EGFR-TKIs分子靶向治療NSCLC的效果及對細(xì)胞角蛋白、配對盒基因8的影響分析

林征 周進(jìn)

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在臨床上較為常見，為肺部惡性腫瘤之一，該病的發(fā)生多與吸煙、職業(yè)、電離輻射等因素有關(guān)，患者5 年存活率極低，對患者及其家屬帶來極大痛苦[1]。手術(shù)及藥物為臨床治療此病的常用手段，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，分子靶向治療逐漸在臨床上應(yīng)用及推廣，該治療方法主要是根據(jù)致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)治療藥物，整體效果良好[2]。報道證實(shí)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為驅(qū)動基因陽性肺癌治療的重要藥物，但治療期間可能出現(xiàn)不耐受，也易導(dǎo)致血漿中的EGFR 基因耐藥位點(diǎn)T790M 突變而出現(xiàn)耐藥[3]。為進(jìn)一步探討NSCLC 患者應(yīng)用EGFRTKIs 分子靶向治療的效果及對細(xì)胞角蛋白、配對盒基因8（PAX-8）的影響，本研究選擇上饒市人民醫(yī)院收治的60 例NSCLC 患者，展開以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取60 例本院2021 年8 月—2022 年4 月收治的NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考文獻(xiàn)[4]《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識（2019 年版）》，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NSCLC；無法行手術(shù)治療；驅(qū)動基因陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重肝腎疾?。挥衅渌麗盒阅[瘤疾?。唤诮邮芑?、全身抗腫瘤治療；易過敏體質(zhì)、對本文研究藥物過敏；有精神類疾病或病史；臨床資料不完整；依從性差。采用抽簽法等分為對照組、觀察組。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)?；颊呋蚣覍僦榍易栽竻⑴c研究。

1.2 方法

（1）對照組：常規(guī)治療。多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20093734，規(guī)格：2.0 mL∶80 mg）75 mg/m2+順鉑（生產(chǎn)廠家：錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21020212，規(guī)格：20 mg）75 mg/m2，多西他賽每次滴注1 h，滴注結(jié)束后立即給予順鉑滴注，滴注時間0.5～1 h，每3 周1 次。培美曲塞（生產(chǎn)廠家：國藥一心制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080169，規(guī)格：0.5 g）500 mg/m2+順鉑75 mg/m2，培美曲塞每次滴注10 min 以上，滴注結(jié)束后30 min 再給予順鉑滴注，滴注時間＞2 h，每3 周1 次。注射用鹽酸吉西他濱[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g]+順鉑的3 周方案；吉西他濱在第1 天和第8 天給藥，每次1 000 mg/m2，順鉑第1 天給藥，劑量為80 mg/m2。以上均每21 天為1 個療程，依據(jù)患者病情狀況治療4～6 個療程。（2）觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，行EGFR-TKIs 分子靶向治療。給予患者吉非替尼片[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20163465，規(guī)格：0.25 g]口服，每次250 mg，每天1 次。?？颂婺崞ㄉa(chǎn)廠家：貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格：125 mg）口服，每次125 mg，每天3 次。厄洛替尼片（生產(chǎn)廠家：Roche Registration Ltd.，注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20130380，規(guī)格：25 mg）口服，每次150 mg，每天1 次。EGFR-TKIs 持續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥。兩組均依據(jù)患者實(shí)際情況選擇其中一種化療方案和EGFR-TKIs。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療效果。治療3 個月后，評估兩組患者的治療效果。完全緩解（CR）：病灶全部消失，持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR）：相較于治療前，病灶體積縮小50%及以上，持續(xù)4 周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶體積較治療前縮?。?0%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶體積較治療前增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶[5]?？傆行?CR 率+PR 率。（2）于治療前、治療3 個月后，分別采用核酸擴(kuò)增法、免疫組化檢查檢測兩組細(xì)胞角蛋白、PAX-8。細(xì)胞角蛋白陽性：角質(zhì)層有典型的規(guī)則的線狀/板層狀熒光；PAX-8 陽性：細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色/棕褐色顆粒。（3）腫瘤標(biāo)志物。于治療前、治療3 個療程后，抽取兩組清晨肘靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心處理5 min，取血清，以化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）水平。（4）不良反應(yīng)。包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、肌肉疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以SPSS 22.0 分析數(shù)據(jù)。以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，比較用χ2檢驗(yàn)；以（±s）表示計(jì)量資料，比較用t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

