基于數(shù)據(jù)挖掘的維生素D與糖尿病研究熱點與內(nèi)容分析

安紅紅，徐靜，李翀，3，馬迎惠，宋凱琳，趙艷君

（1新疆醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院，烏魯木齊 830001；2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830001；3長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟醫(yī)院，山西長治 046011）

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，我國2020年流行病學(xué)調(diào)查報告顯示［1］，我國18歲及以上人群的糖尿病患病率達12.8%，已經(jīng)成為全球糖尿病患者新增以及總數(shù)最多的國家，且全球糖尿病的患病率和死亡率逐年上升［2］。研究表明，長期高血糖以及機體糖代謝紊亂狀態(tài)可累及大血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)從而造成多器官受損，使心、腦、腎、眼等多個組織器官受到損害，并形成一系列慢性并發(fā)癥，導(dǎo)致器官功能缺陷或衰竭［3］，這些糖尿病并發(fā)癥不僅會占用較多的醫(yī)療資源，還會給個人、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

維生素D是人體必需的一種脂溶性維生素，具有抗癌［4］、防治代謝綜合征和自身免疫性疾病、改善心血管功能以及抗炎抗氧化等作用［5］。Dunlop等［6］研究提示，能夠通過激活PPAR-δ通路從而有效地降低血漿胰島素水平，增加機體對胰島素的敏感度，從而安全有效地緩解糖尿病的病因—胰島素抵抗。本研究旨在探究目前關(guān)于維生素D改善糖尿病患者糖脂代謝紊亂并發(fā)揮其降低血糖功能的相關(guān)文獻的發(fā)展現(xiàn)狀及未來的發(fā)展趨勢，為今后防治糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥提供理論依據(jù)。因此，本研究采用CiteSpace軟件通過對中國知網(wǎng)和Web of Science的相關(guān)文獻進行可視化分析，進而了解目前國內(nèi)外維生素D與糖尿病防治之間的研究現(xiàn)狀與熱點，以期為糖尿病的防治和研究提供新的線索和依據(jù)。

1 研究數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

國內(nèi)文獻數(shù)據(jù)來源于CNKI數(shù)據(jù)庫，采用高級檢索，檢索式為“SU=‘糖尿病’AND SU=（‘維生素D’+‘維生素D3’+‘骨化二醇’+‘骨化三醇’+‘鈣化醇’）”。共檢索到2522條文獻記錄，手動刪除新聞報道、會議通知等信息摘錄不全文獻、無關(guān)文獻記錄和重復(fù)文獻，最終以“Refwords”的文獻格式導(dǎo)出2316篇有效文獻，并以Download命名存檔作為原始數(shù)據(jù)。國外文獻數(shù)據(jù)在WOS核心合集數(shù)據(jù)庫進行檢索，采用高級檢索，檢索策略為“TS=（“diabetes” OR “diabete*”）AND TS=（“vitamin D” OR “vitamin D3” OR“ergocalciferols” OR “25 hydroxycholecalciferol” OR“cholecalciferol”）。共檢索到5999條文獻記錄，選擇文獻類型為“article”、語種為“English”，進一步手動剔除新聞報道、無關(guān)文獻和重復(fù)文獻等，最終以全紀(jì)錄與引用的參考文獻的格式導(dǎo)出4055篇有效文獻，并以文本文檔的文件格式作為原始數(shù)據(jù)保存分析。合計共檢索獲取國內(nèi)外文獻6371篇，檢索時間為建庫至2022年4月12日。

1.2 研究方法

運用CiteSpace 5.8.R3軟件進行文獻可視化分析，將CNKI和WOS中的文獻記錄導(dǎo)入分析，繪制關(guān)鍵詞、作者/機構(gòu)共現(xiàn)圖、時序突現(xiàn)圖等內(nèi)容圖譜，設(shè)置時間節(jié)點為1年，設(shè)置閾值為LRF=3.0、LBY =5、e =1.0，關(guān)鍵詞為top 50 per slice。

2 結(jié)果與分析

2.1 國內(nèi)外發(fā)文量年份分布情況

由中英文文獻發(fā)文量分布圖可以看出，2009年之前，國外發(fā)文量遠高于國內(nèi)，但是從2009年開始國內(nèi)發(fā)的發(fā)文量增加直至2020年已經(jīng)將差距縮小至75篇。國內(nèi)外文獻發(fā)文量在近20年中雖稍有波動，但發(fā)文量均呈線性增長。自2013年后國內(nèi)發(fā)文量較前出現(xiàn)顯著上升，平均年發(fā)文量20篇；而國外發(fā)文量在2009年后增長幅度較前有明顯增加，年發(fā)文量也保持在20篇左右 （圖1、圖2）。

