補腎益肝活血湯聯(lián)合阿法骨化醇治療老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究

嚴雁程，楊俊濤，常宇恒，陳葉海

東陽花園田氏醫(yī)院骨科，浙江 東陽 313000

骨質(zhì)疏松癥（OP）是老年人群較為常見的代謝性骨性病變，老年人骨吸收與骨合成失去平衡，引起骨密度降低，出現(xiàn)OP[1]。隨著我國人口老齡化日益嚴重，OP 患者逐年增多，且患者易發(fā)生骨折[2]。阿法骨化醇為二磷酸類藥物，可調(diào)節(jié)骨代謝，但長期應(yīng)用往往會引來血鈣異常、疼痛等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性差[3-4]。原發(fā)性O(shè)P 歸屬于中醫(yī)骨痹、骨痿范疇，認為與肝腎功能失調(diào)有關(guān)。腎精虧虛，髓不得養(yǎng)，筋骨松軟，致骨痿；肝藏血，在體為筋，主全身筋骨關(guān)節(jié)屈伸，肝血虧虛則腎精不足難以滋養(yǎng)骨髓。同時隨年齡增長老年人氣血漸衰，血運遲滯，瘀阻經(jīng)脈，故OP 常兼具血瘀證。治療應(yīng)以滋補肝腎、填精壯骨、活血化瘀為主。本研究觀察補腎益肝活血湯聯(lián)合阿法骨化醇治療老年原發(fā)性O(shè)P 的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合原發(fā)性O(shè)P 診斷標準[5]：全身無力，腰背部明顯疼痛，呈加重趨勢，輕微外傷可導(dǎo)致骨折，或伴有脊椎后凸畸形；X 線片顯示股骨上端、骨盆、脊柱等部位骨質(zhì)稀疏，椎體為魚尾樣雙凹形，胸椎為楔形變等；經(jīng)雙能X 線骨密度測量儀檢測呈陽性征象。

1.2 辨證標準符合原發(fā)性O(shè)P 肝腎陰虛證兼血瘀證辨證標準[6]。主癥：腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心熱、下肢痿弱；次癥：駝背彎腰、步履艱難、兩目干澀、形體消瘦、眩暈耳鳴、潮熱盜汗、失眠多夢；舌脈：舌質(zhì)淡紫，脈細數(shù)。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；按規(guī)定接受藥物治療，依從性好；年齡＞60 歲；對本研究藥物無過敏癥狀；患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標準伴心、肝、腎等器官功能障礙；存在相關(guān)藥物過敏史；因長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、甲亢、甲旁亢等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；存在精神系統(tǒng)疾病及認知功能障礙；伴有惡性腫瘤。

1.5 剔除標準應(yīng)用其他治療該病的藥物；2 組未按時按規(guī)服用藥物；自行要求退出。

1.6 一般資料選取2020 年5 月—2022 年2 月東陽花園田氏醫(yī)院收治的116 例老年原發(fā)性O(shè)P 患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組及治療組各58 例。對照組男34 例，女24 例；年齡60～77 歲，平均（65.05±6.58）歲；病程1～12 年，平均（4.22±1.01）年；體質(zhì)量指數(shù)18～32，平均22.87±6.06；學(xué)歷：小學(xué)及初中31 例，高中/中專23 例，大專及以上4 例。治療組男32 例，女26 例；年齡61～75 歲，平均（65.13±6.62）歲；病程2～10 年，平均（4.18±0.98）年；體質(zhì)量指數(shù)19～31，平均22.90±6.12；學(xué)歷：小學(xué)及初中32 例，高中/中專21 例，大專及以上5 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予阿法骨化醇膠囊（上海信誼延安藥業(yè)，國藥準字H20010619，規(guī)格：0.5 μg）治療，每次1 粒，每天1 次。

2.2 治療組給予阿法骨化醇膠囊聯(lián)合補腎益肝活血湯治療。阿法骨化醇膠囊治療同對照組，補腎益肝活血湯處方：葛根25 g，當歸、續(xù)斷、黃芪、丹參、川芎、雞血藤各15 g，制沒藥、赤芍各10 g，甘草5 g。由東陽花園田氏醫(yī)院藥劑中心煎制，300 mL為1 劑，每天1 劑，分早、晚2 次溫服。

