亂患者。在2016版拯救膿毒癥運(yùn)動國際指南(Surviving Sepsis Campaign International Guidelines)中,CRRT已被建議用于膿毒癥合并急性腎損傷或血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者的液體平衡管理(2D級證據(jù))[3]。HVHF是指連續(xù)性對流治療模式下目標(biāo)劑量>35 m L/(kg·h)的CRRT,考慮到彌散模式下的超濾量,HVHF治療時實(shí)際的治療劑量可達(dá)到50~70 m L/(kg·h),但臨床研究[4]結(jié)果顯示,HVHF并未顯著降低膿毒癥患者病死率。由本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)牽頭的一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究[5]納入324例嚴(yán)重膿毒癥患兒,其中CRRT組180例、非CRRT組144例,經(jīng)傾向匹配,每組各納入136例患兒;CRRT組[超濾量為50 m L/(kg·h)]患兒的住院病死率較非CRRT組顯著降低[29/136(21.3%)比44/136(32.4%),P=0.040]。亞組分析中,CRRT組嚴(yán)重膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征的患兒住院病死率較非CRRT組顯著降低[(15/66(22.7%)比25/63(39.7%)),P=0.037]。由此,本研究成果被納入2020版拯救膿毒癥運(yùn)動國際指南中,其建議采用標(biāo)準(zhǔn)血液濾過而非HVHF的方式預(yù)防或治療液體超負(fù)荷[6]。

    CBP對膿毒癥及膿毒癥相關(guān)器官功能障礙患者的免疫調(diào)控作用一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一。通常認(rèn)為CBP可清除部分炎癥細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8等),但臨床效果仍不清楚。為了進(jìn)一步探討CBP是否對免疫穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響,F(xiàn)eng等[7]對行CRRT的膿毒癥患兒,分別于CRRT前和CRRT后1、7 d測定其外周血多形核髓源性抑制細(xì)胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells,PMN-MDSC)比例,結(jié)果顯示,患兒CRRT后7 d血PMN-MDSC的比例較CRRT后1 d顯著降低(P<0.05)。上述研究的結(jié)果為臨床醫(yī)師探究CRRT在膿毒癥患者中的免疫調(diào)控作用提供了新的方向。

    2 血液凈化新模式

    血液吸附主要以血液/血漿灌流或配對血漿濾過吸附的形式進(jìn)行,應(yīng)用分子篩吸附和免疫吸附的原理清除血漿中特定的物質(zhì),包括炎癥細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、致病性抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物等。以下幾種模式在膿毒癥與膿毒癥相關(guān)器官功能障礙中的應(yīng)用值得關(guān)注。

    2.1 特異性內(nèi)毒素吸附 內(nèi)毒素在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的作用突出,可導(dǎo)致失控性全身炎癥反應(yīng)發(fā)生,尤其在膿毒性休克患者中,短時間內(nèi)即導(dǎo)致器官功能障礙,甚至死亡。較常用的有多黏菌素B血液吸附柱(toraymyxin,TM)是由表面負(fù)載多黏菌素B的聚苯乙烯纖維織物構(gòu)成的內(nèi)毒素吸附柱,應(yīng)用于革蘭陰性菌所致重癥膿毒癥患者的輔助治療[8];但多黏菌素B血液灌流(polymyxin B hemoperfusion,PMX-HP)治療膿毒癥患者的效果尚不明確。在一項(xiàng)腹腔感染導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)[9]中,與標(biāo)準(zhǔn)治療組(17例,包括抗感染、液體復(fù)蘇、血管活性藥物、呼吸支持、外科手術(shù)及CRRT)比較,單次PMX-HP治療組患者(17例)的血流動力學(xué)狀態(tài)和心功能得到改善,但兩組間患者病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在10家意大利醫(yī)院ICU進(jìn)行的EUPHAS試驗(yàn)中,患者被隨機(jī)分入常規(guī)治療組(30例)或常規(guī)治療聯(lián)合2次PMX-HP組(34例);與常規(guī)治療組比較,常規(guī)治療聯(lián)合2次PMX-HP組的血流動力學(xué)狀態(tài)和器官功能得以顯著改善,治療28 d病死率顯著降低[10]。國際多中心注冊研究EUPHAS 2的研究[11]結(jié)果與EUPHAS研究相似。為了進(jìn)一步探索PMX-HP對臨床預(yù)后的影響,迄今為止規(guī)模最大的EUPHRATES試驗(yàn)隨機(jī)納入450例內(nèi)毒素活性值(endotoxin activity assay,EAA)≥0.6的膿毒性休克患者,其中PMX-HP組224例、標(biāo)準(zhǔn)膿毒性休克治療組(對照組)226例;與對照組相比,PMX-HP組治療28 d病死率無顯著降低[12]。Klein等[13]剔除EAA>0.90的患者重新進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)EAA≥0.60~0.89的患者經(jīng)PMX-HP治療后28 d病死率較對照組顯著降低;與之前的研究結(jié)果不一致,可能與先前納入的研究對象中部分患者循環(huán)中高負(fù)荷內(nèi)毒素超過吸附劑結(jié)合能力有關(guān)。因此,納入患者的EAA不同可能會造成不同臨床中心的研究結(jié)果產(chǎn)生差異。

