經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后冠狀動脈瘤樣擴張的研究

許猛 肖冰 楊秀春

冠狀動脈瘤樣擴張（coronary artery aneurysms，CAAs）被描述為冠狀動脈段的異常擴張，其擴張段的直徑是相鄰正常段直徑的1.5倍以上［1］。微型CAAs被定義為擴張段的直徑不超過相鄰正常段直徑的1.5倍，但支架置入后支架輪廓外對比劑染色延伸至大于支架直徑的20%，也被稱為支架周圍對比劑染色（peri-stent contrast staining，PSS）［2］。雖然經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后發(fā)生CAAs是非常少見的，但其可能會導(dǎo)致血栓形成，遠端栓塞或血管壁損傷部位發(fā)生血管破裂。如果不及時治療，可能會造成致命危險。本文就PCI術(shù)后CAAs的分型、流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面的研究進展作一綜述。

1 分型

根據(jù)血管壁的完整性，CAAs可以分為真性動脈瘤和假性動脈瘤。真性動脈瘤累及血管的三層膜（內(nèi)膜、中膜、外膜），而假性動脈瘤由于介質(zhì)和外部彈性膜的破壞，僅累及血管的一層或兩層膜。如果CAAs橫向直徑超過縱向直徑，則稱為囊狀動脈瘤，反之則稱為梭形動脈瘤［3］。PCI術(shù)后CAAs，Aoki等［4］將其分為3個類型，Ⅰ型動脈瘤是由于球囊高壓擴張時動脈壁損傷形成的，發(fā)生發(fā)展時間迅速，通常在4周內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)假性動脈瘤形成；Ⅱ型動脈瘤是由于對金屬支架、藥物、聚合物的慢性血管反應(yīng)形成的，表現(xiàn)為亞急性，通常在PCI術(shù)后6個月發(fā)現(xiàn)，主要為真性動脈瘤；Ⅲ型動脈瘤是與感染相關(guān)的感染性或霉菌性動脈瘤。

2 流行病學(xué)

PCI術(shù)后CAAs的發(fā)病率為0.3%～6.0%，其中大多數(shù)CAAs為假性動脈瘤而非真性動脈瘤［4］。一項研究發(fā)現(xiàn)，置入藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）后CAAs的發(fā)病率在0.2%～2.3%，與裸金屬支架（bare metal stent，BMS）相似［4］；但在Taxus-V試驗中［5］，置入紫杉醇藥物洗脫支架（paclitaxel‐eluting stent，PES）后CAAs的發(fā)病率高于BMS（1.4%比0.2%）。對于置入生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）后CAAs的發(fā)病率目前未見報道。與動脈粥樣硬化性CAAs和炎癥性CAAs通常累及多條冠狀動脈相比，PCI術(shù)后CAAs僅累及單支血管。

3 發(fā)病機制

目前PCI術(shù)后CAAs形成的機制仍有一定的爭議，但其發(fā)展過程包括血管壁的變薄和隨后的擴張。以下是可能的幾種機制。

3.1 機械性損傷

機械性損傷是PCI術(shù)后CAAs形成的其中一個機制，特別是置入BMS引起CAAs形成的主要機制。在PCI期間，由于使用過大、高壓的球囊及支架，可引起夾層和動脈壁深層損傷，最終可能導(dǎo)致中膜穿孔，而血液不能穿透外膜，進而逐漸發(fā)展為CAAs。PCI術(shù)后造影未發(fā)現(xiàn)邊緣的小夾層，或者支架沒有將預(yù)擴張球囊膨脹造成的夾層完全覆蓋，就可能導(dǎo)致CAAs的發(fā)生。Regar等［6］也發(fā)現(xiàn)CAAs的發(fā)生與經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）導(dǎo)致冠狀動脈夾層后使用支架治療有關(guān)。

3.2 炎癥反應(yīng)和超敏反應(yīng)

置入DES后的炎癥反應(yīng)和超敏反應(yīng)是CAAs發(fā)生的其中一個機制。DES是由抗再狹窄藥物、聚合物載體和支架平臺3個部分組成。目前，有研究發(fā)現(xiàn)聚合物載體可引起嗜酸性粒細胞和異嗜性細胞積聚浸潤，進而導(dǎo)致動脈壁發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng)和超敏反應(yīng)［7］，這些機制導(dǎo)致動脈壁的變薄和破壞，引發(fā)動脈壁擴張和動脈瘤樣擴張改變。一項尸檢報告顯示，瘤樣擴張的支架動脈段由T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤了血管壁的全層，考慮是局部發(fā)生了嚴重超敏反應(yīng)［8］。

