MicroRNA與高血壓及其靶器官損害的研究進(jìn)展

徐 靜,陳茜茜,侯明雙,呂紅英,賈冠軍,寇雨順,趙 磊,伊 琳

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,2.甘肅省中醫(yī)藥防治慢性病疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 甘肅 蘭州 730000)

高血壓是嚴(yán)重的心血管疾病,在我國高血壓患病率隨著年齡增長呈現(xiàn)出升高趨勢。同時(shí),高血壓也是誘發(fā)腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、慢性腎臟疾病等疾病的最主要因素。表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),高血壓的發(fā)生與非編碼RNA(MicoRNAs,miRNAs)對靶基因的調(diào)控密切相關(guān)。本文將綜述miRNA和高血壓及其靶器官關(guān)系的最新進(jìn)展,以便更好的理解高血壓的發(fā)病機(jī)制,為高血壓及其靶器官損害的治療及預(yù)防策略提供依據(jù)。

1 MicroRNA概述

MicroRNAs是由約22個(gè)核苷酸組成的具有高度保守性的單鏈非編碼的RNA序列,是在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因表達(dá)的小的內(nèi)源性RNAs[1]。1993年人類發(fā)現(xiàn)了第一個(gè) miRNA,7年后第二個(gè)miRNALet-7家族的發(fā)現(xiàn),開啟了miRNA在醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的大量研究。miRNA的合成經(jīng)歷了轉(zhuǎn)錄、分解、轉(zhuǎn)運(yùn)、切割、解螺旋和結(jié)合等過程,最后被引到靶mRNA的3’端,從而抑制靶mRNA的翻譯或促使其降解[1]。miRNA的異常表達(dá)或功能與多種人類疾病關(guān)系密切,因此,疾病相關(guān)miRNA為靶點(diǎn)的治療逐漸成為了醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。

2 MicroRNA對高血壓的直接影響

2.1 miRNA對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響miRNA對血管內(nèi)皮的作用重點(diǎn)在于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、一氧化氮、氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)、血管炎癥和血管生成的控制以及在識別內(nèi)皮特異性miRNA及其靶點(diǎn)等方面。近年來一系列關(guān)于miRNA的研究證實(shí),miRNA參與了血管的生成、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及其內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙[2],對維持血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell,VEC)的功能起著關(guān)鍵作用。

研究發(fā)現(xiàn)[3],高血壓小鼠血管周圍組織(perivascular tissues,PVAT)中miR-214對血管氧化應(yīng)激反應(yīng)以及抑制T細(xì)胞進(jìn)入PVAT以減弱炎癥反應(yīng);進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),敲除 miR-214可阻止促纖維化T細(xì)胞因子和趨化因子受體活化,從而減弱T細(xì)胞趨化作用,減輕血管周圍炎癥,提示miR-214通過增加PVAT內(nèi)的T細(xì)胞數(shù)量和促進(jìn)局部促纖維化細(xì)胞因子的釋放,加重內(nèi)皮功能障礙和周圍血管纖維化,導(dǎo)致血壓持續(xù)升高,表明敲除 miR-214有利于血壓的穩(wěn)定和內(nèi)皮功能的修復(fù)。Zou等[4]發(fā)現(xiàn),給大鼠注射miR-214-3p抑制劑,會(huì)使eNOS表達(dá)增加,血壓降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),給eNOS穩(wěn)定的突變型大鼠注射miR-214-3p抑制劑后,miR-214-3p含量降低,但eNOS和血壓水平均沒有發(fā)生明顯變化。說明miR-214-3p可以直接靶向eNOS,促進(jìn)其生成NO,起到降血壓的作用。

NO 的產(chǎn)生主要依賴于eNOS,在EC中起到維持血管張力和血壓的作用,是維持心血管穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)[5], eNOS 是miR-155的直接靶標(biāo)。抑制miR-155 表達(dá)可以使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的 eNOS 表達(dá)和 NO 產(chǎn)生從而促使內(nèi)皮依賴性血管舒張,降低血壓。同時(shí),抑制 miR-155 可逆轉(zhuǎn)腫瘤壞死因子-α 誘導(dǎo)的 eNOS 表達(dá)下調(diào)和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。此外,研究還發(fā)現(xiàn)辛伐他汀減弱腫瘤壞死因子-α(TIF-α)誘導(dǎo)的 miR-155 的上調(diào),并改善TIF-α對 eNOS 表達(dá)和內(nèi)皮依賴性血管舒張的影響。這些發(fā)現(xiàn)表明 miR-155 是 eNOS 表達(dá)和內(nèi)皮依賴性血管舒張的重要調(diào)節(jié)劑。抑制 miR-155 可能是改善心血管疾病發(fā)展過程中內(nèi)皮功能障礙的新治療方法。