    PMX-HP治療開始時間、PMX-HP的治療時長也對治療效果起關(guān)鍵作用。與較晚開始PMXHP治療的患者相比,在使用兒茶酚胺6~9 h或膿毒性休克診斷后立即開始PMX-HP治療者的臨床結(jié)局(兒茶酚胺使用時間、治療90 d病死率)明顯改善[14-15]。目前推薦的PMX-HP標(biāo)準(zhǔn)治療時間為2 h,延長治療時間至8~24 h的患者與標(biāo)準(zhǔn)治療時間患者比較,血管活性藥物指數(shù)、平均氣道壓和氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)均有改善[16-17]。綜上,對于EAA≥0.60~0.89的嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者,在其疾病早期即予PMX-HP治療且治療時間持續(xù)8 h以上,有可能改善其器官功能并提高生存率。

    2.2 細(xì)胞因子吸附 CytoSorb○R是目前被研究最多的特異性細(xì)胞因子吸附濾器,其主要通過疏水作用力非特異性廣譜吸附相對分子質(zhì)量為10 000~60 000的多種炎癥介質(zhì)(如IL-6、IFN-γ、TNF-α等)[18]。CytoSorb○R能夠?qū)⒀h(huán)細(xì)胞因子(如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10)減少90%以上,這種模式在動物實(shí)驗(yàn)和病例報(bào)告中顯示出良好的結(jié)果。一項(xiàng)納入了210例膿毒性休克患者的回顧性研究中,101例接受了CRRT+CytoSorb治療,109例患者僅接受CRRT治療,對基線變量進(jìn)行校正后結(jié)果顯示,與僅接受CRRT治療相比,CRRT+CytoSorb治療組患者28 d全因病死率顯著降低,可能與CytoSorb干預(yù)有關(guān)[19]。同時,也有研究[20]觀察到CytoSorb治療對降低乳酸和降鈣素水平具有積極作用。然而,2021年發(fā)表于Intensive Care Med的一項(xiàng)研究[21]并不支持這一結(jié)果,該研究前瞻性招募進(jìn)行充分容量復(fù)蘇但仍發(fā)生重度難治性膿毒性休克、IL-6水平≥1 000 ng/L和血管加壓藥依賴指數(shù)≥3的患者,治療組在休克發(fā)生24 h內(nèi)即開始進(jìn)行持續(xù)72 h的CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療,對照組未接受細(xì)胞因子吸附治療。結(jié)果顯示,兩組IL-6水平降低(P=0.254)、血管活性藥物需求下降(P=0.555)均與使用CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療無關(guān),且接受CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療的患者病死率更高(P=0.024)。Scharf等[22]進(jìn)行的傾向評分匹配研究中,納入143例IL-6水平>10 000 ng/L的患者,按照是否接受細(xì)胞因子吸附治療分為治療組(CytoSorb細(xì)胞因子吸附治療)和對照組,治療組患者血漿中IL-6、CRP、乳酸水平及去甲腎上腺素需求量、住院病死率與對照組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,CytoSorb細(xì)胞因子吸附能否改善膿毒癥患者的預(yù)后尚不明確,可能與膿毒癥患者疾病異質(zhì)性、細(xì)胞因子吸附啟動的時間及初始乳酸水平有關(guān)。