2 組均連續(xù)治療2 個月。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標①中醫(yī)證候積分[7]。于治療前及治療2 個月后評價，包含腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心熱、下肢痿弱，無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分，得分越高代表癥狀越嚴重。②血清骨代謝指標。于治療前及治療2 個月后各檢測1 次血清骨代謝指標骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（BGP）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PⅠNP），檢測試劑購自上海滬震實業(yè)有限公司，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。③骨密度。采用雙能X 線骨密度儀（GE-lunar prodigy）檢測患者腰椎L2～4、股骨頸骨密度水平，同一部位于治療前及治療2 個月后各測3 次取平均值。④不良反應(yīng)。記錄2 組治療過程中胃腸道反應(yīng)、高血鈣、高熱、短暫性骨痛加重等情況。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準顯效：癥狀/體征消失，骨密度變化率＞2%；有效：癥狀/體征明顯緩解，骨密度變化率-2%～2%；無效：癥狀/體征無改善甚至加重，骨密度變化率＜-2%。骨密度變化率=（治療后骨密度-治療前骨密度）/治療前骨密度×100%[7]。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療組臨床療效總有效率為98.28%，對照組為86.21%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候各積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心熱、下肢痿弱積分均較治療前下降（P＜0.05），治療組上述4 項中醫(yī)證候積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后骨密度比較見表3。治療前，2 組骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組腰椎L2～4、股骨頸骨密度均較治療前升高（P＜0.05），治療組腰椎L2～4、股骨頸骨密度均高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后骨密度比較（±s）g/cm2

表3 2 組治療前后骨密度比較（±s）g/cm2

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后骨代謝相關(guān)指標比較見表4。治療前，2 組BGP、BALP、PⅠNP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組BGP 水平均較治療前升高（P＜0.05），BALP、PⅠNP 水平均較治療前下降（P＜0.05）；治療組BGP 水平高于對照組（P＜0.05），BALP、PⅠNP 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后骨代謝相關(guān)指標比較（±s）

表4 2 組治療前后骨代謝相關(guān)指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組不良反應(yīng)比較對照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)5 例，高血鈣3 例，高熱2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.24%；治療組胃腸道反應(yīng)、短暫性骨痛加重各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.45%，未經(jīng)特殊處理，2 d 后癥狀消失。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.949，P=0.015）。

5 討論

OP 是指骨質(zhì)吸收增多造成單位體積內(nèi)骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)破壞的代謝性骨病。老年人機體代謝功能減退，飲食結(jié)構(gòu)改變，自身機體運動減少，使得骨密度水平持續(xù)下降，骨量減少，易患OP[8]。目前臨床多依靠藥物進行保守治療，包括鈣制劑、雌激素、降鈣素以及一系列的維生素等。阿法骨化醇在臨床上被用作骨吸收抑制劑，抑制骨吸收、骨丟失，降低骨轉(zhuǎn)換率，降低患者發(fā)生骨折的風險。

OP 歸屬于中醫(yī)骨痹、骨痿范疇，與肝腎失調(diào)密切相關(guān)，腎主骨，生髓，腎精足則髓化有源、骨筋有力，腎精虧則髓化乏源、筋骨痿弱，骨枯髓減，則出現(xiàn)骨痿；肝藏血，主筋骨，肝氣郁滯致筋骨失養(yǎng)，筋骨不榮則痛，即出現(xiàn)骨痹。同時老年人氣血虛弱，肝血不足，氣虛則血脈運行不暢，以致血瘀氣滯，不通則痛，且骨骼失養(yǎng)，以致骨痹。故肝腎陰虛兼血瘀是其主要病機，治療應(yīng)以補肝腎為主，兼活血化瘀為原則。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率相比對照組更高（98.28%vs 86.21%），證實補腎益肝活血湯聯(lián)合阿法骨化醇治療老年原發(fā)性O(shè)P 患者能獲得較佳的臨床療效；同時治療后2 組中醫(yī)證候積分均降低，且治療組治療后腰膝酸痛、腰脊刺痛、手足心熱、下肢痿弱評分均低于對照組，提示補腎益肝活血湯聯(lián)合阿法骨化醇能夠改善患者的臨床癥狀。補腎益肝活血湯由當歸、續(xù)斷、黃芪、制沒藥、丹參、葛根、赤芍、川芎、雞血藤、甘草研制而成，其中當歸入血分、可補血活血，續(xù)斷補肝腎、強筋骨、助氣調(diào)血脈，二者是為君藥；黃芪可補氣升陽、活血通絡(luò)，制沒藥功擅活血伸筋，丹參通行血脈逐瘀止痛，三者是為臣藥；葛根濡潤筋脈，且能引藥上行，直達病所；赤芍能清熱涼血、散瘀止痛；川芎活血行氣、祛風止痛；雞血藤補血、活血、通絡(luò)，四者是為佐藥；甘草味甘性平，有補中益氣、緩急止痛之功效，同時能調(diào)和藥性，是為使藥。諸藥合用，通補相濟，標本同治，達到滋補肝腎、填精壯骨、活血化瘀的目的。