Shang等[6]研究發(fā)現(xiàn),高血壓患者外周血清中miR-483-3p水平與高血壓的進(jìn)展相關(guān),并與血管功能呈正相關(guān)。ECs中miR-483-3p的過度表達(dá)抑制了血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙,同時(shí)降低了轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1(ACE1)和內(nèi)皮素1(ET-1)的表達(dá)。miR-483-3p在高血壓發(fā)病期間對EC功能有保護(hù)作用,因此可能被認(rèn)為是高血壓相關(guān)心血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

上述研究證明,miRNA可以調(diào)控EC的功能,通過影響 NO 和 eNOS 的表達(dá)來抑制EC異常的增殖與凋亡,通過與Ang Ⅱ之間的相互作用來調(diào)控血壓。這些證據(jù)提示 miRNA 在維持高血壓EC正常功能方面有著巨大潛力。

2.2 miRNA對血管平滑肌細(xì)胞的影響血管平滑肌對維持血管張力和穩(wěn)定血壓有著重要意義,高血壓的危險(xiǎn)因素刺激會(huì)使血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)異常增殖或凋亡,AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC重塑和功能障礙是高血壓發(fā)生的主要原因。

最近有研究表明[7],AngⅡ可以降低Bcl-2樣蛋白1的(Bcl-xL)的表達(dá),Bcl-2樣蛋白1是一種新發(fā)現(xiàn)的可以抑制線粒體中未偶聯(lián)質(zhì)子通量的蛋白,能夠降低VSMC中未偶聯(lián)線粒體的表達(dá)。AngⅡ下調(diào)血管平滑肌細(xì)胞中Bcl-xL的miR140-5p表達(dá)可以解偶聯(lián)線粒體和升高血壓。抑制miR-140-5p可改善VSMC的線粒體生物功能,并減輕AngⅡ誘導(dǎo)小鼠的線粒體解偶聯(lián)和高血壓。

miRNA在抑制AngⅡ誘導(dǎo)VSMC重塑也有著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)[8],miR-135a-5p能夠減輕自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血管平滑肌的增殖和血管重塑,抑制或敲除miR-135a-5p阻止了SHR 血管平滑肌細(xì)胞中FNDC5的下調(diào),FNDC5基因敲除可加重SHR的VSMC增殖。外源性FNDC5或FNDC5過表達(dá)減弱SHR的VSMC增殖,并阻止miR-135a-5p模擬物誘導(dǎo)的SHR VSMC增殖增強(qiáng)。SHR中miR -135a-5p基因敲除可減輕高血壓,使FNDC5表達(dá)正常化,抑制血管平滑肌增殖,減輕血管重塑。這些結(jié)果表明,miR-135a-5p促進(jìn)SHR中VSMC的增殖,而FNDC5抑制VSMC的增殖。沉默miR-135a-5p可通過解除FNDC5轉(zhuǎn)錄的抑制,減輕SHR中VSMC的增殖和血管重塑。Li等[9]研究發(fā)現(xiàn),平滑肌細(xì)胞特異性miR-214基因敲除(miR-214cKO)可顯著緩解AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓,同時(shí)抑制AngⅡ誘導(dǎo)的中層增厚、血管纖維化和炎癥,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),抑制平滑肌細(xì)胞中的miR-214可通過上調(diào)Smad7抑制TGF-β的表達(dá),從而阻止AngⅡ誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞重塑Smad2/3信號。

此外,也有很多的miRNA在VSMC增殖和遷移過程中發(fā)揮作用。Niu等[10]發(fā)現(xiàn),miR-634模擬物能夠抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(human aortic smooth muscle cells, HASMCs)的增殖和遷移。miR-634靶向HASMC中的Wnt4蛋白的表達(dá),通過減少Wnt4的表達(dá)進(jìn)而達(dá)到抑制VSMC的增殖和遷移的作用,減少高血壓的發(fā)生。Wnt/β-連環(huán)蛋白是一種發(fā)育信號通路,參與損傷修復(fù)和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程,Wnt/β-連環(huán)蛋白過度活躍能夠促進(jìn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活,并導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。miR-634通過抑制Wnt4/β-連環(huán)蛋白途徑發(fā)揮了VSMC增殖和遷移的新調(diào)節(jié)器的作用,為理解miR-634在高血壓干預(yù)中的作用提供了新的視角。新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[11],miR-149-5p通過抑制其特定靶點(diǎn)HDAC4,在抑制PDGF誘導(dǎo)的VSMC增殖、侵襲和遷移中發(fā)揮作用。因此miR-149-5p被認(rèn)為可能是VSMC相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。

