羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病致粒細(xì)胞缺乏癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王玲燕，王直滔，金劍英，王淵文，羅文達(dá)，應(yīng)雙偉

羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病致粒細(xì)胞缺乏癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王玲燕1，王直滔2，金劍英1，王淵文1，羅文達(dá)1，應(yīng)雙偉1

1.浙江省臺(tái)州醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科，浙江臨海 317000；2.浙江省臺(tái)州醫(yī)院藥劑科，浙江臨海 317000

慢性腎臟病是一種以腎臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常為特征且持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月的疾病，可出現(xiàn)腎功能持續(xù)下降，甚至發(fā)生腎纖維化，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。羥苯磺酸鈣可選擇性作用于毛細(xì)血管壁，降低其通透性，改善微血管的供血，目前已被批準(zhǔn)用于糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及慢性腎臟病的治療。粒細(xì)胞缺乏癥是羥苯磺酸鈣的罕見不良反應(yīng)，已有少數(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)道1例羥苯磺酸鈣治療慢性腎臟病致粒細(xì)胞缺乏癥的病例，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，減少誤診、漏診。

羥苯磺酸鈣；慢性腎臟??；粒細(xì)胞缺乏癥；不良反應(yīng)

1 病例資料

患者，男，62歲，因“發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少近3個(gè)月，發(fā)熱1d”于2021年3月4日入院。既往慢性腎炎病史50余年，自行服用中草藥治療，具體不詳。2020年3月患者于浙江省臺(tái)州醫(yī)院診斷為慢性腎臟病5期，平素規(guī)律使用復(fù)方α-酮酸片、腎衰寧膠囊治療，2020年5月4日加用羥苯磺酸鈣膠囊（500mg，3次/d）改善微循環(huán)治療，期間定期復(fù)查血常規(guī)提示輕度貧血，白細(xì)胞、血小板正常，肌酐波動(dòng)于181～421mmol/L，肝功能正常。2020年12月8日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.9×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.6×109/L；患者訴全身乏力、雙下肢酸脹，無畏寒發(fā)熱，無咳嗽咳痰等不適，未予特殊處理，建議復(fù)查。2021年1月5日患者再次復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.4×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5×109/L；當(dāng)時(shí)患者自覺全身乏力加重，建議血液腫瘤內(nèi)科門診就診，患者未就診。2021年2月2日患者再次復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.8×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1×109/L；患者無發(fā)熱、胸悶氣促等不適，為求進(jìn)一步診治，遂至血液腫瘤內(nèi)科門診就診，進(jìn)一步行骨髓穿刺術(shù)。骨髓涂片示：骨髓紅系及巨核系增生尚可，粒系增生極度減低，未見明顯異常細(xì)胞。結(jié)合患者病史及用藥史，首先考慮羥苯磺酸鈣膠囊引起粒細(xì)胞缺乏癥，遂停用羥苯磺酸鈣膠囊，并予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液300μg皮下注射升白細(xì)胞治療3d。2021年2月5日患者復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.7×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1×109/L；繼續(xù)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液治療，5d后患者復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升至正常?；颊咴谀I內(nèi)科醫(yī)生指導(dǎo)下于2021年2月11日重新使用羥苯磺酸鈣膠囊治療。

2021年3月2日患者復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1×109/L；當(dāng)時(shí)患者無發(fā)熱等不適，首先考慮藥物相關(guān)，停用羥苯磺酸鈣膠囊，予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液300μg皮下注射升白細(xì)胞治療。2d后患者因發(fā)熱再次就診，查血常規(guī)提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）274.9mg/L；考慮粒細(xì)胞缺乏合并感染，予急診入院。入院時(shí)查體：體溫37.8℃，血壓72/45mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清，精神一般，慢性病容，心肺聽診無特殊，腹軟，肝脾腎未觸及。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1×109/L；CRP 274.9mg/L。入院診斷：感染性休克；粒細(xì)胞缺乏癥；慢性腎臟病5期。予以經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，結(jié)合患者肌酐清除率，予亞胺培南西司他汀250mg靜脈滴注抗感染，去甲腎上腺素及大量補(bǔ)液糾正休克，重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液300μg皮下注射升白細(xì)胞，還原型谷胱甘肽、復(fù)方α-酮酸片護(hù)腎等治療。同時(shí)查血降鈣素原322.84ng/ml，血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒，血培養(yǎng)未見致病菌。2d后患者血壓升至正常，代謝性酸中毒糾正，停用去甲腎上腺素，并予適量補(bǔ)液。患者感染逐漸控制，入院3d后體溫降至正常，但復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍低，繼續(xù)同前抗感染及升白細(xì)胞治療。2021年3月10日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.5×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.5×109/L，CRP 51.5mg/L，遂停用重組人粒細(xì)胞刺激因子及亞胺培南西司他汀，改用哌拉西林他唑巴坦注射液4.5g靜脈滴注抗感染治療。2021年3月13日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)38.7×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)32.9×109/L，CRP 48.3mg/L，降鈣素原2.97ng/ml；患者無發(fā)熱等癥狀，予以出院，建議門診定期復(fù)查血常規(guī)、腎功能等評(píng)估病情，與腎內(nèi)科醫(yī)生商議后建議永久停用羥苯磺酸鈣膠囊。

