淺談黃芪甲苷及其在畜牧生產(chǎn)上的應(yīng)用前景

趙同淵，楊香芳，劉召明，劉玉靜，王翠菊，魏嘉

（青島易邦生物工程有限公司 山東青島 266113）

黃芪（radix astragali）是豆科植物蒙古黃芪或莢膜黃芪的干燥根，古稱黃耆又名綿芪或棉黃芪，其藥用價(jià)值可追溯到2000 多年前《神農(nóng)本草經(jīng)》，主要分布在我國北方地區(qū)。現(xiàn)代藥學(xué)研究表明黃芪的主要活性成分包括黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪異黃酮三種，均與黃芪扶正益氣的效用有關(guān)，其中除黃芪多糖外，黃芪皂苷中的黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ,AS-Ⅳ）研究較為系統(tǒng)，是《中國藥典（2020年版）》和《中國獸藥典（2020 年版）》規(guī)定的黃芪定性定量指標(biāo)之一，是黃芪的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 黃芪甲苷概述

皂苷是由苷元和糖組成的一類大分子化合物，廣泛存在于植物中，具有消炎、抗癌、抗過敏、抗病毒、心血管保護(hù)等多種生物活性和藥理作用，有重要的應(yīng)用價(jià)值，目前已在黃芪中提取出超過40種皂苷成分。黃芪甲苷作為其中的主要成分，是當(dāng)前的一大研究熱點(diǎn)，其分子式為C41H68O14，最早由王惠康等[1]在蒙古黃芪根中分離得到，在黃芪中含量在0.04%～0.1%之間，可經(jīng)超聲波、索氏提取等多種提取方法提取，采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行測定，中國藥典和獸藥典均規(guī)定其干燥品中含量≥0.080%判為合格（2015 版為0.04%），藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，黃芪甲苷在肝、肺分布濃度最高，腦部最低。

2 黃芪甲苷的作用和藥學(xué)原理

和大多數(shù)皂苷成分一樣，黃芪甲苷的主要作用有以下幾點(diǎn)：

2.1 促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)和抗炎癥

AS-Ⅳ通過調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的多個(gè)方面，來產(chǎn)生抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。一方面，多途徑刺激機(jī)體T、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的增殖和活性，促進(jìn)免疫器官的生長發(fā)育。另一方面，通過抑制炎癥因子表達(dá)，起到緩解炎癥的作用。有研究表明，小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞（RAW264.7）在不同濃度的AS-Ⅳ浸潤下，其IL-1β、TNF-α、IL-6 等免疫相關(guān)因子濃度升高，細(xì)胞凋亡程度明顯降低[2]。并且可以激活造血細(xì)胞、刺激間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，從而調(diào)節(jié)造血功能；對上調(diào)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟同樣具有作用。在大鼠子癇模型等多個(gè)病理模型下，能通過抑制免疫系統(tǒng)“哨兵”-Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）的表達(dá)，來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而減輕炎癥反應(yīng)；通過與HMGB1 的拮抗作用，促進(jìn)小鼠調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（TREG）發(fā)揮相應(yīng)的免疫功能，減少機(jī)體的炎癥損傷[3]。AS-Ⅳ能顯著刺激暴露在吸煙提取物中的小鼠巨噬細(xì)胞的自噬進(jìn)程（通過抑制TLR4/NF-κB 信號通路），抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，從而緩解上呼吸道炎癥。

2.2 多器官保護(hù)作用

越來越多的研究表明，AS-Ⅳ對動(dòng)物機(jī)體的多個(gè)器官具有一定的保護(hù)作用。可通過促進(jìn)PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體-γ）的表達(dá)來調(diào)節(jié)心臟脂糖代謝從而改善心臟功能和能量代謝[4]；亦可通過激活PI3K/Akt（與細(xì)胞代謝、增殖、存活和血管生成等相關(guān)）、TLR4/NF-kappaB（機(jī)體重要的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑）等多個(gè)重要信號通路，來抑制心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少心肌細(xì)胞凋亡，緩解心肌損傷[5-7]。并且在抑制心臟纖維化、減弱腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度激活、促進(jìn)正性肌力作用等方面同樣具有顯著的保護(hù)作用，AS-Ⅳ被認(rèn)為是治療心力衰竭的潛在中藥活性成分[8]。在肝臟中，AS-Ⅳ可降低肝臟膠原蛋白的表達(dá)，改善CC14 誘導(dǎo)的肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)，緩解二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的肝纖維化，是治療慢性肝病的有效傳統(tǒng)藥物[9]。在IgA 腎病大鼠模型中，AS-Ⅳ能有效降低脾臟的CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD20+B 細(xì)胞數(shù)量，減少腎小球IgA 沉積，減少尿紅細(xì)胞量，減少尿蛋白排泄，有助于脾臟免疫功能調(diào)節(jié)，具有一定改善胰島耐受、降糖降脂的作用[10]。除此之外，AS-Ⅳ對改善肺部炎癥細(xì)胞浸潤及氣道上皮細(xì)胞損傷[11]、抑制腎臟氧化應(yīng)激損傷[9]、改善大腦神經(jīng)炎癥和記憶障礙、減緩視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激[12]、促進(jìn)骨細(xì)胞增殖等方面也有一定作用。