VSMC在維持血壓穩(wěn)定方面扮演了至關(guān)重要的角色,miRNA通過調(diào)控VSMC的增殖、遷移能力來起到維持血壓穩(wěn)態(tài)的作用,為高血壓的治療提供新的思路與辦法。

2.3 miRNA對腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)與高血壓的發(fā)生密切相關(guān),AngⅡ是該系統(tǒng)的主要成分有收縮血管誘導(dǎo)血管重塑和誘導(dǎo)血管平滑肌增殖的作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是AngⅡ的主要產(chǎn)物,通過靶向血管緊張素1型(AT1)受體參與高血壓介導(dǎo)的心血管重塑。研究發(fā)現(xiàn)[12],miR-483-3p可以直接作用于RAAS的特定部分,并且miR-483-3p可以調(diào)節(jié)ACE、ACE2和AT2R水平的平衡和穩(wěn)態(tài),起到了RAAS系統(tǒng)調(diào)節(jié)器的作用,揭示了RAAS中miRNA和Ang II敏感性之間的復(fù)雜關(guān)系。有一項(xiàng)臨床研究表明[13],在高血壓患者的外周血中,miR-136的表達(dá)與RAAS的生化標(biāo)志物ACE、RA、Ang II和ALD呈顯著負(fù)相關(guān)。高水平的miR-136可預(yù)測高血壓患者用藥后的良好預(yù)后。因此,miR-136可作為高血壓診斷的潛在生物標(biāo)志物。

此外,RAAS的慢性激活促進(jìn)并延續(xù)了充血性心力衰竭、全身性高血壓和慢性腎病的綜合征。循環(huán)系統(tǒng)和組織中AngⅡ和醛固酮水平過高會(huì)導(dǎo)致促纖維化、炎癥和肥大環(huán)境,從而導(dǎo)致心血管和腎組織的重塑和功能障礙。因此,抑制RAAS系統(tǒng)的激活對于高血壓及其靶器官損傷都有舉足輕重的作用。在高血壓中,microRNAs 作用于RAAS系統(tǒng)并調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路誘導(dǎo)高血壓及相關(guān)疾病。例如,研究發(fā)現(xiàn)[14],Trif 缺乏抑制了醛固酮誘導(dǎo)的心臟炎癥反應(yīng)和線粒體損傷,為解釋醛固酮誘導(dǎo)的心臟肥大、纖維化和功能障礙提供一種新的分子機(jī)制。

越來越多的研究表明,RAAS系統(tǒng)與高血壓的關(guān)系不止限于高血壓本身,而是對高血壓引起的全身靶器官損害都有關(guān)聯(lián)。RAAS系統(tǒng)作為高血壓病理機(jī)制中不可或缺的一環(huán),對其的研究與探索會(huì)為高血壓治療帶來意想不到的好處。

3 MicroRNA對高血壓靶器官的影響

3.1 miRNA對腎臟的影響長期高血壓會(huì)引起全身血管病變而導(dǎo)致一系列的靶器官損害,其中以心、腦、腎等靶器官損傷最為主要。而高血壓所致的腎臟損傷已經(jīng)成為終末期腎病的第二大病因,也是不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[15]。miRNA在高血壓腎損害發(fā)病進(jìn)程中作用廣泛而復(fù)雜,可以參與到病理機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié),包括血流動(dòng)力學(xué)因素和非血流動(dòng)力學(xué)因素。

Cheng等[16]研究表明,腎臟中miR-204-5p高表達(dá)能夠起到保護(hù)腎臟免受慢性腎臟損傷疾病侵害的作用,他們發(fā)現(xiàn),miR-204對慢性腎損傷的保護(hù)作用涉及到了miR-204/SHP2/STAT3信號通路,miR-204靶向SHP2和抑制STAT3的激活保護(hù)腎臟免受纖維化損傷,同時(shí)該信號通路亦能夠通過調(diào)節(jié)腎血管系統(tǒng)影響慢性腎損傷。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn),miR-29表達(dá)會(huì)引起Sp1-TGF-β1/Smad3-NF-κB信號通路表達(dá)增強(qiáng),促進(jìn)腎臟纖維化。對人類CWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析,對人類腎活檢標(biāo)本的小RNA進(jìn)行深度測序分析并對腎臟特異性抑制miRNA和具有靶向基因破環(huán)的大鼠模型進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎臟中的miR-214-3p在功能上和潛在的遺傳上與鹽誘導(dǎo)高血壓有關(guān),而且確定了miR-214-3p是eNOS的直接調(diào)節(jié)因子,能夠部分介導(dǎo)miR-214-3p對高血壓的作用[18]。