圖2 英文文獻發(fā)文量分布與線性回歸驗證圖

2.2 國內(nèi)外作者發(fā)文量情況

國內(nèi)發(fā)文作者共有804位，1149條連線（連線代表各作者間學(xué)術(shù)合作情況），網(wǎng)絡(luò)密度為0.0036，其中陽琰發(fā)文量最多，共發(fā)表文章34篇。普賴斯定律計算得出國內(nèi)高產(chǎn)作者閾值為12.733（M=0.749×1/2 Nmax，Nmax指最高產(chǎn)作者的發(fā)文數(shù)量），國內(nèi)共有9位高產(chǎn)作者，總計發(fā)文量為145篇。中文發(fā)文作者形成以陽琰、李琪等為核心的研究團隊，高產(chǎn)作者間形成學(xué)術(shù)合作體，主要研究內(nèi)容是維生素D水平與糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，例如骨質(zhì)疏松、肌少癥、非酒精性脂肪肝等慢性代謝消耗性疾病的相關(guān)性研究。來自同一地區(qū)或同一單位的學(xué)者合作關(guān)系較為密切，但不同地域或不同專業(yè)研究領(lǐng)域的學(xué)者間則合作較少。國外發(fā)文作者共有770位，1352條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0046，其中Pittas AG發(fā)文量最多，共發(fā)表文章24篇。國外高產(chǎn)作者閾值為8.988，國外共有17位高產(chǎn)作者，共計發(fā)文量為186篇。外文發(fā)文作者形成以Desoye G、Zawiejska A、Mathiesen ER等為核心的研究團隊，部分各團隊之間合作較為密切，但基本是同一地域間作者合作。國內(nèi)外總體上作者合作的網(wǎng)絡(luò)密度值均較低，各研究團隊間尚未形成穩(wěn)定、合作密切的研究關(guān)系 （表1、圖3）。

表1 國內(nèi)外高產(chǎn)作者排名及發(fā)文量（前6位）

圖3 國內(nèi)外作者分布情況

2.3 國內(nèi)外機構(gòu)發(fā)文量情況

國內(nèi)文獻發(fā)文機構(gòu)共495個，發(fā)文量在4篇以上的有4個單位，其中遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科發(fā)文量最高，共計18篇，各機構(gòu)間沒有聯(lián)系。國內(nèi)研究機構(gòu)主要以醫(yī)院臨床科室為主，研究機構(gòu)較為單一，且分布區(qū)域多集中我國東部和南部發(fā)達地區(qū)。國外文獻發(fā)文機構(gòu)537個，機構(gòu)間連線1128條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0078，部分機構(gòu)間聯(lián)系較為密切，發(fā)文量在40篇以上的有8個單位，其中美國哈佛大學(xué)發(fā)文量最高，共計83篇。國外研究機構(gòu)主要以高校和研究所為主，且多集中在美國、北歐、澳大利亞。由此可見，國內(nèi)發(fā)文機構(gòu)間的合作關(guān)系不及國外機構(gòu)間的密切，未來不論是國內(nèi)還是國外機構(gòu)均需進一步增進聯(lián)系 （表2、圖4） 。

