原發(fā)性膽汁性膽管炎患者低骨量、骨質(zhì)疏松危險因素的研究

張靜怡 張宸瑞 唐映梅*

1. 昆明市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科,云南 昆明 650032

2. 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,云南 昆明 650032

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種病變累及中、小膽管的非化膿性肉芽腫性、膽汁淤積性自身免疫性肝病。PBC好發(fā)于中老年女性,年發(fā)病率是1～2/100 000人[1]。臨床上常伴有堿性磷酸酶、γ-谷酰轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、總膽汁酸、免疫球蛋白的升高。骨質(zhì)疏松是PBC患者常見的并發(fā)癥。研究顯示,PBC患者合并骨質(zhì)疏松發(fā)生率較健康人群升高約3.3倍,比重高達(dá)20 %～52 %,隨著疾病進(jìn)展,在晚期PBC患者中,骨量正常者僅有20 %[2]。骨質(zhì)疏松早期常伴乏力、骨痛,嚴(yán)重者可出現(xiàn)畸形以及骨折的發(fā)生,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。PBC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)制與增齡導(dǎo)致的原發(fā)性骨質(zhì)疏松不全相同,目前對該病的臨床特征、危險因素研究尚少,缺乏有效的管理、治療策略,本研究旨在通過分析PBC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素,提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識,早期識別高?；颊?減少骨質(zhì)疏松對PBC患者的損害。

1 材料和方法

1.1 研究對象

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2018年11月至2020年6月住院且完善了骨密度檢查的PBC患者共128例。其中骨量正常組28例,低骨量組58例,骨質(zhì)疏松組42例。PBC的診斷符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診治共識(2015)》[3]。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除同時合并其他病毒性肝炎、代謝相關(guān)性肝病、藥物性肝損傷、布加氏綜合癥等其他肝病的患者;②排除孕婦及哺乳期婦女。本研究獲得所有納入患者知情同意,且獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(倫理號:審-PJ-2019-38)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料的收集:通過電子病歷系統(tǒng)收集患者資料:①一般資料:性別、年齡、吸煙史、飲酒史;②既往病史及臨床特征:高血壓史、糖尿病史、骨折病史、其他肝外自身免疫疾病病史、PBC病史、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)治療療程、UDCA治療應(yīng)答情況、是否使用激素、是否長期使用利尿劑、TIPS治療史以及相關(guān)臨床癥狀;③實驗室指標(biāo):肝功能、腎功能、血脂、甲狀腺功能、免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo);④影像學(xué)資料:腹部B超、腹部CT、骨密度。

1.2.2低骨量/骨質(zhì)疏松的診斷:所有患者均完善雙能X線(DXA)骨密度測定(骨密度儀為美國GE LUNAR公司生產(chǎn),型號:GE Health care13.31),根據(jù)WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)(2004版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:L1～L4椎體T-score≥1 SD為骨量正常;-2.5 SD

1.2.3肌少癥的診斷:完善了腹部CT檢查(CT機(jī)為德國Siemens公司生產(chǎn)的64排螺旋CT機(jī))的患者,使用SliceOmatic(V5.0 Rev-9)圖像處理軟件,選取患者CT圖像L3層面,測量該層面的骨骼肌面積[設(shè)定骨骼肌CT值(Hounsfield Unit,HU)為-29 HU至+150 HU],包含腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹內(nèi)斜肌、腹外斜肌、腹橫肌,即為L3骨骼肌面積(L3-SMA),進(jìn)而計算L3骨骼肌指數(shù)(L3-SMI),L3-SMI(cm2/m2)=L3-SMA(cm2)/身高2(m2)。肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:男性L3-SMI<42 cm2/m2;女性L3-SMI<38 cm2/m2[5]。

1.2.4其他自身免疫疾病的診斷:分別符合干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、抗磷脂綜合癥、橋本氏甲狀腺炎相關(guān)診治指南[6-10]。

1.2.5高脂血癥的診斷:符合《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,單因素分析時,分類變量采用秩和檢驗;連續(xù)數(shù)值變量,經(jīng)SK正態(tài)性檢驗,呈正態(tài)分布的采用單因素方差分析,以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,呈非正態(tài)分布的,選擇K個獨立樣本的非參數(shù)檢驗分析,并以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示;多因素分析采用有序Logistic回歸方法分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共納入128例PBC患者,男性16例(12.5 %),女性112例(87.5 %);年齡范圍2～80歲,平均年齡為(55.4±10.7)歲;其中骨量正常組患者28例(21.9%),低骨量組58例(45.3 %),骨質(zhì)疏松組42例(32.8 %);合并其他自身免疫性疾病患者54例(39.1%),其中合并干燥綜合征患者24例(18.8 %),合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者4例(3.1 %),合并橋本氏甲狀腺炎患者22例(17.2 %),合并多發(fā)性肌炎患者2例(1.6 %),合并抗磷脂抗體綜合征患者1例(0.8 %),合并腎小球腎炎患者1例(0.8 %),同時合并2種其他自身免疫性疾病的患者9例(7.0 %)。

