經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)后橢圓形主動(dòng)脈瓣環(huán)最大直徑方向變化對(duì)升主動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的影響：一項(xiàng)基于血流動(dòng)力學(xué)的研究

宋攀 羅彩東 王勇軍 文軍 戴閩

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）由于其創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低等特點(diǎn)，目前已經(jīng)推薦在所有外科危險(xiǎn)分層的患者中使用［1］。但由于主動(dòng)脈瓣鈣化、二葉式主動(dòng)脈瓣畸形等原因，TAVI治療后主動(dòng)脈環(huán)常常呈非正常形狀［1-3］，其中橢圓形是最典型的形狀。

眾所周知，動(dòng)脈的幾何特征能夠顯著影響其內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［4］。此外，前期研究也發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣環(huán)的橢圓形變化可能會(huì)改變主動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境［5］。

既往研究表明，主動(dòng)脈異常的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境與主動(dòng)脈相關(guān)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，例如：較高的旋轉(zhuǎn)流量，可導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣擴(kuò)張［6］或主動(dòng)脈夾層［7］；增強(qiáng)的壁面剪切應(yīng)力（wall shear stress，WSS）可以改變內(nèi)皮行為［8］，觸發(fā)血管壁的自我調(diào)節(jié)過(guò)程，維持血流運(yùn)輸系統(tǒng)的穩(wěn)定［9］；極高的WSS（＞10 Pa）甚至?xí)?dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張［10］。

盡管既往研究已經(jīng)證明了主動(dòng)脈瓣環(huán)的橢圓形態(tài)會(huì)對(duì)主動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境產(chǎn)生影響，但在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)由于主動(dòng)脈瓣膜、瓣環(huán)的鈣化分布以及二葉式主動(dòng)脈瓣畸形等原因，橢圓形主動(dòng)脈瓣環(huán)最大直徑的方向也會(huì)有所不同，有的橢圓形瓣環(huán)長(zhǎng)徑平行于主動(dòng)脈矢狀面，有的垂直于主動(dòng)脈矢狀面，這樣的差異是否也會(huì)影響主動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的變化目前還不清楚。

隨著計(jì)算流體力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）的發(fā)展，CFD模擬血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)已成為醫(yī)師分析心血管疾病發(fā)病機(jī)制或優(yōu)化手術(shù)方案的重要工具［11］。因此，本研究的主要目的是通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)數(shù)值模擬，探究橢圓形主動(dòng)脈瓣環(huán)方向變化對(duì)主動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的影響。本研究將有助于心臟團(tuán)隊(duì)制定更合理的TAVI治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 醫(yī)學(xué)成像和幾何重建

為簡(jiǎn)化模型重建過(guò)程，本研究選用4個(gè)健康主動(dòng)脈代表TAVI治療后的主動(dòng)脈。這些健康主動(dòng)脈CT血管造影（CT angiography，CTA）圖像從綿陽(yáng)市中心醫(yī)院獲得，并使用商業(yè)軟件Mimics 14.0（Materialise，比利時(shí)）對(duì)其進(jìn)行分析。

為了避免個(gè)體之間主動(dòng)脈幾何特征的差異對(duì)血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境造成影響，操作主動(dòng)脈瓣環(huán)以創(chuàng)建具有不同程度橢圓形狀的主動(dòng)脈瓣環(huán)。主動(dòng)脈瓣環(huán)的定義是連接3個(gè)主動(dòng)脈瓣的假想遠(yuǎn)端附著點(diǎn)形成的“虛擬環(huán)”，考慮到主動(dòng)脈3D幾何特征的影響，采用2個(gè)直徑定義了2種橢圓形狀，分別為d1和d2。對(duì)于Ⅰ型橢圓形，橢圓的長(zhǎng)軸為d1，位于主動(dòng)脈矢狀面，d1＞d2；對(duì)于Ⅱ型橢圓形，橢圓的長(zhǎng)軸為d2，與主動(dòng)脈矢狀面垂直，d1＜d2。2種橢圓形之間的差異只是橢圓長(zhǎng)軸的位置不同，并且與正常的主動(dòng)脈瓣環(huán)相比，模擬后的橢圓形瓣環(huán)面積保持不變（圖1）。

