重釋有創(chuàng)策略 重視出血風險
——我看歐洲心臟病學會2023 年版急性冠狀動脈綜合征管理指南

顏紅兵

2023年8月25日《歐洲心臟雜志（European Heart Journal）》發(fā)表了2023年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）管理指南（簡稱新版指南）［1］。新版指南有許多重要的變化，了解這些變化和背景，對于臨床實踐頗具意義。

1 新版指南的形式變化

2017年和2020年ESC分別發(fā)表了ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）管理指南（簡稱2017年版指南）［2］和非ST段抬高型ACS（non-ST-segment elevation ACS，NSTE-ACS）管理指南（簡稱2020年版指南）［3］。然而，鑒于STEMI和NSTE-ACS都屬于ACS范疇，所有疑似ACS患者的臨床經(jīng)過相似，其診斷均要考慮臨床表現(xiàn)、心電圖和（或）高敏心肌肌鈣蛋白的結果，STEMI和NSTE-ACS在急性期之后的處理策略雷同，過去5年在ACS領域又獲得了大量新的循證學證據(jù)。因此，新版指南將2017年版指南和2020年版指南合二為一編寫，在臨床實踐中可操作性更強。

新版指南的編寫耗時2年，分為107頁正文（936篇參考文獻）和52頁附錄數(shù)據(jù)（449篇參考文獻）2大部分。總共列出193項建議，其中Ⅰ類建議占55%，Ⅱa類占25%，Ⅱb類占9%，Ⅲ類占11%。新版指南中證據(jù)水平A的建議占29%，而2017年版指南和2020年版指南分別為23%和24%。同時，新版指南中證據(jù)水平C的建議占30%，而另兩個指南分別為43%和49%。這些變化反映了新版指南獲得更多高質量循證學證據(jù)的支持。

2 有創(chuàng)治療策略的變化

2.1 有創(chuàng)治療策略

STEMI的臨床路徑?jīng)]有變化，目標仍然是如果患者在有經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）能力的醫(yī)院就診，則應在60 min內PCI導絲通過罪犯病變。如果患者是在非PCI醫(yī)院就診，則應（轉運到PCI醫(yī)院）90 min內PCI導絲通過罪犯病變。如果在診斷后120 min內不能實施PCI，則先靜脈溶栓，然后轉入PCI醫(yī)院。

雖然2020年版指南建議對高危NSTE-ACS患者實施早期（即24 h內）有創(chuàng)策略（Ⅰ類建議），但是新版指南調整為對高危NSTE-ACS患者住院期間進行冠狀動脈造影（Ⅰ類建議），但對早期血管造影的建議降級為Ⅱa類。這種變化是基于包括17項隨機對照試驗10 029例患者的結果：早期有創(chuàng)策略沒有降低死亡率或心肌梗死發(fā)生率，而只是減少了復發(fā)缺血和縮短了住院時間［4］。其原因是這些試驗中的大多數(shù)患者在對照組（即延遲有創(chuàng)策略）中，血管造影時間在試驗中是不均勻的，并且非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）的診斷不是基于高敏心肌肌鈣蛋白檢測結果。

2.2 多支冠狀動脈病變的血運重建

過去支持直接PCI時行完全血運重建，但新版指南進行了限制。2017年版指南建議在出院前對非梗死相關病變進行常規(guī)血運重建（Ⅱa類建議，A級證據(jù)），但現(xiàn)在建議時間相對寬泛，可以在首次手術期間，也可以在首次手術后45 d內的任何時間進行完全血運重建（Ⅰ類建議，A級證據(jù)）。Ⅱa類建議升級至Ⅰ類建議主要是由于2019年COMPLETE試驗［5］的發(fā)表。結果顯示，對4 041例STEMI多支病變患者中位數(shù)3年的隨訪，與僅罪犯病變血運重建相比，完全血運重建能降低心血管死亡或心肌梗死發(fā)生率。納入10項隨機對照試驗（7 030例患者）進行薈萃分析，顯示了接受完全血運重建術患者30個月心血管死亡率顯著降低［6］。