對比3組患者一般臨床資料,結(jié)果顯示,3組患者年齡、PBC病史、UDCA治療療程、UDCA治療應(yīng)答、長期使用利尿劑、肝硬化、腹水、肌少癥、高脂血癥的情況不同,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中,PBC骨質(zhì)疏松組患者的PBC病史、UDCA治療療程較骨量正常組患者明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017)。而3組患者的性別、骨折病史、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、激素使用史、其他肝外自身免疫疾病、TIPS治療情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 PBC骨量正常、低骨量、骨質(zhì)疏松組患者一般臨床資料比較[n(%),M(P25,P75)]

2.2 實驗室檢查

對比骨量正常組、低骨量組、 骨質(zhì)疏松組患者實驗室指標(biāo),3組患者的膽汁酸、DB、IgA、IL-6、總蛋白、血鈣、補體C4水平不同,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PBC骨質(zhì)疏松組患者的膽汁酸、DB、IL-6水平較骨量正常患者、低骨量組患者顯著增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017),IgA水平較骨量正常組患者明顯增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017),總蛋白、血鈣水平較骨量正常、低骨量組患者明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017),補體C4水平較低骨量組患者降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.017)。3組患者的ALT、AST、ALP、GGT、BMI、IgG、IgM、C3水平,以及ANA M2抗體、gp210、sp100抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 PBC骨量正常、低骨量、骨質(zhì)疏松組患者實驗室檢查比較

2.3 多因素分析結(jié)果

以PBC患者是否發(fā)生低骨量、骨質(zhì)疏松為自變量,將上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的變量(PBC病史、UDCA治療療程、年齡、肝硬化、腹水、肌少癥、高脂血癥、長期使用利尿劑、膽汁酸、血鈣、總蛋白、DB、IgA、補體C4、IL-6)作為因變量,帶入有序logistic回歸方程分析。結(jié)果顯示,在PBC患者中,高齡、腹水、肌少癥、高脂血癥是發(fā)生低骨量、骨質(zhì)疏松的獨立危險因素,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 PBC患者低骨量、骨質(zhì)疏松多因素回歸分析

3 討論

PBC是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病,其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。隨著對該病的認(rèn)識增加,該病在我國的發(fā)病率也呈現(xiàn)出上升趨勢。PBC患者可合并低骨量、骨質(zhì)疏松,研究顯示PBC患者骨質(zhì)疏松患病率為20 %～52 %,約為健康人群的3.3倍[1]。本研究中,PBC患者骨質(zhì)疏松患病率為32.81 %,低骨量的患病率為45.31 %,骨量正常的患者僅有21.88 %。

本研究顯示,年齡是PBC患者低骨量、骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨立危險因素,45歲以上患者低骨量、骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯增高,尤其是45～55歲以后的患者,低骨量、骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于45歲前的患者。這一現(xiàn)象一方面與增齡有關(guān),增齡可使人體免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化,通過分泌IL-6、TNF-α等促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子作用,抑制骨形成,促進(jìn)骨吸收[12];另一方面,PBC好發(fā)于中老年女性,本研究中女性較多,尤其是45～55歲女性多已絕經(jīng)。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降,使破骨細(xì)胞凋亡減少,活性增加,骨吸收增加,發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險明顯增加[13]。

PBC患者低骨量、骨質(zhì)疏松的發(fā)生還與其特殊的臨床特征有關(guān)。本研究中,PBC骨質(zhì)疏松組患者的膽汁酸、直接膽紅素、IL-6水平較骨量正?；颊?、低骨量組患者增加,IgA水平較骨量正常組患者增加。PBC患者高膽紅素、膽汁酸血癥,以及自身免疫反應(yīng)炎癥因子的活動可通過不同機(jī)制使PBC患者出現(xiàn)低骨量、骨質(zhì)疏松:①PBC患者通過自身免疫反應(yīng)使IL-6等炎癥因子表達(dá)增加,高IL-6水平可刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生核因子κB(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK),通過影響RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)使破骨細(xì)胞大量激活導(dǎo)致骨量減少[14];②PBC患者膽汁酸、膽紅素異常增多,可通過使強成骨因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)表達(dá)減少,激活細(xì)胞凋亡通路,下調(diào)強成骨轉(zhuǎn)錄因子,減慢骨形成速率,使骨形成受阻[15],此外,膽汁淤積使骨代謝相關(guān)的脂溶性維生素吸受阻,也不同程度參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)生[16];③高脂血癥的影響。本研究提示高脂血癥是PBC患者發(fā)生低骨量、骨質(zhì)疏松的獨立危險因素,它對骨代謝的影響主要表現(xiàn)在:一方面,氧化的低密度脂蛋白是過氧化物酶體增殖物激活受體γ的天然配體,可以促進(jìn)骨髓干細(xì)胞大量向脂肪分化,而向成骨細(xì)胞的分化減少,從而使骨形成減少[17];另一方面,氧化脂質(zhì)能誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)RANKL,同樣通過影響RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)導(dǎo)致骨量減少[18]。研究顯示,他汀類藥物能抑制RANKL的表達(dá),使骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)水平升高,從而緩解并減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生[19]。