圖1 模型示意圖 A.Ⅰ型橢圓形瓣環(huán)；B.Ⅱ型橢圓形瓣環(huán)Figure 1 Model and grid diagram

在模型操作過(guò)程中，首先用Mimics軟件對(duì)健康的環(huán)狀主動(dòng)脈進(jìn)行3D重建。將這些模型導(dǎo)入軟件Geomagic Studio 9（Raindrop Geomagic，美國(guó)）進(jìn)行模型操作。在保持主動(dòng)脈瓣環(huán)3D空間位置不變的情況下，通過(guò)擠壓主動(dòng)脈瓣環(huán)周圍的血管段獲得橢圓瓣環(huán)形，并且保持瓣環(huán)面積不變。Ⅰ型和Ⅱ型橢圓形的詳細(xì)示意圖如圖1所示。d1和d2直徑在Geomagic Studio中進(jìn)行操作，所有d1和d2的詳細(xì)值和比值均在文獻(xiàn)報(bào)道的范圍內(nèi)（表1）［12］。在本研究中，包括操作模型在內(nèi)的原始主動(dòng)脈弓數(shù)量為12個(gè)（圖2）。本研究經(jīng)綿陽(yáng)中心醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)符合醫(yī)學(xué)倫理要求，并嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》的原則進(jìn)行。由于本研究是一項(xiàng)采用匿名數(shù)據(jù)的觀察性回顧性研究，因此患者批準(zhǔn)和知情同意被豁免。

表1 患者瓣環(huán)的詳細(xì)參數(shù)（mm）Table 1 Detailed parameters of patient valve annulus（mm）

圖2 圓形及橢圓形瓣環(huán)的形狀示意圖（其中P1～P4 為4 個(gè)患者的編號(hào)）Figure 2 Schematic diagram of the shape of circular and elliptical valve rings

1.2 CFD

1.2.1 控制方程 血液設(shè)定為均勻的、不可壓縮非牛頓流體。為了開(kāi)展血流動(dòng)力學(xué)模擬，需要對(duì)3D重建的主動(dòng)脈模型進(jìn)行離散化處理，相關(guān)的控制方程如下所示：

1.2.2 網(wǎng)格劃分 計(jì)算網(wǎng)格采用四面體非結(jié)構(gòu)化網(wǎng)格，基于ANSYS ICEMCFD 15.0預(yù)處理軟件包（ANSYS，美國(guó)）創(chuàng)建圖3A。為了準(zhǔn)確捕獲邊界層處的流場(chǎng)變化，在血管壁附近重新劃分網(wǎng)格。為了確保網(wǎng)格的獨(dú)立性，使用了ANSYS FLUENT 15.0（ANSYS，美國(guó)）中的網(wǎng)格自適應(yīng)命令開(kāi)展了網(wǎng)格無(wú)關(guān)性驗(yàn)證，最終網(wǎng)格密度平均為150萬(wàn)左右。

圖3 模型網(wǎng)格及邊界條件示意圖 A.模型網(wǎng)格；B.入口質(zhì)量流率波形（kg/s）；C.幾何多尺度邊界Figure 3 Model and grid diagram

1.2.3 邊界條件 為了簡(jiǎn)化模擬和減少計(jì)算時(shí)間，在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，本研究中所有主動(dòng)脈模型的入口邊界條件均設(shè)置為脈動(dòng)質(zhì)量流率波形（圖3B）［17］。出口條件使用了由幾何多尺度的三單元Windkessel模型（Rp-C-Rd）描述，其中Rp（近端電阻）表示血管出口下游的近端阻力、Rd（遠(yuǎn)端電阻）表示血管出口下游的遠(yuǎn)端阻力，C（電容）表示遠(yuǎn)端血管的順應(yīng)性（圖3C）。血管壁設(shè)定為剛性無(wú)滑移壁面。

每個(gè)出口的壓力由常微分方程求解，該方程由如下的電路中電壓和電流的關(guān)系描述：

其中，Q（t）和P（t）表示出口的瞬時(shí)流量和壓力。Q（t）在3D求解器中計(jì)算，而P（t）在Rp-C-Rd模型中計(jì)算并更新，并作為出口邊界條件重新應(yīng)用于3D求解器。具體的Rp-C-Rd參數(shù)通過(guò)匹配主動(dòng)脈血流波形調(diào)整其大小直至收縮壓和舒張壓分別達(dá)到生理狀態(tài)［18］。