3.2 miRNA對腦組織的影響高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage,HICH)會(huì)使miR-126表達(dá)降低,而高血壓引起的EC損傷是高血壓腦出血的重要原因。SUN等[19]發(fā)現(xiàn)在HICH小鼠的腦血管細(xì)胞中,Lnc FENDRR和血管內(nèi)皮生長因子(VEGFA)表達(dá)增加,miR-126表達(dá)降低。FENDRR能夠逆轉(zhuǎn)由于凝血酶升高導(dǎo)致的VEGFA表達(dá)升高和人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human brain microvascular endothelial cells,HBMECs)凋亡,而miR-126抑制劑可以消除FENDRR基因敲除對VEGFA表達(dá)和HBMECs凋亡的影響。同時(shí),VEGFA的下調(diào)可減輕FENDRR和miR-126基因敲除對HBMECs凋亡的影響。FENDRR可通過miR-126上調(diào)VEGFA,促進(jìn)HBMECs凋亡,進(jìn)而加重小鼠HICH的病情。這些結(jié)果可能為HICH的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

3.3 miRNA對心臟的影響高血壓是導(dǎo)致慢性心力衰竭的最主要,最強(qiáng)大的因素。長期的高血壓會(huì)引起左心室的心室重塑,導(dǎo)致高血壓性心臟病的發(fā)生,最終發(fā)展成為慢性心力衰竭。

有研究表明[20],心力衰竭 (heart failure,HF) 患者的心臟 miRNA-132-3p水平升高,影響心肌細(xì)胞生長、自噬和收縮并機(jī)械地驅(qū)動(dòng)心臟重塑過程。CDR132L 是一種特異性反義寡核苷酸,是一流的 miR-132 抑制劑,臨床試驗(yàn)表明CDR132L能夠選擇性、劑量依賴性和有效的降低miR-132表達(dá),可在臨床前模型中減弱甚至逆轉(zhuǎn) HF。近來有研究提出了“腎-心軸”的概念[21],即HF和心臟纖維化與腎功能損害相關(guān),慢性腎臟疾病患者更容易發(fā)生心臟纖維化。慢性腎臟病患者心臟纖維化的發(fā)生涉及到氧化應(yīng)激、RAAS系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)以及與成纖維細(xì)胞生長因子的調(diào)節(jié)作用等密切相關(guān)。microRNA可作為“腎-心軸”之間的信使在腎功能損害和心臟纖維化中起著重要作用,有許多的促纖維化microRNA在心臟和腎臟中的表達(dá)高度重合,而miRNA-21和miRNA-29是心臟和腎臟中表達(dá)最豐富的miRNA,是調(diào)節(jié)纖維化的主要分子。慢性心力衰竭和心臟纖維化的進(jìn)展是一個(gè)復(fù)雜的過程,其機(jī)制還在進(jìn)一步的探索當(dāng)中,通過腎臟導(dǎo)致腎功能衰竭的心臟病加重-心臟軸進(jìn)一步增加了這一過程的復(fù)雜性。雖然我們對潛在機(jī)制的理解仍在不斷發(fā)展,但“腎-心軸”的提出為關(guān)注這一臨床高度相關(guān)的問題提供了充分的理由,也為進(jìn)一步探索它們之間的關(guān)系提供了一個(gè)方向。

4 外泌體MicroRNA在高血壓中的作用

外泌體是直徑在30～150 nm之間的細(xì)胞外囊泡,能夠攜帶核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及代謝產(chǎn)物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外環(huán)境。在高血壓的相關(guān)研究中,外泌體被看作是細(xì)胞間信使,而miRNA則是外泌體的重要信息物質(zhì),其病理生理學(xué)作用主要涉及miRNA介導(dǎo)的RAAS、一氧化氮(NO)、氧化應(yīng)激、血管炎癥和血管生成的調(diào)節(jié)等[22]。