本研究中PBC肝硬化患者較非肝硬化患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯增加,并且PBC合并腹水是PBC患者發(fā)生低骨量、骨質(zhì)疏松的獨立危險因素;進(jìn)一步說明PBC肝硬化失代償期低骨量、骨質(zhì)疏松發(fā)生率較代償期明顯增加。Tripathi等[21]研究顯示,肝硬化患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率為65 %,明顯高于非肝硬化組22 %的發(fā)病率,且Child-puth C級較A、B級患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯增加,與本研究結(jié)論一致。PBC肝硬化患者在誘發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生大量炎癥因子導(dǎo)致骨量減少、骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)上,肝纖維化導(dǎo)致肝臟合成功能的下降同樣發(fā)揮著重要影響,肝臟合成功能下降使血清胰島素樣生長因子-1(insulinlike growthfactor-1,IGF-1)、維生素D結(jié)合蛋白、雌激素合成減少,通過各自不同的作用機(jī)制影響骨代謝,使骨密度降低[20]。肝硬化失代償期患者腸道菌群紊亂,產(chǎn)生大量細(xì)菌成分、細(xì)菌代謝產(chǎn)物,激活一系列的炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng),以及相關(guān)激素、營養(yǎng)物質(zhì)的介導(dǎo),通過腸-肝-骨軸作用影響骨代謝[21]。此外,利尿劑廣泛用于肝硬化腹水患者的治療,我國《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》推薦將呋塞米、螺內(nèi)酯作為一線治療方案[22],二者長期使用均可使血鈉排泄增多,引起低鈉血癥,此外,袢利尿劑可通抑制腎小管對鈣的重吸收,使血鈣排泄增加,引起低鈣血癥;低鈣血癥可使PTH繼發(fā)性升高引起鈣磷代謝紊亂,最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。Lim等[23]的研究顯示長期使用袢利尿劑的高齡女性髖部骨密度較對照組明顯降低。本研究中,長期使用利尿劑患者較未使用患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯升高,與既往研究相符。

肌少癥是PBC患者發(fā)生低骨量、骨質(zhì)疏松的獨立危險因素,肌少癥與骨質(zhì)疏松具有相同的發(fā)病機(jī)制。研究顯示,肌肉、骨骼具有共同的基因、內(nèi)分泌、旁分泌調(diào)控以及相似的分子信號通路[24-25],Blinkley等[26]提出了肌少-骨質(zhì)疏松的概念。肌少癥-骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制主要有:①遺傳因素:肌肉、骨骼均起源于間充質(zhì)干細(xì)胞,兩者受共同遺傳因素的調(diào)控[27],a-輔肌動蛋白3(a-actinin3)、肌細(xì)胞增強因子2C(MEF-2C)、甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白蛋白21C、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔活化因子1a等基因的表達(dá)與肌肉減少、骨量減少、骨質(zhì)疏松密切相關(guān);②內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié):性激素等內(nèi)分泌因子可同時影響骨骼、肌肉的生長,雌激素可影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化,在維持骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡起著重要作用[28];③炎癥因子的作用:PBC患者自身免疫反應(yīng)使血清促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等升高,這些炎癥因子在抑制骨形成、促進(jìn)骨吸收引發(fā)骨量減少、骨質(zhì)疏松的同時,可抑制肌細(xì)胞的增值和分化而誘發(fā)肌少癥[29];④骨骼、肌肉間的相互作用:骨骼與肌肉之間的相互影響機(jī)制包括機(jī)械力學(xué)的調(diào)控、內(nèi)分泌及旁分泌調(diào)控[30]。此外,骨骼、肌肉還具有共同信號調(diào)節(jié)通路。這些因素促進(jìn)了肌少-骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

PBC患者常合并自身免疫疾病,但合并自身免疫疾病并不增加患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。本研究中吸煙、飲酒并不是骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素,可能與納入的患者多為女性,吸煙、飲酒嗜好較少有關(guān)。同時,在本研究結(jié)果中,BMI指數(shù)、激素使用史并非PBC患者發(fā)生低骨量、骨質(zhì)疏松的獨立危險因素,納入研究的3組患者的基線資料中,BMI指數(shù)、激素使用史無明顯差異,排外了該類指標(biāo)在正常人群中低骨量、骨質(zhì)疏松危險因素的影響,著重圍繞PBC患者特有的臨床特征探討與低骨量、骨質(zhì)疏松的發(fā)生的關(guān)系。在未來也需要開展更大樣本的研究來進(jìn)一步證實。

綜上PBC患者低骨量、骨質(zhì)疏松發(fā)生率較高,年齡、合并腹水、肌少癥、高脂血癥是PBC患者發(fā)生低骨量、骨質(zhì)疏松的獨立危險因素。臨床醫(yī)師應(yīng)該增強對PBC患者骨質(zhì)疏松的診斷意識,對合并危險因素的患者積極處理危險因素,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,減少骨質(zhì)疏松帶來的損害對PBC患者生活的影響。