3.3 抗增殖作用

置入DES后的抗增殖作用是CAAs發(fā)生的另一個機制。DES通過給予細胞毒性藥物抑制內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的增殖來延遲新生內(nèi)膜愈合和再內(nèi)皮化，進而減少再狹窄的發(fā)生［7］。一項動物實驗表明，在豬冠狀動脈置入DES后可以出現(xiàn)新生內(nèi)膜形成減少，同時伴有持續(xù)的巨噬細胞浸潤和平滑肌細胞數(shù)量的減少［9］。一項研究也發(fā)現(xiàn)了DES小梁上的不完全內(nèi)皮化的血管延遲愈合反應(yīng)［10］，但其與CAAs之間的直接關(guān)系尚不清楚。DES置入后CAAs的形成機制復(fù)雜，也有可能是晚期貼壁不良導(dǎo)致的，而貼壁不良又與支架小梁后血栓物質(zhì)的溶解、斑塊消退或局部正性血管重塑有關(guān)［11］。一項研究發(fā)現(xiàn)，與無CAAs患者相比，CAAs患者在DES置入術(shù)后支架貼壁不良和支架內(nèi)膜覆蓋不良的概率更高，且內(nèi)膜厚度更?。?2］。

3.4 細菌、真菌感染

細菌、真菌感染也是PCI術(shù)后CAAs形成的一個機制，輸送時支架的直接污染、重復(fù)的動脈通路和長時間留在原位的動脈鞘都可能導(dǎo)致菌血癥的發(fā)生，進而發(fā)展為CAAs。Banai等［13］發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后即刻發(fā)生菌血癥的發(fā)病率為4.6%，4 h后血培養(yǎng)陽性率為4.1%。而DES可能更容易感染，因為其具有免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用。

4 臨床表現(xiàn)

CAAs一般是無癥狀的，通常是在冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）或尸檢時偶然發(fā)現(xiàn)的。當有癥狀時，CAAs的臨床表現(xiàn)與冠狀動脈疾病相似。CAAs壁內(nèi)表面血液流動緩慢，易形成血栓，隨后栓塞，導(dǎo)致心絞痛、呼吸困難、心肌梗死和猝死。在某些情況下，也可以聽到雜音［14］。對于PCI術(shù)后的CAAs除了上述表現(xiàn)外，也伴隨著其他的臨床表現(xiàn)。Ⅰ型動脈瘤發(fā)生較快，有時會并發(fā)心包炎［4］。Ⅱ型動脈瘤的患者有些表現(xiàn)為無癥狀，有些表現(xiàn)為心絞痛［4］。Ⅲ型動脈瘤通常表現(xiàn)為發(fā)熱和菌血癥，易發(fā)生破裂，進而導(dǎo)致心臟壓塞和猝死［15］。

5 診斷

CAAs診斷的“金標準”仍然是CAG，它可以提供關(guān)于CAAs的大小、數(shù)量、形狀及位置的充分信息。但擴張的冠狀動脈段中延遲的順行對比劑填充、節(jié)段逆流和對比劑停滯往往會影響CAG的成像，而且CAG在真性動脈瘤和假性動脈瘤的區(qū)分上具有局限性。而血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）則可以克服這些局限，除了可以提供腔內(nèi)信息外，還可以提供冠狀動脈的動脈壁結(jié)構(gòu)信息［16］，對PCI術(shù)后CAAs的治療提供幫助（圖1）。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）因其紅外掃描直徑較小，在CAAs的評估中可能受到一定限制［17］。不過以上都屬于侵入性檢查的范疇，對于隨訪檢查CAAs而言，應(yīng)用非侵入性技術(shù)會更加方便和安全，如CT血管成像、磁共振血管成像、超聲心動圖等。

6 DES 和藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）

6.1 DES

第二代DES置入后CAAs的發(fā)病率為0.80%，與第一代DES置入后CAAs的發(fā)病率為0.77%相比，結(jié)果相似；但在CAAs的形態(tài)上，第一代DES置入后的CAAs以多囊狀型（47%）和單囊狀型（35%）為主，第二代DES置入后的CAAs以單梭狀型（90%）為主；且與第一代DES置入后CAAs相比，第二代DES置入后的CAAs發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）更少（P=0.047）［18］。而第二代依維莫司藥物洗脫支架（everolimus-eluting stent，EES）與第二代西羅莫司藥物洗脫支架（sirolimus-eluting stent，SES）相比，第二代EES置入后CAAs的發(fā)病率略高（0.156%比0.034%，P=0.054），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且CAAs形態(tài)差異無統(tǒng)計學(xué)意義［19］。第三代DES置入后CAAs的發(fā)病率目前未見報道。