1.2.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 分別對(duì)3種主動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了分析，共分析了2個(gè)WSS指標(biāo)和2個(gè)基于螺旋度的指標(biāo)。2個(gè)WSS指標(biāo)分別是時(shí)間平均壁面剪切應(yīng)力（time average wall shear stress，TAWSS）和振蕩剪切系數(shù)（oscillation shear index，OSI）。TAWSS可以用來(lái)表示整個(gè)心臟周期壁上的整體剪切應(yīng)力分布。是一種常用的估計(jì)心動(dòng)周期WSS軸向變化的指標(biāo)，其范圍為0～0.5。采用2個(gè)基于螺旋度的指標(biāo)，分別是平均螺旋度（h1）和絕對(duì)螺旋度（h2）。其中，h1可以體現(xiàn)螺旋度的方向，當(dāng)h1為正數(shù)表示為順時(shí)針螺旋流動(dòng)方向，為負(fù)數(shù)表示逆時(shí)針?lè)较颍籬2表示心動(dòng)周期內(nèi)螺旋流的強(qiáng)度，其值越大表示螺旋流強(qiáng)度越大。h1和h2的具體定義如下：

其中T表示心動(dòng)周期，V表示血管體積，表示血液流動(dòng)速度。

1.2.5 數(shù)值模擬 采用基于有限體積法的商業(yè)CFD軟件ANSYS FLUENT 15.0（ANSYS，美國(guó)）對(duì)血流進(jìn)行可視化分析。采用默認(rèn)設(shè)置的獨(dú)立隱含3D求解器進(jìn)行分析。控制方程的離散化是使用二階迎風(fēng)差分格式實(shí)現(xiàn)的。采用SIMPLE方法進(jìn)行壓力–速度校正。對(duì)于速度方程，殘差收斂閾值設(shè)定在1e–7。對(duì)于搏動(dòng)模擬，每個(gè)脈搏周期分為150個(gè)時(shí)間步，每個(gè)時(shí)間步長(zhǎng)為0.005 s（T=0.8 s作為一個(gè)心動(dòng)周期時(shí)間）。為保證模擬結(jié)果的穩(wěn)定性，每次模擬完成4個(gè)周期，選取第4個(gè)心動(dòng)周期的結(jié)果進(jìn)行最終分析。并在2臺(tái)16核計(jì)算機(jī)上進(jìn)行計(jì)算，總功率為400 W。本研究的總體模擬時(shí)間約為40 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GraphPad Prismversion8（GraphPad Software，美國(guó)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有連續(xù)變量均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)主動(dòng)脈瓣形態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。樣本為計(jì)數(shù)資料時(shí)兩組間比較采用Studentt檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流場(chǎng)分析（圖4）

圖4 3 種類型的主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)的3D 流線圖Fig 4 Three dimensional streamline diagrams of three types of aortic valve rings

3種類型的主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)在收縮期峰值和舒張中期時(shí)的3D流線圖。

（1）在收縮期峰值階段，3種模型在主動(dòng)脈的主要部分在3D流線上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于橢圓形瓣環(huán)模型，由于其面積小于圓形瓣環(huán)，在靠近入口區(qū)域，觀察到流速的明顯增加。

（2）在舒張中期，3種模型的3D流線在整個(gè)主動(dòng)脈弓部分存在顯著差異。例如，升主動(dòng)脈內(nèi)的均勻螺旋流在環(huán)形環(huán)中清晰可見(jiàn)，但在Ⅰ型橢圓形瓣環(huán)模型中，此螺旋流受到擾動(dòng)，出現(xiàn)第2個(gè)螺旋流。擾動(dòng)的血流主要發(fā)生在主動(dòng)脈弓的內(nèi)側(cè)。而Ⅱ型橢圓形瓣環(huán)模型雖然保持了主動(dòng)脈弓內(nèi)的螺旋流，但螺旋流的主要結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，螺旋流的徑向分布變?yōu)榧性谥鲃?dòng)脈弓的內(nèi)側(cè)。