目前，對于該類患者的研究多通過檢查骨代謝指標觀察其療效，其中BGP 屬于骨組織中的多肽類物質(zhì)，是一種由非增殖期的成骨細胞分泌產(chǎn)生非膠原蛋白，與成骨細胞數(shù)量及活動狀況密切相關(guān)，其水平升高表示骨組織中骨形成活躍[9]；BALP 則是由成骨細胞分泌的一種胞外酶，在骨吸收速度過快、骨代謝失衡時，成骨細胞需要代償性提高活性，故BALP 水平升高[10]；PⅠNP 能反映骨形成的活躍程度及骨量丟失狀態(tài)，其水平越高表明骨量丟失越嚴重[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組，治療組治療后BGP水平更高、BALP、PⅠNP 水平更低，證實補腎益肝活血湯聯(lián)合阿法骨化醇能改善老年原發(fā)性O(shè)P 患者骨代謝狀況，促進骨形成；同時治療組治療后腰椎L2～4、股骨頸骨密度均低于對照組，說明聯(lián)合補腎益肝活血湯能降低老年原發(fā)性O(shè)P 患者骨密度。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當歸中當歸多糖可通過促進骨骼肌衛(wèi)星細胞增殖及干細胞因子受體蛋白表達而產(chǎn)生補血作用，同時當歸多糖還可以抑制多種炎性信號通路發(fā)揮保肝護腎的功效[12]；續(xù)斷的活性成分續(xù)斷總皂苷可促進成骨細胞的增殖和分化，同時抑制破骨細胞分化，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松與骨保護作用[13]；黃芪的活性成分黃芪甲苷能有效抑制腎組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，改善大鼠腎臟組織病理損傷，發(fā)揮腎保護作用[14]；制沒藥的倍半萜類化合物能酮能抑制氯化鈣、乙酰膽堿從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[15]；丹參中的丹酚酸A 可作用于凝血酶、纖溶酶原激活物抑制物-1等血瘀關(guān)鍵靶標，發(fā)揮活血祛瘀功效[16]；葛根中葛根素能介導(dǎo)磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、細胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-кB）等途徑促進成骨細胞增殖、分化和存活，抑制破骨細胞[17]；赤芍中的化學(xué)成分亞油酸乙酯可通過NF-κB 易位受損和抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，減少一氧化氮和前列腺素E2 的產(chǎn)生，發(fā)揮肝臟保護作用[18]；川芎中的川芎嗪能明顯增強骨髓造血細胞的表達，加快造血重建[19]；雞血藤中芒柄花素能夠下調(diào)破骨細胞骨分化關(guān)鍵蛋白-活化T細胞核因子c1（NFATc1）和功能相關(guān)基因組織蛋白酶K（CTSK）2 的表達從而抑制破骨細胞的生成[20]；甘草提取物能夠抑制促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-12 的表達，上調(diào)抗炎細胞因子白細胞介素-10 的表達，從而發(fā)揮抗肝腎炎癥作用，保護肝腎功能[21]。本研究中治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表示聯(lián)合補腎益肝活血湯能降低患者不良反應(yīng)發(fā)生，這可能是因為補腎益肝活血湯藥物成分與西藥具有協(xié)同作用，降低患者不良反應(yīng)的風險。

綜上，補腎益肝活血湯聯(lián)合阿法骨化醇治療老年原發(fā)性O(shè)P 患者療效顯著，能改善其臨床癥狀和骨代謝狀況，提高骨密度，減少不良反應(yīng)。