2 討論

羥苯磺酸鈣是一種新型的微血管保護(hù)劑，可降低患者的毛細(xì)血管通透性和血液黏滯度，改善腎臟局部的微循環(huán)，延緩腎纖維化進(jìn)程，從而改善患者預(yù)后。羥苯磺酸鈣已廣泛用于糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、慢性腎臟病及其他一些血管疾病的治療，該藥物的常規(guī)使用劑量是500～1500mg/d。目前文獻(xiàn)報(bào)道的常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、皮疹等，粒細(xì)胞缺乏癥是其罕見的不良反應(yīng)。根據(jù)已有研究報(bào)道，羥苯磺酸鈣所致的粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)病率高達(dá)121/100萬[4]。有研究指出，羥苯磺酸鈣所致的粒細(xì)胞缺乏癥在老年人及女性患者中高發(fā)，且與用藥時(shí)間存在一定關(guān)系，即患者用藥時(shí)間越長(zhǎng)，粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[1,7]。但迄今為止尚無羥苯磺酸鈣所致的粒細(xì)胞缺乏癥導(dǎo)致死亡的相關(guān)報(bào)道。

本例患者使用羥苯磺酸鈣治療7個(gè)月后初次出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，骨髓涂片提示骨髓紅系及巨核系增生尚可，粒系增生極度減低，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致，首先考慮藥物對(duì)骨髓粒細(xì)胞的直接毒性作用，基本排除免疫損傷。予造血生長(zhǎng)因子治療8d后患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。該患者初次出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥時(shí)未發(fā)生嚴(yán)重感染等并發(fā)癥，且血象恢復(fù)迅速，這歸功于早期發(fā)現(xiàn)，門診醫(yī)生做出正確的判斷，及早停藥，并及時(shí)予造血生長(zhǎng)因子對(duì)癥治療?；颊咧行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后重啟羥苯磺酸鈣治療，數(shù)周后粒細(xì)胞缺乏癥復(fù)發(fā)，證實(shí)羥苯磺酸鈣與粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生存在因果關(guān)系?；颊吡＜?xì)胞缺乏癥復(fù)發(fā)時(shí)合并嚴(yán)重感染，予造血生長(zhǎng)因子治療的同時(shí)積極抗感染治療，1周后復(fù)查患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍低，繼續(xù)升白細(xì)胞治療后患者血象緩慢恢復(fù)正常。

綜上所述，本例患者使用羥苯磺酸鈣后出現(xiàn)兩次粒細(xì)胞缺乏癥，可總結(jié)以下特點(diǎn)：①兩次發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的時(shí)間略有不同，初次發(fā)生在接觸該藥物后數(shù)月，復(fù)發(fā)則時(shí)間較短，出現(xiàn)在重新使用該藥物后數(shù)周，表明該藥物的誘導(dǎo)期不一，即使是同一個(gè)體也會(huì)存在差異。②初發(fā)時(shí)患者未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，復(fù)發(fā)時(shí)則出現(xiàn)嚴(yán)重的感染癥狀，再次表明該疾病的嚴(yán)重性，臨床醫(yī)生需提高警惕，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。③羥苯磺酸鈣半衰期約5h，該患者停用羥苯磺酸鈣后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞仍持續(xù)下降，這可能與其基礎(chǔ)腎臟疾病相關(guān)，使用造血生長(zhǎng)因子治療1周以上后血象逐漸恢復(fù)，表明羥苯磺酸鈣在體內(nèi)的作用時(shí)間長(zhǎng)，停藥并不能立即解除對(duì)骨髓的抑制作用，造血生長(zhǎng)因子的治療十分必要，且應(yīng)當(dāng)足療程治療，至少1周以上。

鑒于羥苯磺酸鈣會(huì)引起粒細(xì)胞缺乏癥等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生在使用該藥物時(shí)需提高警惕，做好患者宣教?；颊咝瓒ㄆ诒O(jiān)測(cè)血常規(guī)，若出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，需鑒別是否由羥苯磺酸鈣引起，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低患者的嚴(yán)重感染和死亡風(fēng)險(xiǎn)。若患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)立即停用羥苯磺酸鈣且永久停用，并給予造血生長(zhǎng)因子足療程治療，若合并感染，需及時(shí)給予抗生素治療。通過該病例學(xué)習(xí)分析，為今后羥苯磺酸鈣引起粒細(xì)胞減少的診斷及治療提供一定的借鑒。

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（2023–01–12）

（2023–09–21）

R557.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.033

應(yīng)雙偉，電子信箱：wang_xueyeneike@163.com