    2.3 非特異性吸附

    2.3.1 o Xiris濾器 被認(rèn)為是清除膿毒癥患者內(nèi)毒素最理想的輔助治療模式。在AN69ST膜的基礎(chǔ)上,o Xiris濾器表面采用多層線性結(jié)構(gòu)的聚乙烯亞胺陽離子聚合物修飾處理,使其帶有更多的正電荷,從而通過離子鍵吸附帶負(fù)電荷的內(nèi)毒素分子,同時兼?zhèn)銩N69ST膜的濾過功能,是現(xiàn)有的唯一具備腎臟替代治療、內(nèi)毒素吸附和清除細(xì)胞因子3種功能的血液凈化產(chǎn)品[23]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),內(nèi)毒素培育的健康人肝素化血漿在o Xiris濾器中連續(xù)進(jìn)行3次循環(huán)(每次2 h)后,有6.9μg內(nèi)毒素被吸收(共15μg),66.6%的內(nèi)毒素在第1次通過oXiris濾器時被清除[24]。2013年,Shum等[25]首先進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例系列研究,結(jié)果顯示,oXiris-CRRT 48 h后,革蘭陰性菌感染患者的序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評分降低37%。鑒于o Xiris膜的特殊性,推薦將其應(yīng)用于膿毒性休克合并AKI患者的治療。oXiris膜CRRT可改善膿毒癥休克合并AKI患者血液動力學(xué)狀態(tài)和器官功能,并降低細(xì)胞因子、降鈣素原、內(nèi)毒素水平和SOFA評分[26]。2022年,Guan等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入136例膿毒性休克合并AKI患者,其中接受o Xiris膜CRRT(o Xiris組)70例,接受AN69ST膜CRRT(AN69ST組)66例,與AN69ST組比較,o Xiris組SOFA評分、血管活性藥物評分均顯著改善,短期(<14 d)病死率降低,但兩組間患者90 d生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在另一項(xiàng)o Xiris膜CRRT治療膿毒性休克的研究[28]中,o Xiris-CRRT組72 h乳酸水平較AN69ST-CRRT組顯著降低,去甲腎上腺素劑量減少25%和50%用時顯著縮短,更有效地改善了患者微循環(huán),并降低了28 d死亡風(fēng)險。

    2021年膿毒癥患者中應(yīng)用oXiris膜CRRT的亞太專家共識建議,患者發(fā)生血流動力學(xué)不穩(wěn)定、依賴血管升壓藥物、微循環(huán)功能障礙、伴有器官功能衰竭(高SOFA評分)及血清炎癥介質(zhì)水平升高等情況時,應(yīng)盡快進(jìn)行o Xiris膜CRRT;治療12~24 h后更換濾器,以臨床和生物學(xué)改善為撤機(jī)評估指征[29]。目前o Xiris膜CRRT研究結(jié)果的臨床證據(jù)質(zhì)量不高,其對革蘭陽性菌膿毒癥的效能不高。由于o Xiris濾器體外循環(huán)量大,在兒童中使用的安全性及有效性值得進(jìn)一步探索。

    2.3.2 雙重血漿濾過吸附(coupled plasma filtration adsorption,CPFA) CPFA是通過血漿分離器將血漿分離,分離后的血漿經(jīng)過吸附柱進(jìn)行吸附后,再經(jīng)過CRRT血液濾過或透析后回輸?shù)襟w內(nèi),可高效地清除溶質(zhì),改善嚴(yán)重感染及多器官功能不全重癥患者的血流動力學(xué)狀態(tài)[30]。一項(xiàng)在膿毒癥休克患者中進(jìn)行的RCT研究[31]結(jié)果顯示,與膿毒癥休克標(biāo)準(zhǔn)治療相比,聯(lián)合CPFA治療并未降低患者的住院病死率和治療后90 d病死率;但是亞組分析結(jié)果顯示,CPFA劑量>0.18 L/(kg·d)的患者較常規(guī)治療組的病死率更低,提示較大劑量的CPFA可能改善膿毒癥患者預(yù)后。為評價高劑量CPFA對膿毒癥患者的治療效果,進(jìn)行的COMPACT-2多中心研究[32]結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥治療(未行CPFA)組比較,高劑量CPFA組[>0.2 L/(kg·d)]的住院病死率無顯著降低,中期分析中CPFA組病死率增高,故提前終止研究。最新的一項(xiàng)薈萃分析納入包括537例膿毒癥或膿毒癥休克患者在內(nèi)的6項(xiàng)臨床研究,結(jié)果顯示,CPFA組的全因死亡率為49.0%(119/243),對照組為58.5%(172/294),兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示CPFA治療并未降低此類患者全因死亡率(OR=0.75,95%CI為0.53~1.06,P=0.11,χ2=14.04,I2=64%)[33]。因此,CPFA治療對膿毒癥的有效性值得進(jìn)一步探討。

    CBP應(yīng)用于膿毒癥的治療已相對成熟,但病原體的異質(zhì)性和免疫反應(yīng)的不同表型使臨床研究變得困難。目前尚缺乏統(tǒng)一的CBP臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn),以臨床治療目標(biāo)為導(dǎo)向的CBP正逐步成為臨床治療的主流,如何選擇合適的患者、治療啟動時機(jī)、治療模式、治療療程仍需更多高質(zhì)量的臨床研究和強(qiáng)有力的循證證據(jù)支持。同時,CBP對膿毒癥患者的免疫調(diào)節(jié)已成為臨床醫(yī)師新的關(guān)注點(diǎn),探索CBP對膿毒癥患者免疫內(nèi)環(huán)境的調(diào)控機(jī)制,有助于明確免疫治療的啟動時機(jī)及治療靶點(diǎn),提高臨床救治成功率。

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