結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移FOLFIRI化療中全身靜脈與肝動脈灌注方式的臨床對照研究*

何苗 曹佐鋒 徐雪明 曾小莉 涂福平 黃莉 王祥財

肝臟是具有雙重供血特征和解剖結(jié)構(gòu)較為特殊的組織器官，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生與門靜脈血流轉(zhuǎn)移至肝臟存在直接關(guān)聯(lián)性，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，20%左右的結(jié)腸癌患者，在疾病確診時已經(jīng)出現(xiàn)了不同程度的肝轉(zhuǎn)移情況，而肝轉(zhuǎn)移也是誘發(fā)結(jié)腸癌患者死亡的一個主要風(fēng)險因素[1]。結(jié)腸癌患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，平均生存時間會明顯縮短，最高值在21個月左右[2]。FOLFIRI 化療是一種鞏固手術(shù)治療效果的有效措施，可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的有效殺滅，有利于患者生存時間的延長。但是，臨床上對于全身靜脈與肝動脈灌注方式在FOLFIRI 化療中的作用仍然存在一定的爭議，故本研究分析了以上兩種方法施行化療的不同效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年7 月—2019 年8 月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的70 例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)直腸癌根治術(shù)后新發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，符合FOLFIRI 方案化療指征；②肝轉(zhuǎn)移瘤單個最大直徑≤6.0 cm，數(shù)目＜5 個；③無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白（Hb）＞90 g/L，血小板計數(shù)＞100×109/L。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)期生存期＜12 周；②肝腎功能異常。隨機(jī)將患者分為對照組（n=35）和觀察組（n=35）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者對臨床研究內(nèi)容知情且同意，并簽署《知情同意書》。

1.2 方法

兩組患者均采用FOLFIRI 方案化療，治療前后均對患者進(jìn)行CT、血常規(guī)、肝腎功能檢查。（1）對照組：全身靜脈方式化療。第1 天靜脈滴注伊立替康（CPT-11）（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040711，規(guī)格：100 mg）180 mg/m22 h、亞葉酸鈣（CF）（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10 mL∶0.1 g）400 mg/m22 h，結(jié)束后靜推5-氟尿嘧啶（5-FU）（生產(chǎn)廠家：天津金耀氨基酸有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2，之后的46 h 靜脈滴注5-FU 2 400 mg/m2。（2）觀察組：肝動脈灌注方式化療?；颊弑３制脚P位，常規(guī)消毒、鋪巾，2%利多卡因（生產(chǎn)廠家：華北制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20044620，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）2 mL 逐層浸潤局麻，用Seldinger 穿刺法行右側(cè)股動脈穿刺（于右側(cè)腹股溝動脈搏動明顯的位置進(jìn)針），置好動脈鞘；用肝動脈導(dǎo)管分別插到腹腔干動脈、腸系膜上動脈內(nèi)，利用數(shù)字減影血管造影（DSA）對肝腫瘤血管影、動脈供血情況進(jìn)行觀察；然后使用RH 導(dǎo)管置入右肝動脈內(nèi)，通過造影證實(shí)后，右肝動脈留置導(dǎo)管，包扎，患者安返病房后行FOLFOX 方案肝動脈持續(xù)化療。術(shù)后返回病房，囑患者臥床休息及右側(cè)下肢制動，注意穿刺部位出血情況，若有出血、血腫及時處理。泵藥結(jié)束后拔除導(dǎo)管及導(dǎo)管鞘，包扎止血。每2 周為1 個療程，治療6 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組近期療效、不良反應(yīng)、生存率。（1）近期療效?；颊咄瓿芍委熀?，隨訪1 個月，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，且持續(xù)時間超過4 周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑縮小50%及以上，未出現(xiàn)任何新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大直徑縮小不足50%，或增大≤25%，未出現(xiàn)任何新病灶；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最大直徑增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶?？陀^緩解率=CR 率+PR 率，疾病控制率=CR 率+PR 率+SD 率。（2）不良反應(yīng)。包括惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、血小板下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。（3）生存率。治療后1、2、3 年，對患者生存情況進(jìn)行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。計量資料用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男20 例，女15 例；年齡33～77 歲，平均（53.32±3.21）歲，病理類型：中高分化型20 例，低分化型15 例；腫瘤直徑：5 cm 以下15 例，5 cm及以上20 例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)10 例，多發(fā)25 例。觀察組男20 例，女15 例；年齡35～78 歲，平均（53.45±3.18）歲；病理類型：中高分化型19 例，低分化型16 例；腫瘤直徑：5 cm 以下16 例，5 cm以上19 例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)11 例，多發(fā)24 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期治療效果比較