（3）無(wú)論是哪種橢圓形瓣環(huán)，其形狀的非圓形性都強(qiáng)化了降主動(dòng)脈的螺旋流。并且在這些模型中，增強(qiáng)的螺旋流分布變得不均勻，主要集中在主動(dòng)脈壁的內(nèi)側(cè)。

2.2 螺旋度分析

對(duì)升主動(dòng)脈和降主動(dòng)脈的螺旋度指標(biāo)h1和h2進(jìn)行了分析?；趆1的分布，研究發(fā)現(xiàn)在升主動(dòng)脈中，當(dāng)圓形瓣環(huán)變?yōu)棰裥蜋E圓形瓣環(huán)時(shí)，有75%的樣本的螺旋流動(dòng)方向發(fā)生變化，但當(dāng)變?yōu)棰蛐蜋E圓形瓣環(huán)時(shí)，只有25%的樣本方向發(fā)生變化，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。在降主動(dòng)脈中，當(dāng)圓形瓣環(huán)變?yōu)棰裥秃廷蛐蜋E圓形瓣環(huán)時(shí)，只有25%～50%的樣本方向發(fā)生變化，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究進(jìn)一步分析了h2的變化，可以看到在降主動(dòng)脈段，h2存在顯著性增大，尤其體現(xiàn)在Ⅱ型橢圓形瓣環(huán)（P=0.020，表2）。

表2 螺旋度的變化（±s）Table2Changes inhelicity（±s）

表2 螺旋度的變化（±s）Table2Changes inhelicity（±s）

注：a，表示與圓形瓣環(huán)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；h2，絕對(duì)螺旋度。

項(xiàng)目 圓形 Ⅰ型橢圓形 Ⅱ型橢圓形 P 值升主動(dòng)脈h2 62.98±18.36 92.88±26.56a 84.93±26.83a ＜0.001降主動(dòng)脈h2 67.60±36.91 72.15±39.35 79.12±39.44a 0.020

2.3 WSS在不同瓣環(huán)情況下的數(shù)值分析（表3）

表3 剪切應(yīng)力指標(biāo)在不同瓣環(huán)情況下的數(shù)值分布（±s）Table 3 Numerical distribution of shear force indicators under different valve ring conditions（±s）

注：a，與圓形瓣環(huán)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；b，與Ⅱ型橢圓形瓣環(huán)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TAWSS，時(shí)間平均壁面剪切應(yīng)力；OSI，振蕩剪切系數(shù)。

項(xiàng)目 圓形 Ⅰ型橢圓形 Ⅱ型橢圓形 P 值TAWSS 極值（升） 12.45±1.84 14.70±1.36ab 13.43±0.98 0.010 TAWSS 極值（降） 9.36±3.16 8.25±3.59ab 9.34±3.66 0.010 TAWSS 平均（升） 3.91±0.69 4.71±0.86a 4.60±0.88a ＜0.001 TAWSS 平均（降） 3.34±0.78 3.42±0.81 3.44±0.84 0.120 OSI 極值（升） 0.46±0.03 0.47±0.01 0.46±0.02 0.420 OSI 極值（降） 0.45±0.02 0.45±0.03 0.45±0.02 0.870 OSI 平均（升） 0.05±0.02 0.07±0.01a 0.07±0.01a 0.010 OSI 平均（降） 0.04±0.01 0.06±0.02a 0.05±0.02 0.080

3組升主動(dòng)脈TAWSS在極值、平均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010，P＜0.001），而且在極值Ⅰ型橢圓形瓣環(huán)明顯高于Ⅱ型橢圓形瓣環(huán)；降主動(dòng)脈TAWSS在極值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010），而且在Ⅰ型橢圓形瓣環(huán)明顯低于Ⅱ型橢圓形瓣環(huán)。3組升主動(dòng)脈OSI平均值上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010），但在降主動(dòng)脈OSI平均值上，Ⅰ型橢圓形瓣環(huán)明顯高于圓形瓣環(huán)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080）。