2.3 抗腫瘤

目前認(rèn)為黃芪是宮頸癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤治療的常用藥物。AS-Ⅳ可在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和遷移等多個(gè)方面產(chǎn)生作用。這與多個(gè)信號通路有關(guān)，可通過下調(diào)AKt 磷酸化對應(yīng)的酶蛋白表達(dá)，從而抑制基底樣人乳腺癌細(xì)胞的增殖；可通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化物質(zhì)活性、增強(qiáng)細(xì)胞清除自由基作用，抑制人肺癌細(xì)胞的增殖；通過上調(diào)半胱氨酸酶-3，抑制P-AKt，誘導(dǎo)人食管癌腫瘤細(xì)胞凋亡；通過上調(diào)細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因Bax 蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞（SPC-A-1）凋亡；通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）家族成員的表達(dá)等多個(gè)途徑，有效抑制肺癌、原發(fā)性乳腺癌、膠質(zhì)瘤、外陰鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌等癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。還可以影響耐藥性相關(guān)的多個(gè)信號通路，是潛在的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑。通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)多種T 淋巴細(xì)胞增殖來提高機(jī)體免疫力，從而起到抗腫瘤的作用。

2.4 其他作用

LI 等[12]發(fā)現(xiàn)，AS-Ⅳ通過激活機(jī)體Nrf2 抗氧化信號通路對由對乙酰氨基酚（APAP）誘導(dǎo)的肝毒性具有很強(qiáng)的保護(hù)作用；Zhang 等[13]研究了AS-Ⅳ對乙肝病毒、柯薩奇病毒、腺病毒等的拮抗作用，揭示黃芪甲苷在抗病毒上存在一定作用；除此之外，在皮膚創(chuàng)傷治療、抗衰老、改善機(jī)體消化微生態(tài)等上有一定作用。同時(shí)，有研究表明，AS-Ⅳ對動(dòng)物胚胎具有一定的毒性，應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分考慮[14]。

3 討論和思考

在實(shí)際動(dòng)物生產(chǎn)上，黃芪常作為飼料添加劑或免疫強(qiáng)化劑拌料或伴水食用，單一成分的黃芪提取物的應(yīng)用在畜牧生產(chǎn)上并不普遍，目前中國獸藥典上僅收錄黃芪、炙黃芪和黃芪多糖注射液三種，這與藥物配伍、臨床效果、養(yǎng)殖成本等多方面有關(guān)。黃芪作為天然的免疫增強(qiáng)和飼料添加劑在實(shí)際應(yīng)用中的作用已被證實(shí)，對促進(jìn)動(dòng)物泌乳、產(chǎn)蛋、生長等均具有積極意義，在增強(qiáng)動(dòng)物體抗力、斷奶仔豬過渡、重大動(dòng)物疫病預(yù)防、疫苗佐劑上的應(yīng)用也較普及，特別是2018 年我國確診首例非洲豬瘟以來，養(yǎng)殖行業(yè)“防重于治”的觀念已深入人心，中獸藥以“扶正祛邪”的特點(diǎn)在“后非洲豬瘟”時(shí)代有著不可替代的作用，當(dāng)前常見的以黃芪為主的中獸藥配伍研究已較成熟，可供廣大養(yǎng)殖業(yè)主參考（表1）。

表1 黃芪的中獸藥配伍

但也有關(guān)于其急性和長期毒性的相關(guān)報(bào)道。利用現(xiàn)代技術(shù)手段，將黃芪中的有效成分提煉出來，最大化的摒棄毒性成分而發(fā)揮其效用，對人類和動(dòng)物健康具有積極的意義。黃芪甲苷作為典型的皂苷類物質(zhì)，與人參皂苷（人參中的重要活性成分）具有類似的保健和治療效用，但培植、保存、提取難度及價(jià)格成本遠(yuǎn)低于人參，也許可作為人參皂苷的平價(jià)替代，在畜牧生產(chǎn)和動(dòng)物保健行業(yè)同樣具有廣闊的發(fā)展前景。

需提醒的是，目前市面上黃芪制劑名稱較多，黃芪甲苷更被個(gè)別商家夸大稱為“超級黃芪多糖”作為噱頭進(jìn)行營銷宣傳。但廣大養(yǎng)殖業(yè)主應(yīng)明白，黃芪多糖和黃芪甲苷都是中藥黃芪的重要活性成分，兩者之間存在共同性和差異，應(yīng)注意甄別。黃芪多糖作為黃芪的另一重要活性成分，在醫(yī)學(xué)臨床和畜牧生產(chǎn)上被廣泛使用，黃芪甲苷作為另一研究熱點(diǎn)，其現(xiàn)實(shí)利用可以黃芪多糖作為參考，兩者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上的效果區(qū)別也可作為下一個(gè)研究方向，為不斷擴(kuò)大使用范圍和影響力，加大藥物的提取工藝、聯(lián)合用藥等多個(gè)方面的進(jìn)一步深化，為促進(jìn)動(dòng)物生產(chǎn)的藥物選擇提供更多參考?！?/p>