4.1 外泌體miRNA與血管重塑及內(nèi)皮功能障礙高血壓的血管重塑是由于血管活性肽釋放誘導(dǎo)血管收縮、血管平滑肌細(xì)胞生長或凋亡導(dǎo)致了炎癥和血管纖維化。在這一過程中每一步都需要外泌體作為“信使”發(fā)揮作用。血管重塑過程往往伴隨著內(nèi)皮和血管功能障礙的發(fā)生,包括細(xì)胞增殖、凋亡和遷移等過程。

miRNA能夠調(diào)節(jié)RAAS成分,影響血管重塑和血壓調(diào)節(jié)。例如,miR-155-5p過表達(dá)直接降低ACE水平來影響AngⅡ的釋放,從而起到降血壓、血管重塑的作用[23]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)[24],SHR中的差異表達(dá)外泌體miRNA被發(fā)現(xiàn)可通過TGF-/MAPK信號通路參與血管重塑和維持血壓穩(wěn)態(tài),但其具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

miR-21是血管重塑的重要調(diào)節(jié)因子,通過外泌體的運(yùn)輸顯著降低內(nèi)皮中NO和eNOS水平,導(dǎo)致血管功能障礙[25]。外泌體可以運(yùn)輸miR-125a抑制血管生成抑制劑(DLL4)的作用,促進(jìn)血管的生成[26];miR-34a通過靶向Tigf2抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移,促進(jìn)了細(xì)胞凋亡,并抑制其的增殖作用[27]。

4.2 外泌體miRNA與炎癥反應(yīng)外泌體參與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,包括激活和抑制免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)抗原呈遞和免疫監(jiān)測。來自免疫細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的外泌體miRNA在暴露于應(yīng)激或在促高血壓刺激物影響下直接靶向促炎分子,調(diào)節(jié)炎癥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[28],SHR大鼠血清中存在miR-17,miR-17能夠升高其下游靶點(diǎn)中的粘附分子-1(ICAM1)導(dǎo)致炎癥發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加巨噬細(xì)胞源性外泌體miR-106-5p表達(dá),抑制轉(zhuǎn)錄因子E2f1和Pde3b刺激腎素產(chǎn)生從而導(dǎo)致炎癥發(fā)生[29]。但外泌體miRNA在高血壓的炎癥反應(yīng)中的具體作用尚未完全闡明,仍需進(jìn)一步的研究和發(fā)現(xiàn)。

4.3 外泌體miRNA的潛在治療作用外泌體miRNA在循環(huán)中的差異表達(dá)和它獨(dú)特的細(xì)胞特異性為高血壓的診斷和預(yù)后提供了有效潛在的生物標(biāo)志物,同時(shí)也有希望成為高血壓治療強(qiáng)有力的靶點(diǎn)。已有研究表明,間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞衍生外泌體(MSC-EXO)能夠改善高血壓大鼠表型,注射MSC-EXO不但能夠減輕高血壓大鼠的肺血管重塑和右心室損傷,還可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和平滑肌細(xì)胞的增殖并且減輕炎癥反應(yīng)[30]。而外泌體miRNA因?yàn)槠渥陨斫Y(jié)構(gòu)優(yōu)勢,更有希望為高血壓靶向治療帶來意想不到的驚喜。高血壓相關(guān)miRNA與靶基因總結(jié)見表1。

5 總結(jié)與展望

miRNA幾乎涉及了所有細(xì)胞生物學(xué)功能,隨著技術(shù)進(jìn)步不斷有新的miRNA出現(xiàn)在高血壓復(fù)雜的病理生理過程中,在不同病理狀態(tài)下miRNA發(fā)揮著不同的作用影響高血壓進(jìn)程以及靶器官的損害。近幾年的研究已經(jīng)確定一些miRNA可在臨床上被用作診斷高血壓的生物標(biāo)志物,基于此開發(fā)miRNA的靶向治療成為了新的研究熱點(diǎn)?；瘜W(xué)修飾的miRNA治療首先進(jìn)入了人們視野,但它具有一定的局限性,而納米技術(shù)的興起解決了化學(xué)修飾miRNA穩(wěn)定性差、療效低的問題,而且降低了miRNA治療帶來的副作用。目前,通過已知的納米技術(shù)提高轉(zhuǎn)染效率,定向靶細(xì)胞轉(zhuǎn)移和聯(lián)合治療已成為研究的主要方向。但miRNA靶向治療在臨床應(yīng)用中仍然面臨著巨大挑戰(zhàn),亟待進(jìn)行進(jìn)一步的研究和探索。

外泌體來源的miRNA具有更好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和靶向作用,所以如何行使外泌體miRNA細(xì)胞間信使作用,實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的藥物遞送成為了新的研究熱點(diǎn)。雖然,目前在外泌體miRNA提取和識別方面還存在一定的不確定性和不穩(wěn)定性,但是隨著研究深入這些問題必將被克服,為外泌體miRNA的治療打開一個(gè)全新的局面。