3 討論

T A V I 已被廣泛認(rèn)為是中高危主動(dòng)脈瓣狹窄患者的首選微創(chuàng)手術(shù)［1］，并且在特殊患者中的運(yùn)用已經(jīng)廣泛開(kāi)展［19-20］。然而，由于主動(dòng)脈瓣膜及瓣環(huán)鈣化程度的差異和二葉式主動(dòng)脈瓣畸形的影響，TAVI術(shù)后主動(dòng)脈瓣環(huán)常常呈現(xiàn)橢圓形。研究發(fā)現(xiàn)橢圓形瓣環(huán)可能導(dǎo)致顯著的瓣周漏、瓣膜異位或功能障礙，甚至瓣環(huán)破裂［2，13］。同時(shí)前期研究也發(fā)現(xiàn)橢圓形瓣環(huán)會(huì)顯著影響主動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境。正如前所述：主動(dòng)脈異常的血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境與主動(dòng)脈相關(guān)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。例如：較高旋轉(zhuǎn)流量，可導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣擴(kuò)張［6］或主動(dòng)脈夾層［7］；增強(qiáng)WSS可以改變內(nèi)皮行為［8］，觸發(fā)血管壁的自我調(diào)節(jié)過(guò)程，維持血流運(yùn)輸系統(tǒng)的穩(wěn)定［9］；極高的WSS（＞10 Pa）甚至?xí)?dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張［10］。

然而，不同方向的橢圓形瓣環(huán)長(zhǎng)徑是否會(huì)對(duì)主動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境造成影響，這一點(diǎn)仍然不明確。因此，本研究采用數(shù)值模擬的方法，分析了橢圓形瓣環(huán)長(zhǎng)徑方向的差異對(duì)主動(dòng)脈弓內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)正常瓣環(huán)變?yōu)闄E圓形瓣環(huán)時(shí)，Ⅰ型橢圓形主動(dòng)脈瓣環(huán)（橢圓形長(zhǎng)徑平行于主動(dòng)脈矢狀面）較Ⅱ型橢圓形瓣環(huán)（橢圓形長(zhǎng)徑垂直于主動(dòng)脈矢狀面）可以顯著改變主動(dòng)脈血流的螺旋方向，而Ⅱ型主動(dòng)脈瓣環(huán)可以明顯增加主動(dòng)脈內(nèi)血流螺旋線流動(dòng)的程度。更具體地說(shuō)，Ⅰ型橢圓形環(huán)增強(qiáng)了順時(shí)針螺旋流的強(qiáng)度，這與主動(dòng)脈弓內(nèi)的主要螺旋流方向相反，而Ⅱ型橢圓形環(huán)增加了逆時(shí)針螺旋流的強(qiáng)度，這與主動(dòng)脈弓本身的彎曲所誘導(dǎo)的方向相似。如之前所述，血流的紊亂會(huì)增加致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒如低密度脂蛋白的沉積，并減少抗動(dòng)脈粥樣硬化物質(zhì)從血液到血管壁的運(yùn)輸［14-15］。因此，如果主動(dòng)脈瓣環(huán)顯示出橢圓形長(zhǎng)徑平行于主動(dòng)脈矢狀面幾何特征，這可能導(dǎo)致主動(dòng)脈弓內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的惡化，加速主動(dòng)脈壁的病理改變。

這一研究結(jié)果可能對(duì)TAVI的臨床實(shí)踐產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。在術(shù)前，醫(yī)師需要充分評(píng)估主動(dòng)脈瓣環(huán)的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)以預(yù)測(cè)可能的術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)變化。在術(shù)中，根據(jù)主動(dòng)脈瓣環(huán)的形狀和取向，醫(yī)師可以選擇更合適的置入技術(shù)或者瓣膜型號(hào)，盡可能地減小對(duì)血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的不良影響。這些結(jié)果也為制訂新的瓣膜設(shè)計(jì)和置入策略提供了新的理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)了主動(dòng)脈瓣環(huán)的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)主動(dòng)脈弓內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的重要影響，且發(fā)現(xiàn)TAVI影響血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，并為制訂新的瓣膜設(shè)計(jì)和置入策略提供了理論依據(jù)。建議未來(lái)的研究進(jìn)一步考慮TAVI對(duì)血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的影響，以及如何通過(guò)改進(jìn)手術(shù)技術(shù)和瓣膜設(shè)計(jì)來(lái)減小這種影響。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突