對照組男17 例、女13 例；年齡55～68 歲，平均（61.50±4.50） 歲；TNM 分 期：ⅢA 期10 例、ⅢB 期9 例、Ⅳ期11 例。觀察組男16 例、女14 例；年齡54～69 歲，平均（61.50±4.55）歲；TNM 分期：ⅢA 期12 例、ⅢB 期9 例、Ⅳ期9 例。兩組患者臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 總有效率

觀察組總有效率較對照組更高（χ2=4.285，P=0.038），見表1。

表1 兩組治療效果對比[例（%）]

2.3 細(xì)胞角蛋白陽性率、PAX-8 陽性率

治療前，兩組細(xì)胞角蛋白陽性率、PAX-8 陽性率對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組細(xì)胞角蛋白陽性率、PAX-8陽性率均更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組細(xì)胞角蛋白陽性率、PAX-8陽性率對比[例（%）]

2.4 腫瘤標(biāo)志物水平

治療前，兩組CEA、NSE、SCCA 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組CEA、NSE、SCCA 水平均更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比（±s）

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對比（±s）

組別 CEA（μg/L）NSE（ng/mL）SCCA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 14.60±3.58 9.55±2.60 315.75±42.60 265.20±30.30 110.12±27.85 93.30±12.20觀察組（n=30） 14.62±3.49 5.30±1.45 320.70±43.65 234.50±32.60 109.95±28.05 85.15±10.50 t 值 0.022 7.819 0.445 3.778 0.024 2.773 P 值 0.983 ＜0.05 0.658 ＜0.05 0.981 ＜0.05

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.372，P=0.541），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

近些年來，肺癌發(fā)病率呈上升趨勢，該病包括多種類型，患者發(fā)病率、死亡率較高，對患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[5-7]。該病發(fā)病較為隱匿，患者早期癥狀并不明顯，一旦確診已發(fā)展為中晚期，對于該類患者的治療，主要以延長生存期、提高生存質(zhì)量為主[8-9]。對于此癥晚期，臨床首選治療方式為化療，可有效控制患者病情進(jìn)展，但仍無法明顯改善患者生存期，且患者易產(chǎn)生耐藥性，影響化療效果，預(yù)后較差[10-11]。因此，尋求一種更加安全、有效的治療方案為臨床上急需解決的問題。

特異性分子靶點(diǎn)的生物靶向治療已成為新的研究話題。EGFR-TKIs 為小分子靶向藥，有很高的脂質(zhì)溶解度，大多數(shù)EGFR-TKIs 可通過血腦脊液屏障，與常規(guī)化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，抑制新生血管的形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低腫瘤細(xì)胞的敏感性[12-13]。董小帥等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC 患者治療4 周時的細(xì)胞角蛋白、PAX-8 陽性表達(dá)率均明顯低于治療前。本文經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組細(xì)胞角蛋白陽性率、PAX-8 陽性率均更低，這與董小帥等[14]的研究具有一致性。細(xì)胞角蛋白存在于NSCLC 患者的癌組織中，PAX-8 屬哺乳類PAX家族，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PAX 家族在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。相關(guān)數(shù)據(jù)提示細(xì)胞角蛋白、PAX-8 在NSCLC 患者的機(jī)體中會呈異常表達(dá)，采用EGFR-TKIs 治療則可有效抑制細(xì)胞角蛋白、PAX-8 的異常表達(dá)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率較對照組更高，提示EGFR-TKIs 治療NSCLC 肺癌的效果更好，分析原因可能為EGFRTKIs 可有效地抑制NSCLC 患者機(jī)體中某些趨化、轉(zhuǎn)錄因子及炎癥因子的異常表達(dá)。

筆者經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，治療后，與對照組比較，觀察組CEA、NSE、SCCA 水平均更低。CEA 是一個廣譜性腫瘤標(biāo)志物，對于肺癌患者的臨床治療效果、預(yù)后情況具有良好的評估價值[16-17]。相較于健康人群，NSCLC 患者的NSE 水平會出現(xiàn)明顯升高的情況，對于診斷及評估該病情況作用明顯，而SCCA的酸性組分，僅見于腫瘤細(xì)胞。研究結(jié)果表明，EGFR-TKIs 治療NSCLC 患者效果明顯，有助于降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，還可很好的控制癌細(xì)胞的擴(kuò)散速度[18-19]。分析原因，EGFR-TKIs 可對酪氨酸激酶的自磷酸化、受體酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，從而有助于抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，控制腫瘤細(xì)胞的增殖及擴(kuò)散，抗癌效果較好[20-21]。本研究數(shù)據(jù)顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示加用EGFR-TKIs 治療的安全性高。

綜上所述，NSCLC 患者給予EGFR-TKIs 治療的效果更好，可有效降低患者細(xì)胞角蛋白陽性率、PAX-8 陽性率，降低機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性高。