表2 國內(nèi)外主要研究機構(gòu)排名及發(fā)文量 （前5位）

2.4 國內(nèi)外關(guān)鍵詞情況

圖5 顯示，國內(nèi)文獻發(fā)文共生成592個關(guān)鍵詞，1309條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0075，分析發(fā)現(xiàn)，中文關(guān)鍵詞主要關(guān)注內(nèi)容是糖尿病與維生素D之間的發(fā)生機制、相關(guān)性及危險因素，維生素D水平對不同類型糖尿病的血糖、胰島功能的影響，糖尿病患者、糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的維生素D水平對骨密度、骨吸收的影響情況。關(guān)注疾病類型主要是2型糖尿病、妊娠期糖尿病和糖尿病并發(fā)癥，關(guān)注人群主要是老年人、妊娠期婦女，血糖、血脂、骨代謝是研究者較為重視的觀測指標(biāo)。關(guān)鍵詞聚類后主要是“#0維生素”“#1糖尿病”“#2維生素d”“#3骨密度”“#4骨化三醇”“#5相關(guān)性”“#6高血壓”“#7胰島素”“#8危險因素”等；國外文獻發(fā)文共生成668個關(guān)鍵詞，4068條連線，網(wǎng)絡(luò)密度為0.0183，分析發(fā)現(xiàn)英文關(guān)鍵詞主要集中在以下幾方面：評估糖尿病患者維生素D缺乏的流行現(xiàn)況，糖尿病與維生素D之間的發(fā)病機制、危險因素，補充維生素D對不同類型糖尿病或糖尿病合并心血管等慢性疾病的血糖、血壓、胰島素抵抗等指標(biāo)的影響，糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的維生素D水平對骨密度等的影響情況。而國外關(guān)注疾病類型主要是1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病前期，關(guān)注對象主要集中在兒童、青少年、妊娠期、絕經(jīng)期婦女、大鼠，其中血糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥因子是國外學(xué)者研究較多的指標(biāo)。關(guān)鍵詞聚類后主要包括：“#0胰島素抵抗”“#1氧化應(yīng)激”“#21型糖尿病”“#3骨質(zhì)疏松”“#4慢性腎臟疾病”“#5妊娠糖尿病”“#6維生素d”“#7評估”等（表3、圖5）。

表3 國內(nèi)外關(guān)鍵詞共現(xiàn)統(tǒng)計及中心度（前10位）

圖5 國內(nèi)外關(guān)鍵詞共線圖譜

2.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)性分析

中文共生成14個突現(xiàn)詞，2000 —2014年出現(xiàn)的突現(xiàn)詞主要有基因、骨吸收、維生素、糖尿病、受體、大鼠、免疫調(diào)節(jié)等，說明該時期國內(nèi)主要研究方向是探索維生素與糖尿病之間的作用機制，二者之間的相關(guān)研究還處于初級階段，研究對象主要是患病人群與動物。2015 —2022年出現(xiàn)的突現(xiàn)詞主要有骨化三醇、妊娠結(jié)局、血糖、母嬰結(jié)局等，說明這時期研究學(xué)者研究重點主要側(cè)重于機體內(nèi)維生素D的水平與糖尿病之間的相關(guān)性和對血糖的影響、維生素D水平對妊娠期糖尿病的妊娠及母嬰結(jié)局的影響，研究對象的變化可能是由于妊娠期糖尿病患者在妊娠期內(nèi)體內(nèi)維生素D的流失情況較嚴(yán)重，可能對妊娠和母嬰結(jié)局有一定的影響。目前國內(nèi)研究熱點主要集中在探討維生素D水平與糖尿病之間的相互聯(lián)系、維生素D水平與各類型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥之間血糖等指標(biāo)的影響；英文共生成21個突現(xiàn)詞，2005—2014年出現(xiàn)的突現(xiàn)詞主要有“hypovitaminosis d” “bone mineral density” “mellitus” “type 1 diabete” “l(fā)ipid peroxidation” “cod liver oil” “stage renal disease”等，說明國外該時期已經(jīng)開始用魚肝油等維生素D補充劑對維生素D缺乏的糖尿病患者進行補充并觀測骨代謝、脂代謝等指標(biāo)。此時期對1型糖尿病也較為關(guān)注，表明1型糖尿病患者處于生長發(fā)育階段，且疾病會加快機體內(nèi)維生素D的流失，需要重點關(guān)注維生素D水平與疾病的關(guān)系。2015 —2022年出現(xiàn)的突現(xiàn)詞主要是“glycemic control” “glucose homeostasis” “impact” “mechanism”“gestational diabetes mellitus”等，此前國外研究學(xué)者著重探討維生素D與糖尿病之間的作用機制以及對糖尿病血糖、葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響。除此之外，與國內(nèi)研究相似，國外研究較為關(guān)注維生素D對妊娠期糖尿病發(fā)生發(fā)展和妊娠結(jié)局的影響 （圖6）。

圖6 國內(nèi)外突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

隨著全球老齡化不斷的加劇，各國罹患糖尿病的人數(shù)呈持續(xù)上升的趨勢，預(yù)計到2040年，全球20～79歲的糖尿病患者將達到近7億人（10.9%）［7］。Zipiti等［8］的薈萃分析結(jié)果表明，進行維生素D補充可以有效降低1型糖尿病的發(fā)病率。一項對56 名妊娠糖尿病女性給予鈣和維生素D的聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn)，維生素D與鈣的聯(lián)合治療組的空腹血糖、胰島素抵抗顯著降低［9］。