6.2 DCB

DCB置入后出現(xiàn)CAAs的機制較為復(fù)雜，除了與DCB直徑過大和膨脹過度等機械性損傷有關(guān)，可能還與DCB表面涂覆的細胞毒性藥物的高劑量、高濃度和快速起效有關(guān)［20］。研究發(fā)現(xiàn)，在非慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變中，置入紫杉醇藥物涂層球囊后CAAs的發(fā)病率為0.8%［21］。而在CTO病變患者中，DCB置入后CAAs的發(fā)病率為8.0%，而且夾層越嚴重，形成CAAs的可能性就越大；但在隨訪期內(nèi)，DCB置入后CAAs的發(fā)生并不增加MACE的風(fēng)險［22］。

7 治療

PCI術(shù)后的CAAs發(fā)病率低，發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜，以及缺乏PCI術(shù)后未經(jīng)治療的CAAs的自然病史數(shù)據(jù)，目前治療策略仍然存在爭議，主要包括藥物治療、介入治療和外科治療3個方面，同時應(yīng)根據(jù)CAAs的大小、生長、病理生理和癥狀進行個體化治療。

7.1 藥物治療

藥物治療適用于絕大多數(shù)CAAs患者，也包括應(yīng)用侵入性治療后的患者。PCI術(shù)后CAAs附近的湍流和緩慢流動的血流可能導(dǎo)致血栓形成或遠端血管栓塞。所以通常使用抗血小板或抗凝藥物預(yù)防血栓形成及遠端血管栓塞。對于抗血小板治療，雖然目前數(shù)據(jù)相對有限，但大多數(shù)醫(yī)師都認為CAAs患者需要長期甚至無限期的雙聯(lián)抗血小板治療（dualantiplatelet therapy，DAPT）來預(yù)防支架內(nèi)血栓形成［4，23］。Ahn等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在服用阿司匹林和氯吡格雷DAPT藥物的25例CAAs患者中，僅有1例患者發(fā)生心肌梗死伴支架內(nèi)血栓形成，而停用氯吡格雷單用阿司匹林的4例CAAs患者全部發(fā)生了心肌梗死伴支架內(nèi)血栓形成。Alfonso等［16］對PCI術(shù)后出現(xiàn)的9例無癥狀CAAs患者進行隨訪，患者終身應(yīng)用DAPT，在（399±347）d隨訪期間，僅1例患者在停用氯吡格雷治療后，最終死于心肌梗死后的心原性休克，其余8例患者無MACE發(fā)生。但在Joo等［2］的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，CAAs患者組的MACE發(fā)生率高于非CAAs患者組，維持DAPT的CAAs患者與阿司匹林單藥治療的CAAs患者支架內(nèi)血栓形成和MACE的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），考慮DAPT治療CAAs可能與氯吡格雷耐藥有關(guān)。因此，DAPT方案治療PCI術(shù)后的CAAs是可行的。對于抗凝治療，目前PCI術(shù)后CAAs相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，還缺乏足夠的證據(jù)，所以PCI術(shù)后出現(xiàn)CAAs的患者是否應(yīng)用抗凝治療仍需要進一步的研究。對于其他藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物在減緩CAAs進展中可能發(fā)揮作用［25］。而硝酸甘油和硝酸鹽衍生物可能加劇CAAs患者的心肌缺血，應(yīng)避免使用［26］。