對非罪犯病變是否實施PCI，應當根據(jù)血管造影的結果來決定（Ⅰ類建議，B級證據(jù)）。FLOWERMI試驗［7］在1 171例STEMI多支病變患者非梗死相關動脈血管重建的研究顯示，血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）指導的PCI策略并不優(yōu)于基于血管造影的策略。對于穩(wěn)定NSTE-ACS多支病變患者，新版指南中對完全血運重建建議的證據(jù)保持不變（Ⅱa類），但證據(jù)級別較低（C級）。然而，一項大規(guī)模觀察性研究表明，NSTEMI合并多支血管病變的患者實施完全血運重建，長期死亡率降低［8］。

2.3 心搏驟停和心原性休克

過去建議對院外心搏驟停成功復蘇的血流動力學穩(wěn)定NSTEMI的患者，要延遲（而不是立即）進行血管造影。然而，基于隨機試驗數(shù)據(jù)，現(xiàn)在將這些患者的常規(guī)早期血管造影列為Ⅲ類建議（A級證據(jù)）。TOMAHAWK試驗［9］顯示，對院外心搏驟停的患者迅速行冠狀動脈造影并不增加死亡率，但也不能降低中樞神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率。COACT研究［10］顯示了類似的結果。該研究顯示對552例患者立即實施血管造影，并不降低死亡率。對6項隨機對照試驗的1 529例患者進行的薈萃分析顯示，與延遲選擇性血管造影相比，即刻血管造影在死亡率或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率方面并不獲益［11］。

2017年版指南對STEMI心搏驟停復蘇患者應用低溫治療是Ⅰ類建議。然而，2021年發(fā)表的TTM2試驗表明，1 850例院外心搏驟停后昏迷的患者，與常溫相比，低溫治療并不能降低隨訪6個月的死亡率［12］。因此，新版指南建議低溫治療僅限于體溫＞37.7℃的患者，但仍然是Ⅰ類建議。

2020年版指南對NSTE-ACS合并多支病變并發(fā)心原性休克的患者，根據(jù)CULPRIT SHOCK試驗［13］的結果，建議直接PCI僅限于梗死相關動脈（Ⅰ類建議）， 而新版指南鼓勵心原性休克控制良好的患者進行分次完全血運重建（Ⅱa類建議）。

與2020年版指南相比，新版指南對短期機械支持的建議級別沒有改變（Ⅱb類建議，C級證據(jù)）。ESCLS-SHOCK試驗［14］結果支持這種建議，研究顯示420例ACS并發(fā)心原性休克的患者，與標準治療比較，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）血流動力學支持不降低死亡率。此外，由于在該研究沒有觀察到既往文獻報道的反映血流動力學/器官功能障礙的參數(shù)［例如動脈乳酸、腎功能或簡化的急性生理功能評分系統(tǒng)（simplified acute physiology score，SAPS）-Ⅱ評分］方面的獲益，新版指南不建議在心原性休克中常規(guī)使用主動脈內球囊反搏（Ⅲ類建議）。

3 抗栓治療和降低抗栓治療帶來的出血風險

3.1 抗栓治療

新版指南建議，接受直接PCI的STEMI患者應進行胃腸外抗凝治療（Ⅰ類建議，A級證據(jù)）并首選普通肝素（Ⅰ類建議，C級證據(jù)），而非依諾肝素和比伐蘆定（均為Ⅱa類建議，A級證據(jù)）。雖然BRIGHT 4研究［15］顯示，在中國醫(yī)院接受治療的6 016例患者，與普通肝素組比較，比伐蘆定單次推注加高劑量輸注組的全因死亡或出血學術研究聯(lián)盟（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）定義的30 d 3～5級出血和支架內血栓形成的主要終點明顯降低，但是目前缺乏非亞裔人群的結果，對該藥物應用的建議沒有改變，新版指南仍維持為Ⅱa類建議。

對于NSTE-ACS患者，新版指南建議發(fā)病24 h內接受血管造影的患者優(yōu)先考慮使用普通肝素（Ⅰ類建議，B級證據(jù)），也可考慮應用依諾肝素（Ⅱa類建議，B級證據(jù)）。