近幾年的研究提示，維生素D不但能夠治療1型糖尿病，與2型糖尿?。═2DM）及其并發(fā)癥的防治也有著密不可分的聯(lián)系。陳寬林等［10］的研究也發(fā)現(xiàn)，對T2DM患者給予為期18個月的維生素D補充后，有利于改善患者胰島素抵抗、胰島素分泌、血脂代謝情況，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激作用。許多動物實驗也證實，維生素D具有降低血糖、改善胰島素敏感性的作用［11］。但是對于維生素D補充對于T2DM的影響研究結(jié)果并不一致，并且研究僅停留在一些動物實驗或者小范圍的臨床對照實驗，對于維生素D影響T2DM的機制也尚無明確的定論，對維生素D缺乏的患者補充維生素D的劑量、方法、持續(xù)時間、途徑等也沒有一個明確的標(biāo)準(zhǔn)，因此未來需要更多大規(guī)模、多中心的隨機前瞻性對照實驗進一步深入了解維生素D在T2DM中的作用及影響以及確定T2DM患者是否能從維生素D的干預(yù)中真正獲益，為臨床T2DM的預(yù)防和治療提供新的方向。黃金華等［12］于2018年對北京市1800例T2DM的患者調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，維生素D水平充足的人數(shù)僅占研究總?cè)藬?shù)的6.61%，維生素D水平缺乏、嚴(yán)重缺乏者［25羥基維生素D（25（OH）D） ＜20 ng/mL］占總?cè)藬?shù) 66.01%，這與一項隨訪29年的前瞻性隊列研究的結(jié)果［13］類似。另外，Song等［14］對25（OH）D水平和T2DM之間相關(guān)性的一項薈萃分析表明，21項前瞻性隊列研究、4996例T2DM患者和76220例非糖尿病患者，經(jīng)回歸分析后顯示，25（OH）D水平每升高10 nmol/L，T2DM的患病風(fēng)險就可降低4%，而且25（OH）D水平與T2DM的患病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。

雖然目前國內(nèi)外研究者對于維生素D與糖尿病防治作用的機制研究尚未得出明確結(jié)論，但學(xué)者普遍認(rèn)同，維生素D可以通過存在于胰島β細胞上的維生素D受體結(jié)合來刺激機體增加對胰島素的分泌、降低胰島素的敏感性以及改善胰島素抵抗［15-16］。另外，維生素D可以通過巨噬細胞、單核細胞等來發(fā)揮抵抗炎癥因子的作用，以及通過增強抗氧化能力或調(diào)整一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的表達來減少體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平［17-18］。對于維生素D和糖尿病防治的其他作用機制，未來仍需要國內(nèi)外研究學(xué)者一起努力，進一步探究可能存在的機制和聯(lián)系。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏或不足已經(jīng)成為糖尿病的一個可能的危險因素，而隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，由于種族、性別等的差異使得國內(nèi)外對維生素D缺乏或不足的界值存在不同意見。雖然大多數(shù)研究普遍認(rèn)為，維生素D與糖尿病關(guān)系密切，補充維生素D對糖尿病患者的胰島素抵抗、糖化血紅蛋白、β細胞功能等有益，但是由于研究的樣本量不同、維生素D補充劑的種類、劑量以及疾病的病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同等原因存在不一致的結(jié)果。因此需要更多結(jié)合本國具體情況的臨床隨機對照試驗和動物實驗去證實是否有必要補充維生素D來輔助降血糖以及補充維生素D是否有利于血糖穩(wěn)態(tài)，為今后糖尿病的治療提供更多的思路與數(shù)據(jù)支撐。

4 結(jié)論

綜上所述，2000—2022年國內(nèi)外的總體呈上升趨勢，研究機構(gòu)主要集中在醫(yī)院和醫(yī)學(xué)類院校，但各科研機構(gòu)之間聯(lián)系并不緊密。同區(qū)域高產(chǎn)作者之間形成較為穩(wěn)定的團隊，但是不同地域的作者之間合作不多，建議各國科研機構(gòu)及各區(qū)域作者之間加強合作，使研究結(jié)果更具普適性。與國外相比，我國維生素D與糖尿病之間的臨床試驗不多甚至處于初級階段，研究對象也有一定的差異。今后應(yīng)結(jié)合我國實際情況進一步探索維生素D與糖尿病之間的作用機制及維生素D補充對各類型糖尿病的骨代謝、糖脂代謝等的作用效果。另外大多數(shù)糖尿病患者會合并高血壓、冠心病等慢性疾病，可以探索維生素D與糖尿病合并慢性病之間的關(guān)系，為今后多種慢性病共病管理與防治提供進一步的參考。