7.2 介入治療

介入治療包括聚四氟乙烯（polytetrafluoethylene，PTFE）覆膜支架治療和支架輔助線圈栓塞術(shù)。PTFE覆膜支架，即支架移植物，在PCI術(shù)后的CAAs治療中有著一定的作用。PTFE覆膜支架由兩部分金屬支架組成，并在兩部分之間安裝了一層PTFE合成膜，這不僅可以關(guān)閉動脈瘤入口，而且可以降低微栓子的可能性，使血栓從其腔中分離出來。PTFE覆膜支架也能夠通過減少擴張段內(nèi)的血流量來有效限制CAAs的擴張，從而防止其破裂。此外，聚合物的負電荷防止組織表面的蛋白凝固，并限制血小板活化和血栓形成［27］。Bajaj等［28］報道了1例右冠狀動脈PCI術(shù)后的CAAs患者，選擇PTFE覆膜支架治療，術(shù)后支架部署良好，無殘留動脈瘤，院外繼續(xù)應(yīng)用DAPT，患者在2年隨訪期間情況良好。劉韻情等［29］報道因支架置入而出現(xiàn)CAAs的2例患者，均應(yīng)用PTFE覆膜支架治療，于術(shù)后4～5個月后復(fù)查冠狀動脈CT血管成像未發(fā)現(xiàn)再狹窄，無心絞痛再發(fā)作。雖然這些研究規(guī)模較小，但對此后應(yīng)用PTFE覆膜支架治療PCI術(shù)后的CAAs有著一定的指導(dǎo)作用。由于CAAs容易形成血栓，加之PTFE覆膜支架置入后可能導(dǎo)致延遲內(nèi)皮化，需要加強抗栓治療，但PTFE覆膜支架置入后抗栓治療時間沒有達成共識。而PTFE覆膜支架治療也存在的相關(guān)問題包括輸送能力降低、側(cè)支閉塞、再狹窄和支架內(nèi)血栓形成等［30］。另外一種介入治療的方法是支架輔助線圈栓塞術(shù)。通常先在動脈瘤內(nèi)放置微導(dǎo)管，將支架以低壓部署在動脈瘤節(jié)段，然后通過微導(dǎo)管輸送線圈包繞支架，最后取出微導(dǎo)管，進行支架的后擴張［3］。但這種方法較為復(fù)雜，在很大程度上取決于操作員的豐富經(jīng)驗，而且在操作微導(dǎo)管、線圈或?qū)Ыz期間有著動脈瘤破裂的風(fēng)險［31］。目前對于線圈栓塞術(shù)的研究較少，仍需要不斷地探索和實踐。而且CAAs的形狀和范圍也會影響介入治療的選擇，囊性動脈瘤和不涉及主要側(cè)支的小假性動脈瘤可以應(yīng)用PTFE覆膜支架治療，而涉及主要側(cè)支的囊狀或梭狀動脈瘤可以采用線圈栓塞術(shù)治療［3］。由于較高的血栓負荷，對于PCI術(shù)后的CAAs，合理應(yīng)用血栓抽吸術(shù)也是一項治療策略。

7.3 外科治療

目前PCI術(shù)后CAAs的外科手術(shù)治療仍存在爭議，說法值得商榷。CAAs外科手術(shù)治療的適應(yīng)證一般包括：（1）嚴重的冠狀動脈狹窄；（2）嚴重的并發(fā)癥，如瘺管形成，壓迫心臟；（3）累及左主干的CAAs；（4）多發(fā)或巨大（病變直徑＞20 mm，或＞4倍參考血管直徑）的CAAs；（5）破裂的可能性高，如CAAs的大小迅速增加；（6）經(jīng)藥物治療、介入治療效果不佳的CAAs等［3］。手術(shù)方法包括動脈瘤結(jié)扎、動脈瘤切除、動脈瘤成型、冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）等。Yamaguchi等［32］報道了2例PCI術(shù)后的CAAs，分別行動脈瘤結(jié)扎、CABG，后復(fù)查CAG動脈瘤消失。Sajja等［33］報道了5例DES置入后的CAAs，包括2例Ⅲ型患者、2例Ⅱ型患者和1例Ⅰ型患者，均通過動脈瘤切除、CABG等外科手術(shù)治療成功。以此可見PCI術(shù)后CAAs的外科手術(shù)治療有一定的可行性，但仍需進一步的研究探索。

對于Ⅰ型假性動脈瘤，若其直徑超過參考血管直徑的兩倍或瘤體明顯擴張時，特別是出現(xiàn)癥狀時，建議進行介入或外科治療。因為假性動脈瘤破裂的可能性更大，其治療比真性動脈瘤優(yōu)先度更高。對于Ⅱ型真性動脈瘤，若其直徑超過參考血管直徑的2倍，尤其伴隨癥狀時，無論置入BMS或DES，同樣建議介入或外科治療。由于置入DES導(dǎo)致的CAAs機制更為復(fù)雜，其治療比置入BMS導(dǎo)致的CAAs優(yōu)先度更高。對于任何確診的Ⅲ型感染性動脈瘤，應(yīng)立即實施外科手術(shù)治療并輔以適當?shù)目股兀?］。然而，某些動脈瘤可能會自然消退，因此有必要進一步研究這些動脈瘤的自然病史和最佳治療方法。

8 小結(jié)

PCI術(shù)后的CAAs從發(fā)病率到發(fā)病機制仍不明確，臨床表現(xiàn)不一，目前缺乏相關(guān)的臨床規(guī)范和指南的指導(dǎo)，在治療上未形成統(tǒng)一的共識，所以需要加強對相關(guān)資料的研究和統(tǒng)計，更需要開展大規(guī)模的臨床試驗，以制定更加完善的治療策略，改善患者的預(yù)后。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突