雙聯(lián)抗血小板治療（dual-antiplatelet therapy，DAPT）時將阿司匹林加P2Y12抑制劑作為ACS 12個月后的默認策略（Ⅰ類建議，A級證據(jù)）。但是已經(jīng)有很多針對這些患者的替代策略研究，旨在減少ACS前12個月的出血風險。主要方案是縮短DAPT的持續(xù)時間，然后進行抗血小板單藥治療，或DAPT降級策略，例如從阿司匹林加強效P2Y12抑制劑，降級為阿司匹林和氯吡格雷。

接受DAPT 3～6個月后無事件發(fā)生且缺血性事件風險不高的患者，使用抗血小板單藥治療（最好使用P2Y12抑制劑，Ⅱa類建議，A級證據(jù)），降級目的是降低所選患者的出血風險（Ⅱb類建議，A級證據(jù)）。對于具有高出血風險的患者，也可以考慮在DAPT 1個月后改為阿司匹林或P2Y12抑制劑單藥治療（Ⅱb類建議，A級證據(jù)）。

新版指南不建議所有ACS患者在發(fā)病后前30 d內降級DAPT，這一建議得到STOPDAPT-3試驗的進一步支持（STOPDAPT-3NCT04609111）。

ACS患者發(fā)病后12個月，阿司匹林單藥治療仍然是長期治療選擇（Ⅰ類建議，A級證據(jù)），但也可以使用P2Y12抑制劑單藥治療的替代策略（Ⅱb類建議，A級證據(jù)）來進一步降低缺血風險。雖然“P2Y12抑制劑”可以有多種解釋（即氯吡格雷與普拉格雷或替格瑞洛），但來自臨床隨機試驗和薈萃分析的證據(jù)支持在這種情況下更強烈地推薦氯吡格雷單藥治療。

3.2 降低抗栓治療帶來的出血風險

對于所有的抗血栓治療方案，出血是致命弱點。要為所有患者考慮一些簡單的策略來降低出血風險。這包括根據(jù)腎功能和體重調整藥物劑量，特別關注高風險人群，包括老年人和女性。

大量的研究著眼于短期DAPT，其中包括TWILIGHT試驗［16］、SMART-CHOICE試驗［17］、GLOBAL LEADERS試驗［18］、STOPDAPT-2 ACS試驗［19］和MASTER DAPT試驗［20］。然而，問題是這些研究的結果在現(xiàn)實世界實踐中能否廣泛推廣。這些試驗的30 d死亡率非常低，說明研究納入了很多低風險患者。此外，STEMI患者在許多試驗中代表性不足。

臨床實踐中，醫(yī)師會定期隨訪患者，看看患者對抗血小板治療的反應性如何。醫(yī)師會根據(jù)評估結果來保持或調整治療方案，包括單藥治療或其他形式的降級治療。

新版指南還提供了如何指導有口服抗凝適應證ACS患者的用藥方案。在第1周，建議使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（non–vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）和DAPT進行三聯(lián)抗血栓治療（Ⅰ類建議，A級證據(jù)），然后應進行雙重抗血栓治療（NOAC加抗血小板單藥治療）12個月（Ⅰ類建議，A級證據(jù)），然后單用NOAC 1年以上。

此外，PCI的橈動脈路徑可以減少抗栓治療帶來的出血風險。

4 其他

新版指南強調了ACS患者發(fā)病后長期治療的重要性，目標包括持續(xù)、健康的生活方式選擇和持續(xù)的藥物治療（包括降脂治療和流感疫苗接種）。低密度脂蛋白膽固醇目標應低于55 mg/dl（1.4 mmol/L），血壓目標應低于130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。也應控制糖化血紅蛋白水平。最后，對所有ACS患者應當實施有組織和有監(jiān)督的心臟康復訓練（Ⅰ類建議）。

總之，新版指南更加全面，實用性更強。然而，盡管臨床隨機對照試驗和薈萃分析數(shù)據(jù)支持對ACS患者采用基因或血小板功能導向治療可以提高抗血小板治療的安全性和有效性［21-22］，但是新版指南中并沒有將其列為ACS患者可能的有益策略，可能與目前缺乏簡而易行的檢測手段有關。

利益沖突 作者聲明不存在利益沖突