觀察組客觀緩解率為40.00%，疾病控制率為71.43%，對照組客觀緩解率為20.00%，疾病控制率為60.00%，兩組客觀緩解率與疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組近期治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%，低于對照組的100%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=30.000，P=0.000），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.4 兩組生存率比較

兩組1 年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組2 年生存率和3 年生存率均比對照組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生存情況比較[例（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)同時性肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險在25%左右，而全病程中患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為40%～50%[1]。臨床醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)完整切除肝轉(zhuǎn)移灶是一種基本可以根治疾病的方法，因而轉(zhuǎn)化治療理念在臨床上得到了推廣應(yīng)用[3-4]。轉(zhuǎn)化治療指的是針對該疾病患者實(shí)施術(shù)前系統(tǒng)或局部治療，縮小腫瘤體積，把最終無法完全切除的病灶組織縮小為可以手術(shù)切除病灶體積，從而達(dá)到治療目標(biāo)的一種方式[5-6]。FOLFIRI 化療的毒性反應(yīng)相對較輕，且患者的整體耐受性良好[7-9]。但不同化療方式所產(chǎn)生的治療效果也存在一定的差異性，常規(guī)的全身靜脈化療方法，盡管能夠在一定程度上延長患者的生存時間，但是整體治療效果并不理想。肝動脈灌注是一種新興的化療模式，能夠保證較高的腫瘤病灶局部藥物濃度，從而有效殺滅腫瘤細(xì)胞，最大限度減少人體內(nèi)循環(huán)的化療藥物劑量，實(shí)現(xiàn)毒副反應(yīng)的有效控制，這也是保證患者治療安全性的關(guān)鍵[10-12]。

近年來有多個研究嘗試用不同的方法以期達(dá)到更低的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率和更好的長期生存。結(jié)直腸癌侵入血管后通過門靜脈最早便能到達(dá)肝臟，形成微小轉(zhuǎn)移灶，如能在這些微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展成顯性轉(zhuǎn)移性腫瘤之前盡早清除這類微轉(zhuǎn)移灶，則能顯著增加患者的長期生存[13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)后給予門靜脈灌注化療可以顯著減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并能顯著改善長期生存率，然而在隨后的大樣本隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)門靜脈灌注化療對肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用并不顯著[15-17]。

從現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)水平來看，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者是否能夠徹底清除轉(zhuǎn)移灶，是提高其生存率和延長生存期的有效措施，但是，結(jié)直腸癌術(shù)后肝臟轉(zhuǎn)移患者中能夠直接通過手術(shù)方式進(jìn)行切除治療的患者，僅占總數(shù)的20%左右[18-20]，所以，當(dāng)前臨床上研究的重點(diǎn)和焦點(diǎn)也就在于通過何種方式將原始無法直接切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)化為可切除病灶，這也是轉(zhuǎn)化治療理念的基礎(chǔ)。

從本研究結(jié)果來看，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移FOLFIRI 化療中，用肝動脈灌注方式治療后，患者的生存率較經(jīng)全身靜脈治療的對照組更高（P＜0.05），而其不良反應(yīng)發(fā)生率則相對更低（P＜0.05），由此可見，肝動脈灌注這一治療方式的應(yīng)用效果更好，能夠?qū)崿F(xiàn)病灶組織的縮小，進(jìn)而為患者的手術(shù)治療奠定基礎(chǔ)，保證患者的安全性，這也是患者生存期延長的有效途徑。但是，肝動脈灌注治療方式的成本相對較高，對于技術(shù)的要求更高，這限制了該方式的推廣應(yīng)用。

綜上所述，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移FOLFIRI 化療中用肝動脈灌注的方式進(jìn)行，整體治療效果更好，可作為臨床首選的治療方案。